DE69535630T2

DE69535630T2 - Indanone und Carbamat, und ihre Verwendung in der Herstellung von arthropoziden Oxadiazinen

Info

Publication number: DE69535630T2
Application number: DE69535630T
Authority: DE
Inventors: Gary David Landenberg Annis; Rafael Wilmington Shapiro; Stephen Frederick Newark Mccann
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1994-04-20
Filing date: 1995-04-17
Publication date: 2008-08-28
Anticipated expiration: 2015-04-18
Also published as: CN1059901C; EP1623980B1; ATE303983T1; ATE376541T1; PT1623980E; EP1623980A1; CN100439320C; AU687547B2; EP1357107A1; AU5216898A; DE69535630D1; PT756594E; EP1598332B1; CA2188400C; CA2582172C; MX9604881A; HU9602885D0; AU2243295A; KR100249448B1; PT1598332E

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von arthropodiziden Oxadiazinen und Zwischenverbindungen dafür.
Arthropodizide Oxadiazine sind in WO 9211249 und WO 9319045 offenbart. Jedoch müssen die Herstellungsverfahren für diese Verbindungen für eine ökonomische kommerzielle Durchführung verbessert werden. Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung einen bequemen Weg zu bevorzugten arthropodiziden Oxadiazinen bereit.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung stellt eine enantiomerangereicherte Verbindung der Formel II bereit
wobei
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe F, Cl und C₁-C₃-Fluoralkoxy, und
R² C₁-C₃-Allyl ist.
Die Erfindung stellt auch eine enantiomerangereicherte Verbindung der Formel II bereit zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, welche am chiralen Zentrum * enantiomer angereichert ist
wobei R¹ F, Cl, oder C₁-C₃ Fluoralkoxy ist, und R² C₁-C₃-Alkyl ist, umfassend:
a) Umsetzen der enantiomer angereicherten Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III in Anwesenheit eines sauren Katalysators
um die Verbindung der Formel IV zu erzeugen.
wobei R³ die Schutzgruppe CO₂CH₂(C₆H₅) ist;
b) Umsetzen der Verbindung der Formel IV mit Di(C₁-C₃-alkoxy)methan in Anwesenheit einer Lewis-Säure, um eine Verbindung der Formel V zu erzeugen
c) Hydrieren der Verbindung der Formel V, um eine Verbindung der Formel VI zu erzeugen
und
d) Umsetzen der Verbindung der Formel VI mit der Verbindung der Formel VII
um eine Verbindung der Formel I mit im wesentlichen der gleichen enantiomeren Anreicherung wie die enantiomerangereicherte Verbindung der Formel II zu erzeugen.
Die enantiomer angereicherte Verbindung der Formel II kann hergestellt warden durch:
i) Umsetzen von para-substituiertem Phenylacetylhalogenid mit Ethylen in Anwesenheit von Lewis-Säure, um Verbindungen der Formel VIII herzustellen
ii) Umsetzen von VIII mit Peroxysäure, um Verbindungen der Formel IX herzustellen
iii) Umsetzen von IX mit C₁-C₃-Alkohol in Anwesenheit von saurem Katalysator, um Verbindungen der Formel X herzustellen
iv) Umsetzen von X mit Base, um Verbindungen der Formel XI herzustellen
und
v) Umsetzen von XI mit Hydroperoxid in Anwesenheit von chiraler Base, um enantiomer angereichertes II herzustellen,
wobei wobei R¹ und R² wie zuvor definiert sind. Das enantiomer angereicherte II aus Schritt v in Schritt a umgesetzt wird.
In den vorstehenden Definitionen bedeutet der Begriff „C₁-C₃-Alkyl" ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und bedeutet Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl. Der Begriff „C₁-C₃-Alkoxy" bedeutet Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy. Der Begriff „C₁-C₃-Fluoralkoxy" bedeutet Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy, teilweise oder vollständig mit Fluoratomen substituiert, und schließt zum Beispiel CF₃O und CF₃CH₂O ein.
Bevorzugte Verbindungen der Formeln IV, V und VI sind diejenigen, wo R² Methyl ist und R¹ Chlor, CF₃O oder CF₃CH₂O ist. Am meisten bevorzugt sind
Phenylmethyl[5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-2-(methoxycarbonyl)-1H-inden-1-yliden]hydrazincarboxylat (als IVa bezeichnet);
4a-Methyl-2-(phenylmethyl)-7-chlorindeno[1,2-e][1,3,4]oxadiazin-2,4a(3H,5H)-dicarboxylat (als Va bezeichnet); und
Methyl-7-chlor-2,5-dihydroindeno[1,2-e][1,3,4]oxadiazin-4a(3H)-carboxylat (als VIa bezeichnet).
Bevorzugte Verbindungen der Formeln II, IX und X sind diejenigen, bei denen R² Methyl ist und
R¹ Chlor, Brom, CF₃O oder CF₃CH₂O ist. Am meisten bevorzugt sind (+)Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (als (+)IIa bezeichnet);
2-Carboxy-5-chlorbenzolpropansäure (als IXa bezeichnet); und
Methyl-5-chlor-2-(methoxycarbonyl)benzolpropanoat (als Xa bezeichnet).
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I umfassend vier Schritte, a–d, die typischerweise wie folgt durchgeführt werden.
Schritt a) erzeugt IV durch Umsetzen von II (hergestellt zum Beispiel aus substituiertem Indanon, wie beispielsweise 5-Chlor-1-indanon, wie ausführlich in WO 9211249 beschrieben ist) mit etwa einem Moläquivalent von III in Anwesenheit von saurem Katalysator, wie p-Toluolsulfon-, Schwefel- oder Essigsäure, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und dergleichen. Zu typischen Reaktionsbedingungen gehören Temperaturen von etwa 40°C bis 120°C, vorzugsweise 65°C bis 85°C, für etwa 0,5 bis 25 h. Verbindung IV kann nach Standardverfahren wie Filtration, gegebenenfalls nach Verdünnung des Reaktionsgemisches mit Wasser, gewonnen werden. In einer anderen Ausführungsform kann IV mit Lösungsmittel extrahiert und ohne Isolierung dⁱrekt im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden.
Schritt b) erzeugt V durch Umsetzen von IV mit Di(C₁-C₃-alkoxy)methan wie Dimethoxymethan oder Diethoxymethan in Anwesenheit einer Lewis-Säure, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, α,α,α-Trifluortoluol und dergleichen. Das Di(C₁-C₃-alkoxy)methan kann in molarem Überschuß vorliegen. Zu Lewis-Säuren gehören P₂O₅, BF₃ und SO₃, welche im allgemeinen für beste Ergebnisse 0,9 bis 4,0 Moläquivalente (relativ zu V) erfordern; weiterhin sind Metall-(insbesondere Scandium-, Ytterbium-, Yttrium- und Zink-)trifluormethansulfonate eingeschlossen, die mit etwa 0,1 bis 0,5 Moläquivalenten relativ zu V verwendet werden können. Die am meisten bevorzugten Lewis-Säuren für diesen Schritt sind P₂O₅ und SO₃; das SO₃ kann in Form eines Komplexes, wie beispielsweise DMF·SO₃ (DMF ist Dimethylformamid), vorliegen. Zu typischen Reaktionsbedingungen gehören Temperaturen von etwa 20° bis 150°C, vorzugsweise 50° bis 60°C, und Drucke von etwa 100 bis 700 kPa, vorzugsweise 100 bis 300 kPa, für etwa 0,5 bis 48 h. Es ist vorzuziehen, das Nebenprodukt C₁-C₃-Alkohol während der Reaktion kontinuierlich durch Destillation zu entfernen, wenn eine nichtopfernde Lewis-Säure, wie beispielsweise ein Seltenerdtrifluormethansulfonat, verwendet wird. Die Verbindung V kann nach Standardverfahren wie Filtration gewonnen werden und ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden. Wenn in einer anderen Ausführungsform Metalltrifluormethansulfonate als Lewis-Säure verwendet werden, kann V durch Einengen der Reaktionsmasse, gegebenenfalls Verdünnen mit einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Ethylacetat, Waschen mit Wasser, um die Metalltrifluormethansulfonate zu entfernen, Einengen der organischen Phase und Anregen von V, aus derselben zu kristallisieren, gegebenenfalls durch Hinzufügen eines geeigneten Lösungsmittels, wie wäßriger Methanol, Hexan und dergleichen, gewonnen werden.
Schritt c) erzeugt VI durch Umsetzen von V mit Wasserstoff, aus einer Wasserstoffquelle oder vorzugsweise molekularer Wasserstoff selbst, in Gegenwart eines Hydrogenolysemetallkatalysators wie Palladium, vorzugsweise geträgert auf einer Substanz wie Aktivkohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methylacetat, Ethylacetat, Toluol, Diethoxymethan oder C₁-C₃-Alkohol. Zu typischen Reaktionsbedingungen gehören Temperaturen von etwa 0° bis 30°C, vorzugsweise etwa 20°C, und Drucke von etwa 105 bis 140 kPa, vorzugsweise etwa 35 kPa, für etwa 3 h. Die Verbindung VI kann durch Standardverfahren, wie Filtrieren und Sammeln des Palladiums zur Rückführung in nachfolgende Ansätze, Abtrennen der organischen Phase, Einengen derselben durch Entfernen des Lösungsmittels und Anregen der Kristallisation von VI, gegebenenfalls durch Hinzufügen von wäßrigem C₁-C₃-Alkohol, Acetonitril oder aliphatischem Kohlenwasserstoff wie Hexan aus der Lösung gewonnen werden. Vorzugsweise wird die Verbindung VI im nächsten Schritt ohne Isolierung aus der Lösung in der organischen Phase verwendet.
Schritt d) erzeugt I durch Umsetzen von VI mit etwa einem Moläquivalent von VII, gegebenenfalls in Anwesenheit von etwa 1,0 bis 1,5 Moläquivalenten (relativ zu VII) eines Säurefängers wie Trialkylamin, Pyridin oder vorzugsweise wäßrigem Natriumcarbonat oder -bicarbonat, in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol, Xylol, Methylacetat, Ethylacetat, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Diethoxymethan und dergleichen. Zu typischen Reaktionsbedingungen gehören Temperaturen von etwa 0° bis 30°C für etwa 0,2 bis 2 h. Verbindung I kann durch Standardverfahren wie Waschen des Reaktionsgemisches mit wäßriger Säure oder wäßrigem Natriumchlorid, Einengen der organischen Phase und Anregen der Kristallisation von I aus derselben, gegebenenfalls durch Zugabe von einem C₁-C₃-Alkohol, Wasser, Alkohol-Wasser-Gemischen oder einem aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Hexan gewonnen werden. Die Schritte c und d können in einem einzigen Reaktionsgefäß vereinigt werden, indem VII und der optionale Säurefänger während der Hydrogenolyse von V hinzugegeben werden. Auf diesem Weg wird die Verbindung VI acyliert, sobald sie gebildet wird, um I zu ergeben. Typische Lösungsmittel für die vereinigten Schritte c und d sind Methylacetat, Ethylacetat, Toluol, Xylol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und dergleichen. Säurefänger können ein Trialkylamin wie Tripropylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin und dergleichen oder eine feste anorganische Verbindung wie Natriumbicarbonat, Calciumoxid, Nalriumpyrophosphat, Trinatriumsalz der Citronensäure und dergleichen sein.
Die Reaktionsschritte a–d verlaufen im wesentlichen unter Beibehaltung der Konfiguration am chiralen Zentrum *. Die Verbindung der Formel II, die in Schritt a verwendet wird, enantiomer angereichert, wodurch eine Verbindung der Formel I bereitgestellt wird, die mit der gleichen absoluten Konfiguration enantiomer angereichert ist. Enantiomer angereichert bedeutet, daß eine Volumenprobe der Verbindung einen Überschuß von entweder dem (+)- oder dem (–)-Enantiomer enthält und schließt alles ein, was mehr als ein 1-zu-1-(racemisches) Gemisch von Enantiomeren bis zu und einschließlich 100% des reinen Enantiomers ist. So wird zum Beispiel eine angereicherte Verbindung mit 25% (–)-Enantiomer und 75% (+)-Enantiomer als Gemisch von 50% Racemat und 50% reinem (+)-Enantiomer angesehen und wird bezeichnet, als weise es einen 50%igen enantiomeren Überschuß des (+)-Enantiomers auf. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, ist die Verbindung der Formel II mit dem (+)-Enantiomer angereichert, was zu einer Verbindung der Formel I führt, die mit dem (+)-Enantiomer angereichert ist, wobei gefunden wurde, daß das (+)-Enantiomer das stärker arthropodizid wirksame Enantiomer ist. Die Anreicherung der Verbindung der Formel II beträgt vorzugsweise mindestens 10% und stärker bevorzugt mindestens 20% des (+)-Enantiomers.
Enantiomer angereicherte Verbindungen der Formel II können zum Beispiel durch physikalisches Trennen der Enantiomere eines racemischen Gemischs nach Standardverfahren hergestellt werden. Jedoch sind derartige Verfahren schwierig in einem großem Maßstab durchzuführen und sind oft verschwenderisch, da das unerwünschte Enantiomer verworfen werden muß. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine enantiomer angereicherte Verbindung der Formel II durch ein enantioselektives Verfahren hergestellt, das fünf Schritte, i–v, umfaßt. „Enantioselektiv" bedeutet, daß das gewünschte Enantiomer des chiralen Produkts bevorzugt, obgleich nicht notwendigerweise ausschließlich, erzeugt wird. Die Schritte i–v werden typischerweise wie folgt durchgeführt.
Schritt i) erzeugt VIII durch Umsetzen eines geeignet substituierten Phenylacetylhalogenids, welches gekauft werden kann (zum Beispiel von Spectrum Chemical Manufacturing Co.) oder nach bekannten Verfahren aus den Säuren hergestellt werden kann und gegebenenfalls in situ erzeugt werden kann, mit etwa 1 bis 4 Moläquivalenten, vorzugsweise 2 Moläquivalenten, Ethylengas und etwa 0,9 bis 1,5 Moläquivalenten einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid in etwa 3 bis 10 Gewichtsteilen eines inerten Lösungsmittels wie Dichlormethan, Dichlorethan, Kohlenstoffdisulfid oder o-Dichlorbenzol. Zu typischen Reaktionsbedingungen gehören Temperaturen im Bereich von etwa –20° bis +30°C, vorzugsweise –5° bis 0°C, Drucke im Bereich von etwa 60 bis 400 kPa und Reaktionszeiten von etwa 0,5 bis 8 h. Verbindung VIII kann nach Standardverfahren isoliert werden, oder wenn das Lösungsmittel geeignet ist, zum Beispiel Dichlormethan oder Dichlorethan, kann das Reaktionsgemisch im nächsten Schritt ohne Isolierung von VIII verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch von Schritt i in Schritt ii ohne Isolierung von VIII verwendet.
Schritt ii) erzeugt IX durch Umsetzen von VIII mit etwa 2,5 bis 3,5 Aquivalenten einer Peroxycarbonsäure, vorzugsweise Peroxyessigsäure, in einem inerten Lösungsmittel wie Essigsäure, Dichlormethan, o-Dichlorbenzol oder 1,2-Dichlorethan. Zu typischen Reaktionsbedingungen gehören Temperaturen im Bereich von etwa 15° bis 55°C, vorzugsweise 25° bis 45°C, und Reaktionszeiten von etwa 5 bis 35 h. Die Temperatur wird aus Sicherheitsgründen niedrig gehalten. Vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise wird die Reaktion in Anwesenheit von 0,5 bis 2,5 Moläquivalenten eines Puffermittels wie Natriumacetat durchgeführt. Die Geschwindigkeit der Zugabe der Peroxycarbonsäure zu der Lösung von VIII wird gesteuert, um ein Ansammeln von überschüssiger Peroxycarbonsäure zu verhindern. Das Produkt kann isoliert werden, zum Beispiel durch Abschrecken mit Wasser, gegebenenfalls Hinzufügen eines Reduktionsmittels wie Schwefeldioxid, um überschüssiges Oxidationsmittel zu entfernen, und Filtrieren. Wenn notwendig, kann der pH-Wert vor der Filtration des Produkts auf unter 3 eingestellt werden.
Schritt iii) erzeugt X durch Veresterung von IX nach Standardverfahren. In einer bevorzugten Ausführungsform wird IX mit Alkohollösungsmittel (etwa 2 bis 20 Gewichtsteile) in Anwesenheit von etwa 1 bis 20 Moläquivalenten des entsprechenden Carbonatderivats des Alkohols als Dehydratisierungsmittel und etwa 0,001 bis 0,2 Moläquivalenten eines Säurekatalysators, wie Schwefelsäure oder p- Toluolsulfonsäure, umgesetzt; wobei typische Reaktionsbedingungen Temperaturen im Bereich von 75° bis 105°C, Drucke im Bereich von etwa 100 bis 500 kPa und Reaktionszeiten von etwa 10 bis 30 Stunden einschließen. Verbindung X kann nach Standardverfahren isoliert werden. In einer anderen Ausführungsform kann das Reaktionsgemisch im nächsten Schritt ohne Isolierung von X verwendet werden. Vorzugsweise wird X vor Schritt iv nicht isoliert.
Schritt iv) erzeugt XI durch Umsetzen von X mit einer starken Base wie ein Alkalimetallalkoxid oder -hydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie dem entsprechenden Alkohol, Benzol, Toluol oder Xylolen. Zu typischen Reaktionsbedingungen gehören Temperaturen von etwa 60° bis 90°C, Drucke von etwa 100 bis 500 kPa und Reaktionszeiten von etwa 0,5 bis 10 Stunden. Das Produkt kann als Alkalimetallsalz gewonnen werden und zum Beispiel durch Filtration isoliert werden. In einer anderen Ausführungsform kann das Produkt zuerst mit einer Säure wie Eisessig oder verdünnter wäßriger Mineralsäure neutralisiert werden; dann, zum Beispiel durch Filtration oder Extraktion, isoliert werden.
Schritt v) erzeugt enantiomer angereichertes II durch Umsetzen von XI mit etwa 0,9 bis 1,5 Äquivalenten eines Hydroperoxids, wie Wasserstoffperoxid und Monoether von Wasserstoffperoxid, in Anwesenheit von etwa 0,001 bis 1,5 Äquivalenten einer optisch aktiven Aminbase und gegebenenfalls einem inerten Lösungsmittel. Zu bevorzugten Monoethern von Wasserstoffperoxid gehören t-Butylhydroperoxid, Cumolhydroperoxid und Kombinationen davon. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Xylole, Ethylbenzol, Mesitylen und Cumol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichlorethan und ortho-Dichlorbenzol, Ketone wie Methylethylketon, Methylisobutylketon und Methylisopropylketon, Ester wie Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat und Ether wie Diethylether und Tetrahydrofuran. Lösungsmittel in Form von aromatischem Kohlenwasserstoff werden bevorzugt. Zu typischen Reaktionsbedingungen gehören Reaktionstemperaturen im Bereich von etwa –5° bis 50°C und Reaktionszeiten von etwa 2 Stunden bis 8 Tagen. Die Aminbase ist bevorzugt ein China-Alkaloid oder Derivat davon. Vorzugsweise ist, um II, angereichert mit dem (+)-Enantiomer (mit (+)II bezeichnet), herzustellen, das China-Alkaloid Cinchonin, Chinidin, die entsprechenden Dihydroderivate von Cinchonin oder Chinidin und eine beliebige Kombination der vorhergehenden; wobei das chirale Alkaloid die Konfiguration [8-(R), 9-(S)] hat. Verbindungen der Formel II, angereichert mit dem (–)-Enantiomer, werden durch Verwendung von Basen wie Cinchonidin, Chinin und Derivaten davon mit der Konfiguration [8-(S), 9-(R)] erhalten. Das Produkt kann nach Standardverfahren, einschließlich Filtration, gegebenenfalls nachfolgende Verdünnung mit entweder einer hinreichenden Menge von wäßriger Same, um den Katalysator zu entfernen, oder einem nicht polaren Lösungsmittel wie Hexanen gewonnen werden. In einer anderen Ausführungsform kann das Produktgemisch mit einem polaren, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Ethylacetat verdünnt werden, mit wäßriger Same gewaschen werden, um den Katalysator zu entfernen, eingeengt und kristallisiert werden. Gegebenenfalls kann II mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Isopropylacetat verrieben oder umkristallisiert werden, um das reine Enantiomer von dem angereicherten Enantiomerengemisch abzutrennen.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Lösungsmittel in Schritt v eines, in welchem die Verbindung der Formel XI eine wesentlich größere Löslichkeit hat als die entsprechende Verbindung der Formel II. Mit solchen Lösungsmitteln fallt II aus und kann durch Filtration gewonnen werden, und das Filtrat, das alles gelöste II, unumgesetztes XI und Katalysator enthält, kann bequemerweise in einen nachfolgenden Ansatz zurückgeführt werden. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel auch mit Wasser nicht mischbar, so daß das Filtrat vor der Verwendung in einem nachfolgenden Ansatz mit wäßriger Base und/oder Wasser gewaschen werden kann, um die Menge saurer Verunreinigungen und wasserlöslicher Nebenprodukte zu verringern. Rückführung des Filtrats minimiert den Produktverlust und schafft wirksamere Verwendung des Katalysators. Aromatische Kohlenwasserstoffe wie Xylole sind besonders bevorzugte Lösungsmittel für die Verwendung in dieser Weise, besonders für die Herstellung einer Verbindung wie IIa.
REFERENZBEISPIEL 1
Veranschaulichung der Schritte a–d zur Erzeugung einer Verbindung der Formel I.
Schritt a: Erzeugung von Phenylmethyl[5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-2-(methoxycarbonyl)-1H-inden-1-yliden]hydrazincarboxylat (Verbindung IVa)
In einen 1-1-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Overheadrührer, Thermometer, Rückflußkühler und Stickstoffeinlaß, wurden 87 g (0,363 mol) Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat, 63,5 g (0,380 mol) Phenylmethylhydrazincarboxylat (von Lancaster Synthesis), 1,8 g (0,01 mol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 300 ml Methanol eingefüllt. Die Aufschlämmung wurde zum Rückfluß (67°C) erhitzt, was eine orange Lösung ergab, aus welcher das Produkt allmählich ausfiel. Nach 14–16 h wurde das Gemisch auf 5°C abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 100 ml kaltem Methanol gewaschen und bei 60°C unter Vakuum mit Stickstoffspülung 2 h lang getrocknet, um 135 g (96%, bezogen auf das Indencarboxylat) von IVa als weißen kristallinen Feststoff zu ergeben. Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisation aus Acetonitril hergestellt, Smp. 187–188°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,23 (d, 1H, J=18 Hz), 3,48 (d, 1H, J=18 Hz), 3,7 (s, 3H), 4,58 (br s, 1H) 5,19 (br AB q, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,25 (d von d, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,75 (br d, 1H), 9,55 (br s, 1H). Das Produkt scheint nahezu ausschließlich das Z-(syn)-Isomer zu sein.
Schritt b: Erzeugung von 4a-Methyl-2-(phenylmethyl)-7-chlorindenol[1,2-e][1,3,4]oxydiazin-2,4a(3H,5H)-dicarboxylat (Verbindung Va).
In einen trockenen 1-1-Dreihaiskolben, ausgestattet mit einem Overheadrührer, Thermometer, Rückflußkühler und Stickstoffeinlaß, wurden 42 g Diatomeenerde, 500 ml 1,2-Dichlorethan und 100 ml Dimethoxymethan eingefüllt. Phosphorpentoxid (42 g, 0,31 mol) wurde unter Stickstoff bei äußerlicher Kühlung hinzugegeben (20°C-Bad), und das Gemisch wurde 15 min bei 20–25°C rühren gelassen, bevor 97 g (0,25 mol) IV a in Portionen hinzugegeben wurden. Das Gemisch wurde 2 h auf 55–60°C erwärmt und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde mit zwei 100-ml-Portionen 1,2-Dichlorethan gewaschen, und das vereinigte Filtrat wurde durch Destillation im Volumen auf etwa 150 ml verringert. Der pH wurde durch Zugabe von etwa 5 g NaOAc in 300 ml Methanol von etwa 1,5 auf etwa 4 erhöht, und das restliche Dichlorethan wurde durch Destillation von etwa 150 ml Lösungsmittel entfernt. Etwa 30 ml Wasser wurden dann hinzugegeben, und das Gemisch wurde auf 5°C abgekühlt und filtriert. Das filtrierte Produkt wurde mit 100 ml kaltem Methanol gewaschen und auf dem Filter über Nacht durch Absaugen getrocknet, wobei sich 89 g (89%, bezogen auf IVa) Va ergaben. Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisation aus Isopropanol hergestellt, Smp. 122–124°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,16 (d, 1H, J=16 Hz), 3,42 (d, 114, J=16 Hz), 3,64 (s, 3H), 5,12 (d, 1H, J=10 Hz), 5,26 (AB q, 2H, J=12 Hz), 5,53 (br, d, 1H, J=10 Hz). 7,2–7,45 (m, 7H), 7,65 (d, 1H, J=9 Hz).
Schritt c: Erzeugung von Methyl-7-chlor-2,5-dihydroindenol[1,2-e][1,3,4]oxadiazin-4a(3H)-carboxylat (Verbindung VIa).
Ein 1-1-Dreihalskolben, ausgestattet mit Magnetrührer, Thermometer, pH-Meßsonde und Gaseinlaßventil mit einem Dreiwegehahn, wurde mit Stickstoff gespült und 27,3 g (0,13 mol) Citronensäuremonohydrat, 100 ml Wasser, 10,4 g (0,13 mol) 50%ige wäßrige NaOH, 0,6 g 5%-Palladium-auf-Kohlenstoff, 500 ml Methylacetat und 52,0 g (0,13 mol) Va wurden eingefüllt. Der Reaktionsbehälter wurde mit Stickstoff gespült, und das Gemisch wurde etwa 3 h bei 5°–10°C heftig gerührt, während ein Wasserstoffstrom unter die Oberfläche geleitet wurde. Die Reaktion wurde durch HPLC auf das Verschwinden von Va überwacht; wenn die Reaktion vollständig war (etwa 4 h), wurde der Reaktionsbehälter mit Stickstoff gespült und das Palladium-auf-Kohlenstoff wurde auf einem Polster von Diatomeenerde abfiltriert und mit 50 ml Methylacetat und 20 ml Wasser gespült. Das Filtrat wurde abgetrennt und die organische Phase, die VIa enthielt, wurde direkt im nächsten Schritt verwendet. In einem gesonderten Ansatz wurde das vorstehende Verfahren für Schritt c wiederholt und VIa wurde durch Entfernen von etwa 400 ml Lösungsmittel durch Destillation, Hinzufügen von etwa 100 ml Hexanen und Abfiltrieren und Trocknen durch Absaugen des kristallisierten Produkts isoliert, Smp. 124°–127°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,18 (d, 1H, J=17 Hz), 3,40 (d, 1H, J=17 Hz), 3,65 (d, 3H), 4,43 (d, 114, J=7 Hz), 4,79 (d, 1H, J=7 Hz), 6,10 (br s, IH), 7,25 (m, 2H), 7,54 (d, 1H, J=8 Hz).
Schritt d: Erzeugung von Methyl-7-chlor-2,5-dihydro-2-[[(methoxycarbonyl)[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino]carbonyl]indeno[1,2-e][1,3,4]oxadiazin-4a(3H)-carboxylat (Verbindung Ia).
Zu der organischen Phase aus dem Schritt c, die VIa enthielt, wurde wäßriges gesättigtes NaHCO₃ (140 g, etwa 0,15 mol) gegeben, gefolgt von 41 g (0,14 mol) Methyl(chlorcarbonyl)[4-(trifluormethoxy)phenyl]carbamat (Verbindung VII, und das Gemisch wurde etwa 1 h bei 10°–15°C gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄), unter Vakuum eingeengt, um etwa 400 ml Methylacetat zu entfernen, und das restliche Lösungsmittel wurde durch Destillation mit 300 ml Methanol ausgetauscht, bis die Kopftemperatur 64°C erreichte. Das Gemisch wurde auf 5°C abgekühlt, und das Produkt wurde abfiltriert, mit 70 ml kaltem Methanol gewaschen und durch Absaugen getrocknet, um 58 g Ia (85% insgesamt, bezogen auf Va aus Schritt c) zu ergeben, Smp. 139–141°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,25 (d, 1H, J=16 Hz), 3,48 (d, 114, J=16 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 5,20 (d, 1H, J=10 Hz), 5,69 (d, 1H, J=10 Hz), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,50 (d, 1H, J=8 Hz).
BEISPIEL 2
Veranschaulichung der Schritte i–v zur Erzeugung einer Verbindung der Formel II.
Schritt i: Erzeugung von 6-Chlor-3,4-dihydro-2(1H)-naphthalin (Verbindung VIIIa).
In einen Kolben wurden 34 g (0,20 mol) 4-Chlorphenylessigsäure (PCPA) und 150 ml 1,2-Dichlorethan eingefüllt. Die Suspension wurde gerührt, 25 g (0,21 mol) Thionylchlorid wurden hinzugegeben, und die so erhaltene Lösung wurde für 2–3 h auf 80°–90°C erwärmt. Ein Destillationsaufsatz wurde aufgesetzt und 25 ml Lösungsmittel wurden abdestilliert, um restliches SO₂ und HCl zu entfernen. Die blaßorange Lösung des Säurechlorids wurde auf –5°C gekühlt, Aluminiumchlorid (30 g, 0,22 mol) wurde bei –5° bis 0°C eingefüllt, und die Destillationsapparatur wurde durch einen Glaskolben ersetzt. Ethylengas (12 g, 0,43 mol) wurde in Portionen in den Glaskolben eingetragen, während die Temperatur bei –5° bis 0°C gehalten wurde. Die rote Lösung wurde durch eine Kanüle allmählich in 200 ml Abschreckwasser von 5°C mit einer Geschwindigkeit, um die Abschrecktemperatur bei 20°–30°C zu halten, überführt. Nachdem das Gemisch 1 h bei 25°C gerührt wurde, wurde die untere organische Schicht, die VIIIa enthielt, abgetrennt und mit 100 ml 5%iger wäßriger HCl gewaschen.
Schritt ii: Erzeugung von 2-Carboxy-5-chlorbenzolpropansäure (Verbindung IXa).
Die Lösung von VIIIa aus dem vorigen Schritt wurde in einen Kolben eingefüllt, der mit einem Overheadrührer ausgestattet war. Natriumacetat (16 g, 0,20 mol) wurde in das Gefäß eingefüllt, und das Gemisch wurde unter Kühlung bei 25°–30°C gerührt, während 114 g (0,60 mol) 32%ige Peressigsäure über 3–4 h kontinuierlich aus einem Trichter mit konstanter Zugabe hinzugegeben wurden. Das Gemisch wurde für weitere 20 h bei 25°C rühren gelassen, und dann wurden 300 ml 0,8 N HCl hinzugegeben, und die so erhaltene Aufschlämmung wurde auf 5°C gekühlt. Das Gemisch wurde filtriert, mit kaltem 5%igen wäßrigen NaHSO₃, Wasser gewaschen, durch Absaugen getrocknet und über Nacht in einem Vakuumofen bei 50°C und vermindertem Druck getrocknet, wobei sich 35–36 g (76–78% Ausbeute, bezogen auf PCPA) 99% reines IXa als weißer kristalliner Feststoff ergaben, Smp. 156–158°C.
Schritt iii: Erzeugung von Methyl-5-chlor-2-(methoxycarbonyl)benzolpropanoat (Verbindung Xa).
In einen Kolben, ausgestattet mit einer Thermoüberwachung und Overheadrührer, wurden 45,7 g (0,200 mol) IXa, 5 ml Methanol und 100 ml Dimethylcarbonat eingefüllt. Schwefelsäure (1 g) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde 20 h unter Stickstoff bei 85°C gerührt. Die Säue wurde mit 3 g 25 %iger Natriummethoxidlösung neutralisiert, und die Masse des Dimethylcarbonats (DMC) wurde aus dem Reaktionskolben abdestilliert. Methanol (100–200 ml) wurde während der Destillation hinzugegeben, um das Methanol/DMC-Azeotrop (62°C) zu erzeugen, um die Entfernung des DMC zu erleichtern, welches sonst bei 90°C destillieren würde. Das Produkt aus diesem Schritt wurde ohne Isolierung in den nächsten Schritt eingeführt.
Schritt iv: Erzeugung von Methyl-5-chlor-1-oxo-2,3-dibydroinden-2-carboxylat (Verbindung XIa)
Nachdem der größte Teil des DMC entfernt war, wurden zusätzliche 150 ml Methanol zu der Methanollösung von Xa aus dem vorigen Schritt gegeben, gefolgt von 47,5 g (0,22 mol) 25%igem NaOMe in Methanol. Die Lösung wurde bei 70°C gehalten, und Methanol wurde bis zu dem minimalen Niveau, das für wirksames Rühren erforderlich war, abdestilliert. Wenn die Reaktion vollständig war, wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Essigsaure (3 g, 0,05 mol) wurde hinzugegeben, gefolgt von hinreichend 1 N HCl, um den pH auf 5–6 zu bringen. Das Gemisch wurde auf 5°C abgekühlt, filtriert, und der rohe Feststoff wurde mit Wasser, dann kalten Hexanen gewaschen, was 40–42 g (89–93% Ausbeute) XIa als beigen Feststoff ergab, Smp. 80°–82°C.
Schritt v: Erzeugung von (+)Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (Verbindung (+)IIa)
Ein Gemisch von 10,0 g XIa, 17 ml (51 mmol) eines 3,0 M t-Butylhydroperoxids in Iso-Octan, 70 ml Isopropylacetat und 0,2 g Cinchonin (Aldrich^® Chemical Co.) wurde 6 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurden etwa 100 ml Ethylacetat, 30 ml verdünntes wäßriges Natriumbisulfit und 20 ml 2 N HCl gegeben. Das Gemisch wurde geschüttelt und getrennt, und der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das rohe feste Produkt wurde mit Hexan gewaschen, wobei sich 7,31 g IIa (68% Ausbeute) mit einem Enantiomerenverhältnis von 72% (+) zu 28% (–), wie durch HPLC-Analyse unter Verwendung einer chimlen Säule bestimmt, ergaben. Das mit (+) angereicherte IIa wurde aus Isopropylacetat umkristallisiert, wobei sich 4 bis 5 g des reinen (+)IIA ergaben, Smp. 163°–165°C; [α]D25 + 115,1° (CHCl₃, c=1,0); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,21 (d, 1H, J=18 Hz), 3,67 (d, 1H, J=18 Hz), 3,72 (s, 3H), 4,07 (s, 1H), 7,38 (d von d, 1H, J=8 und 1 Hz), 7,47 (d, 1H, J=1 Hz), und 7,70 (d, 1H, J=8 Hz).
BEISPIEL 3
Veranschaulichung einer alternativen Durchführung der Schritte a–d, die von enantiomer angereichertem IIa ausgeht und enantiomer angereichertes Ia erzeugt
Schritt a: Erzeugung von (+)IVa
In einen 1-1-Einhalskolben, ausgestattet mit einem Dean-Stark-Apparat und einem Stickstoffeinlaß, wurden 75 g (0,312 mol) (+)IIa (50% Enantiomerenüberschuß), 54,6 g (0,358 mol) Phenylmethylhydrazincarboxylat, 1,78 g (0,0094 mol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (Aldrich^® Chemical Company) und 275 ml 1,2-Dichlorethan gegeben. Die Aufschlämmung wurde zum Rückfluß erhitzt, was eine orange Lösung ergab, aus welcher das Produkt allmählich ausfiel. Die wäßrige Phase, die in der Dean-Stark-Falle gesammelt wurde, wurde entfernt. Nach 2 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt in Schritt b verwendet.
Schritt b: Erzeugung von (+)Va
In einen 2-1-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Overheadrührer, Thermometer, Rückflußkühler und Stickstoffeinlaß, wurden 88,5 g Diatomeenerde (Celite^®) und 300 ml 1,2-Dichlorethan gegeben. Phosphorpentoxid (88,5 g, 0,623 mol) wurde hinzugegeben, gefolgt von 120 ml Dimethoxymethan. Die Aufschlämmung von (+)IVa in 1,2-Dichlorethan aus Schritt a wurde dann hinzugegeben. Das Gemisch wurde 5 h auf 35°–40°C erwärmt und dann auf 30°C abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 135 ml 1,2-Dichlorethan gewaschen, und das vereinigte Filtrat wurde zu minimalem Volumen destilliert. Methanol wurde hinzugegeben, und die Destillation wurde fortgesetzt. Wenn alles 1,2-Dichlorethan entfernt war und ungefähr 500 ml Methanol in dem Gefäß verblieben, wurde die Destillation angehalten, und das Gefäß wurde auf 45°C abgekühlt. Das Produkt begann auszufallen, und 120 ml Wasser wurden hinzugegeben. Das Abkühlen wurde bis 20°C fortgesetzt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 370 ml 3:1-Methanol/Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde über Nacht unter Vakuum bei 80°C getrocknet, wobei sich 100,5 g (80,5% für 2 Schritte) (+)Va ergaben. Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach dem für Va in Beispiel 1 erhaltenen. Die Reinheit betrug nach HPLC 99,3%. Analyse durch chirale HPLC zeigte 43% Enantiomerenüberschuß des (+)-Enantiomers an.
Schritt c: Erzeugung der Verbindung (+)VIa
Ein 500-ml-Dreihalskolben, ausgestattet mit Magnetrührer, Thermometer und Gaseinlaßventil mit Dreiwegehahn, wurde mit Stickstoff gespült und mit 50 ml Methylacetat, 50 ml 0,5 M Natriumdihydrogenphosphat-Pufferlösung (pH 3,5) und 0,2 g 50% wassserfeuchtern 5%-Palladium-auf- Kohlenstoff gefüllt. Die Zweiphasensuspension wurde 0,5 h bei Umgebungstemperatur gerührt. In einem gesonderten Kolben wurden unter Stickstoff 10 g (0,025 mol) (+)Va zu 50 ml Methylacetat gegeben, auf 35°C erwärmt und bis zur Auflösung gerührt. Die Lösung von (+)Va wurde zu der Pd-Katalysator-Suspension gegeben, und das Gemisch wurde auf 10°C gekühlt. Der Reaktionsbehälter wurde evakuiert und das Gemisch wurde bei 10°C heftig gerührt, während ein Wasserstoffstrom unter die Oberfläche geleitet wurde. Die Reaktion wurde durch TLC und GC auf das Verschwinden von (+)Va überwacht. Wenn die Reaktion vollständig war (etwa 1,5 h), wurde der Reaktionsbehälter evakuiert und mit Stickstoff gespült; das Reaktionsgemisch wurde durch ein Polster von Diatomeenerde filtriert, und das Filterpolster wurde mit zusätzlichen 20 ml Methylacetat gewaschen. Die flüssigen Phasen wurden getrennt und die Methylacetatphase, die (+)VIa enthielt, wurde direkt in Schritt d überführt.
Schritt d: Erzeugung von (+)Ia
Die Methylacetatlösung aus Schritt c, die (+)VIa enthielt, wurde zu einer Lösung von 3 g NaHCO₃ in 38 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff auf 10°C abgekühlt, und 7,43 g (0,025 mol) VII wurden in einer Portion hinzugegeben. Die Reaktion wurde 1 h bei 10°C gerührt. Die Methylacetatphase wurde abgetrennt und unter Vakuum eingeengt, um etwa 100 ml Lösungsmittel zu entfernen. Methanol, 50 ml, wurde hinzugegeben und die Aufschlämmung wurde wieder eingeengt, um das verbliebene Methanol als Methylacetat/Methanol-Azeotrop zu entfernen. Abschließende 50 ml Methanol wurden hinzugegeben und die Suspension wurde zum Rückfluß erhitzt. Diatomeenerde (0,4 g) wurde hinzugegeben, während das Erhitzen fortgesetzt wurde, und dann wurden 17 ml Wasser tropfenweise hinzugefügt. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde abgekühlt, filtriert, mit 33 ml 2:1-Methanol/Wasser gewaschen und vakuumgetrocknet, wobei sich 11,16 g angereichertes (+)Ia (78% Gesamtausbeute für die Schritte c und d, bezogen auf Va) ergaben. Die Analyse durch chirale HPLC zeigte 42% Überschuß des (+)-Enantiomers an.
BEISPIEL 4
Veranschaulichung einer alternativen Durchführung der Schritte c und d
Schritt c: Erzeugung von VIa
Ein 1-1-Dreihalskolben, ausgestattet mit Magnetrührer, Thermometer und Gaseinlaßventil mit Dreiwegehahn, wurde mit Stickstoff gespült und mit 580 ml Methylacetat, 0,164 g Natriumacetat (2 Mol-%) und 0,8 g 0,5%-Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator gefüllt. Ungefähr 200 ml Lösungsmittel wurden durch Destillation entfernt, und die so erhaltene Suspension von trockenem Lösungsmittel/Katalysator wurde auf 50°C abkühlen gelassen, und 40,0 g (0,1 mol) Va wurden in einer Portion hinzugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, um Va zu lösen, und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der Reaktionsbehälter wurde mit Stickstoff gespült, dann wurde das Gemisch bei Umgebungstemperatur heftig gerührt, während unter der Oberfläche ein Wasserstoffstrom eingelassen wurde. Die Reaktion wurde auf das Verschwinden von Va überwacht. Wenn die Reaktion vollständig war (etwa 3,0 h), wurde der Reaktionsbehälter evakuiert und mit Stickstoff gespült; das Palladium-auf-Kohlenstoff wurde auf einem Polster von Diatomeenerde abfiltriert und mit 50 ml trockenem Methylacetat gespült. Das Filtrat wurde direkt in Schritt d verwendet.
Schritt d: Erzeugung von Ia
Die Methylacetatlösung aus Schritt c, die VIa enthielt, wurde mit einer Lösung von 12 g NaHCO₃ in 150 ml Wasser vereinigt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff auf 10°C abgekühlt, und 29,7 g (0,1 mol) der Verbindung VII wurden über 0,5 h in Portionen hinzugegeben; das Gemisch wurde für etwa eine weitere Stunde bei 10°–15°C gerührt. Die Methylacetatphase wurde dann abgetrennt und unter Vakuum eingeengt, um etwa 400 ml Lösungsmittel zu entfernen. Methanol (50 ml) wurde hinzugegeben, und das Lösungsmittel wurde wiederum im Vakuum entfernt. 70%iges wäßriges Methanol (100 g) wurde dann hinzugegeben, und das Gemisch wurde 45 min lang gerührt, während von einem Eisbad gekühlt wurde. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 25 ml kaltem 70%igen wäßrigen Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 51 g ergaben, (86% Gesamtausbeute von Va, bezogen auf 88,9% HPLC-Gehaltsbestimmung), Smp. 135–138°C.
BEISPIEL 5
Veranschaulichung einer alternativen Durchführung von Schritt v
Schritt v: Erzeugung der Verbindung (+)IIa
Eine Suspension von 11,25 g (50 mmol) Va, 70 ml gemischten Xylolen und 1,4 g (4,8 mmol) Cinchonin (Aldrich^® Chemical Co.) wurde unter Stickstoff gerührt, und 7,0 g (70 mmol) 90%iges wäßriges t-Butylhydroperoxid (Aldrich^® Chemical Co.) wurden hinzugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen, während welcher Zeit das Produkt zu kristallisieren begann. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit zwei 50-ml-Portionen gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat, 50 ml 1 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure und 50 ml gesättigtem wäßrigen Natriumbisulfit gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei sich 10,6 g angereichertes (+)IIa (86% Reinheit, 76% Ausbeute, bezogen auf Va) ergaben. Analyse durch chirale HPLC zeigte 45% Enantiomerenüberschuß des (+)-Enantiomers an.
BEISPIEL 6
Veranschaulichung einer alternativen Durchführung von Schritt b.
Schritt b: Erzeugung der Verbindung Va.
In einen trockenen 500-ml-Vierhalskolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer, Thermometer und zwei Gaseinlässen, wurden 49,9 g (0,128 mol) IVa und 250 ml Diethoxymethan eingefüllt. Das Gemisch wurde auf –10°C gekühlt, und der Reaktionsbehälter wurde evakuiert (–24 cm Hg Druck). Schwefeltrioxidgas wurde mit einer derartigen Geschwindigkeit in den gekühlten Reaktionsbehälter eingelassen, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen –10°C und 0°C gehalten wurde. Wenn die Zugabe vollständig war, wurde Stickstoff eingelassen, um das Vakuum aufzuheben. Das Gemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwähnen gelassen, 4,75 h gerührt, 50 ml Wasser bei Raumtemperatur unter gutem Rühren hinzugegeben und für zusätzliche 2 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und die organische Phase aus dem Filtrat wurde abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 125 ml Methanol gellst und mit dem Feststoff von der Filtration vereinigt. Zu dieser Aufschlämmung wurden 125 ml Wasser tropfenweise hinzugefügt, wonach das Gemisch 1,5 h gerührt, dann filtriert wurde. Der Filterkuchen wurde unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wobei sich 46,3 g (90%, bezogen auf IVa) Va ergaben. Eine kleine Portion des Produkts wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich eine Probe ergab, deren Smp. und H¹-NMR-Spektrum dem von Va entsprachen, das in Beispiel 1, Schritt b erhalten wurde.
BEISPIEL 7
Herstellung von Methyl(chlorcarbonyl)[4-(trifluormethoxy)phenyl]carbamat (Verbindung VII).
In einem ersten Reaktionskolben werden 70,5 g (0,30 mol) Methyl-4-(trifluormethoxy)phenylcarbamat in 700 ml Dichlormethan gelöst. Dann werden innerhalb von 15 min 14,0 g 60%iges Natriumhydrid (0,35 mol) in Mineralöl hinzugegeben, gefolgt von 60 ml Glyme (Ethylenglycoldimethylether). Es gibt eine exotherme Reaktion, und die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt leicht über die Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht (ca. 16 h) ohne äußerliches Erwärmen gerührt. In einem zweiten Reaktionskolben, ausgestattet mit einer Destillierkolonne, werden 120 g (1,2 mol) Phosgen in 300 ml Dichlormethan, das auf 5–10°C gekühlt ist, gelöst. Das Reaktionsgemisch aus dem ersten Kolben, eine dicke Aufschlämmung, wird langsam in den zweiten Kolben, der die Phosgenlösung bei 5–10°C enthält, gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird überschüssiges Phosgen durch Destillation entfernt, bis die Kopftemperatur anzeigt, daß über Kopf nur Dichlormethan abgeht. Die Destillation wird angehalten und das Reaktionsgemisch wird auf etwa 0°C abgekühlt. Eiswasser, 200 ml, wird hinzugegeben, um das Nebenprodukt Natriumchlorid zu lösen. Die Dichlormethanschicht wird von der wäßrigen Schicht abgetrennt, filtriert und mit MgSO₄ getrocknet. Die getrocknete Dichlormethanlösung, c, die die Verbindung VII enthält, wird dann destilliert, um das Dichlormethan herauszunehmen, und im Austausch wird Hexan, insgesamt 400 ml, hinzugegeben (Lösungsmittelaustauschverfahren). Wenn das Dichlormethan entfernt ist und das Hexan zu destillieren beginnt, wird die Destillation angehalten. Die Hexanlösung wird dann auf 5°C gekühlt, woraufhin VII ausgefällt (Impfen kann erforderlich sein), durch Filtration gewonnen, mit zusätzlichem kalten Hexan gewaschen und getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt typischerweise etwa 94% für 97–98% reines VII, Smp. 97–99°C. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,80 (S, 3H), 7,29 (S, 4H).

Claims

Eine enantiomerangereicherte Verbindung der Formel II
wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe F, Cl und C₁-C₃-Fluoralkoxy, und R² C₁-C₃-Alkyl ist.
Enantiomerangereicherte Verbindung nach Anspruch 1 die enantiomeren Überschuß des (+)-Enantiomers aufweist.
Enantiomerangereicherte Verbindung nach Anspruch 2 die enantiomeren Überschuß des (+)-Enantiomers von mindestens 10% aufweist.
Enantiomerangereicherte Verbindung nach Anspruch 2 die enantiomeren Überschuß des (+)-Enantiomers von mindestens 20% aufweist.
Enantiomerangereicherte Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 wobei R¹ Cl und R² Methyl ist.
Verwendung einer enantiomerangereicherten Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I welche am chiralen Zentrum * enantiomer angereichert ist
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe F, Cl oder C₁-C₃-Fluoralkoxy, und R² C₁-C₃-Alkyl ist, umfassend: a) Umsetzen der enantiomer angereicherten Verbindung der Formel II nach einem der Ansprüche 1 bis 5 mit der Verbindung der Formel III in Anwesenheit eines sausen Katalysators
um die Verbindung der Formel IV zu erzeugen
wobei R³ die Schutzgruppe CO₂CH₂(C₆H₅) ist; b) Umsetzen der Verbindung der Formel IV mit Di(C₁-C₃-alkoxy)methan in Anwesenheit einer Lewis-Säure, um eine Verbindung der Formel V zu erzeugen
c) Hydrieren der Verbindung der Formel V, um eine Verbindung der Formel VI zu erzeugen
und d) Umsetzen der Verbindung der Formel VI mit der Verbindung der Formel VII
um eine Verbindung der Formel I mit im wesentlichen der gleichen enantiomeren Anreicherung wie die enantiomerangereicherte Verbindung der Formel II zu erzeugen.