CN103694193B - 精茚虫威的晶型及其无定形形式 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型A，X射线粉末衍射图中在9.56、14.33、19.08、19.56和23.90度的2θ(±0.20θ°)处有特征峰。本发明还公开了(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的无定形形式，X射线粉末衍射图如图4所示。本发明还公开了上述晶型A和无定形形式的制备方法。

Description

精茚虫威的晶型及其无定形形式
技术领域
本发明涉及(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯（茚虫威）的一种晶型和无定形形式，和它们的制备方法。
背景技术
噁二嗪类杀虫剂(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯（I），其通用名称为茚虫威（Indoxacarb），是广泛使用的商业农用化学品。茚虫威是美国杜邦公司开发的第一个噁二嗪(oxadiazine)类手性富集的新型高效钠离子通道阻断杀虫剂，该项技术曾在2006年获得美国EPA绿色化学奖。目前，茚虫威商品化的农药主要有两种制剂：30％水分散粒剂(主要用于蔬菜、果树)和15％水悬浮剂(主要用于棉花)。专利WO09211249首次公开了茚虫威及其制备方法。
茚虫威几乎对所有鳞翅目害虫都有效，如棉铃虫、菜青虫、烟青虫、小菜蛾、甜菜夜蛾、斜纹夜蛾、甘蓝夜蛾、油菜银纹夜蛾、棉花金刚钻翠纹、李小食心虫、棉花棉大卷叶螟、节果蠹蛾、葡萄卷叶蛾、马铃薯块茎蛾等。此外，茚虫威具有结构新颖，作用机理独特，与其它杀虫剂不存在交互抗性，用量低，对人类、环境、作物和非靶标生物安全，在作物收获前用药限制时间短，适合害物综合管理体系等特点，已成为替代有机磷杀虫剂的理想品种之一，并成为目前的研究热点和受到广泛关注的产品。
自然界中，固体以晶体形式或无定形形式存在。晶体（crystal）是由结晶物质构成的内部的构造质点(如原子、分子)呈平移周期性规律排列的固体。
晶型(crystallineforms,polymorphs)是指结晶物质晶格内分子的排列形式。晶型之间的差异实质上是结晶的基本单元—晶胞微观结构上的差异。在另一方面，正因为分子的排列不同，不同晶型中的分子也会因相互极化作用而发生形状的差异，主要是分子的共振结构变化、某些共价键的旋转、键长变化和键角的微小扭曲等。所以，晶型之间的差异实质上是结晶的基本单元—晶胞微观结构上的差异。同一种物质的分子能够形成多种晶型的现象即称为同质多晶现象(polymorphism)。当物质被溶解或熔融后晶格结构被破坏，多晶型现象也就消失。
研究表明同种物质的不同晶型形式在一种或多种物理性能方面可能互不相同，例如溶解性和解离、紧密度、晶体形状、堆密度、流动性能和/或固体稳态性。可见，开发出一种原药的不同晶型具有重要的理论及应用价值，一方面可以提高药物的物理和化学稳定性（Stability），可以通过研究药物的溶解性、溶出率来提高其生物利用度（Bioavailability），第三，晶型研究对药物工艺可开发性（Processability）具有很好的指导作用。
相同化学结构的药物既能形成不同晶型的结晶，也能够成为无结晶性的状态，即无定形粉末(amorphousparticles)或简称无定形。无定形不是多晶型中的一种类型，无定形物质的微观结构是分子或原子的无序集合，同—物质只有一种无定形存在。无定形粉末的非晶性(amorphism)使其在偏振显微镜下既无晶体的双折射现象也无晶体的偏振光熄灭现象，很容易与结晶性粉末区别。
无定形在大多数场合都较晶型有更高的溶解度和溶出速率。例如美国药典规定头孢呋新酯的原料即为无定形。影响无定形药物临床使用价值的主要因素是它们的加工稳定性和贮存稳定性问题。研究无定形具有重要的意义：首先可以提高药物溶出和生物利用度；其次可以规避创新药对晶型专利的保护，提早将仿制药推向市场。
因茚虫威的结构中含有一个手性中心，存在R和S两个异构体（其中仅S异构体有活性，R异构体没有活性），市场上茚虫威成分主要是S异构体与R异构体的比例为3：l。因产品中多了无效的R异构体，不仅会增加制剂加工、运输的成本，同时也会对环境造成不利影响，因此研究开发高纯度、具有较高物化性能的茚虫威S异构体不同晶型或无定型形式，研究其晶型或无定型的物理、化学稳定性，溶解度、提高其生物利用率，对国内进一步开发其制剂或工业化生产都具有重要的指导意义。目前对于(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯（茚虫威），是在茚虫威S异构体基础上纯化析出的，未见有其晶体结构和相应数据的报导。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯（茚虫威）的一种新型晶型形式和无定形形式，同时本发明还提供了上述新晶型A和无定形形式的制备方法及相应的结构数据。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型A，X射线粉末衍射图中在9.56、14.33、19.08、19.56和23.90度的2θ(±0.20θ°)处有特征峰。
备注说明：上述特征峰为主峰。
作为本发明的(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型A的改进：X射线粉末衍射图中在18.48和27.34度的2θ(±0.20θ°)处显示出次峰。
作为本发明的(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型A的进一步改进：X射线粉末衍射图如图1所示。
作为本发明的(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型A的进一步改进：红外（IR）光谱在1741、1701、1401和1271cm-1处具有特征峰。
作为本发明的(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型A的进一步改进：红外（IR）光谱如图2所示。
作为本发明的(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型A的进一步改进：在90～100℃的范围显示单一占优势的吸热，通过以扫描速率10℃每分钟由差示扫描量热计（DSC）测量。
作为本发明的(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型A的进一步改进：差示扫描量热计（DSC）热谱图如图3所示。
本发明还同时提供了一种(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的无定形形式，X射线粉末衍射图如图4所示。
本发明还同时提供了上述(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型A的制备方法，包括如下步骤：
1）、将S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯溶于溶剂中，于回流状态下磁力搅拌0.5～2小时；
所述溶剂为醇类、酯类、醚类或芳烃；
所述醇类为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或乙二醇；所述酯类为乙酸乙酯；所述醚类为四氢呋喃；所述芳烃为甲苯；
2）、冷却步骤1）所得的溶液以形成所述化合物的晶体；分离晶体。
备注说明：所述化合物就是指S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯。
本发明还同时提供了(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的无定形形式的制备方法，包括如下步骤：
1）、将S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯加热至熔化；
即，温度为高于所述化合物的熔点温度，优选100℃；
2）、将所得的熔融物在-10℃～-5℃条件下，快速冷却形成所述化合物的无定形形式；分离得产物----(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的无定形形式。
在本发明中，室温是指15～25℃。
本申请的发明者在广泛的实验后，发现茚虫威的一种未见报道的新的晶态形式A。这个新的晶型A，通过X射线粉末衍射（XRD）、红外（IR）及差示扫描量热计（DSC）测定，其具有独特的光谱特性。
在一种实施方案中，本发明提供S型茚虫威的新型晶态形式，称为“形式A”。形式A的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在一个或多个如下位置具有特征峰（以度2θ(±0.20θ°)）表示：9.56、14.33、19.08、19.56和23.90。其典型的在18.48和27.34度2θ(±0.20θ°)处显示出另外的次峰。本发明所述的新晶型形式A，其红外光谱基本如图2所示，在1741、1701、1401和1271cm-1显示出具有特征峰。新晶型A的差示扫描量热计（DSC）热谱图基本如图3所示，在90-100℃的范围内，在扫描速率10℃每分钟下，用差示扫描量热计测量出占优势的吸收峰。
在另一个实施方案中，本发明提供S型茚虫威的无定形形式，其X射线粉末衍射图谱如图4所示。
另一方面，本发明提供茚虫威新晶型A和无定形形式的制备方法。
在一个实施方案中，S型茚虫威的新晶型A能够通过从选自由醇类、醚类、酯类或芳烃组成的组溶剂结晶制备茚虫威。在当前优选实施方案中，所述溶剂选自由甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、乙酸乙酯、四氢呋喃和甲苯组成的组，优选通过加热直至溶解完全，逐渐冷却溶液析出晶体。通常冷却到室温即足够，也可将溶液降至更低的温度，例如0～15℃等。
在另一个实施方案中，S型茚虫威的无定形形式是通过加热S型茚虫威至高于其熔点的温度（优选100℃），并在-10℃～-5℃下，快速冷却（冷却速度为10℃/min）来制备。
本发明一般涉及(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯（茚虫威）的一种新型晶型A和无定形形式，和它们的制备方法。
形式A：
在一个实施方案中，本发明提供(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯（茚虫威）的新型晶态形式，称为“形式A”。这种新颖的、令人惊奇的多晶型形式可用如DSC、X射线粉末衍射光谱测定、IR光谱等进行表征。
例如，如图1所示，形式A的X射线粉末衍射图显示在如下或多个位置具有特征峰（以度2θ(±0.20θ°)）表示：9.56、14.33、19.08、19.56和23.90。其典型的在18.48和27.34度2θ(±0.20θ°)处显示出另外的次峰。X射线粉末衍射由Philips粉末衍射仪PW1050/70收集，在40KV和30mA条件下，CuKa辐射（波长等于）和衍射束石墨单色器进行操作。典型的θ-2θ扫描范围是3-35°（2θ），步长0.05°以及每步0.5秒的计算期。
使用玛瑙研钵和杵研磨样品。随后，将获得的粉末压入具有20mm×15mm，深度0.5mm的矩形腔的铝样品架中。
此外，如图2所示，形式A还有在1741、1701、1401和1271cm-1处具有特征峰的红外（IR）光谱，用傅里叶变换红外（FT-IR）分光光度计ReactIRTM1000，MetterToledoAutochem（ATR法，MCT检波器），金刚石窗（diamondwindow），在DuraSamplIRTM采样装置中测得。金刚石传感器具有ZnSe的标准的聚焦光学器件。粉末样品在该采样装置中压缩并用分辨度4cm-1和256次扫描测量。
此外，如图3所示，形式A还显示出如下差示扫描量热法（DSC）热谱图，其由在90-100℃的范围内有占优势的吸收峰来表征，用具有821e模块的MetterToledo的DSC测量。称重的样品（2-4mg）以扫描频率为2和/或10℃每分钟在测量过程中用氮气流吹扫。使用了40μL铝制标准穿孔坩埚。使用STARe软件完成评价。应当清楚通过特定的差示扫描量热计测量的吸热依赖于多种因素，包括加热速度（即扫描频率）、所使用的校对标准、仪器校准、相对湿度和测试样品的化学纯度。因此，在上述仪器上通过DSC测量的吸热可能有±1.5℃的变化。
在另一方面，本发明提供了茚虫威这种新晶型A的制备方法。具体的是，该种新晶型能够通过从选自由醇类、醚类、酯类或芳烃组成的组溶剂结晶茚虫威，并且分离得到的晶体来制备。在当前优选实施方案中，所述溶剂选自由甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、乙酸乙酯、四氢呋喃和甲苯组成的组，优选通过加热直至溶解完全，逐渐冷却溶液直至晶体出现，然后分离晶体。通常冷却到室温即足够，但是可将溶液能降温至更低的温度，例如0℃、5℃、10℃、15℃等等。
同样，所述过程能够用晶型A的晶种来诱导结晶，这是本领域公知的。
无定形形式：
在另一个实施方案中，本发明提供新的无定形S型茚虫威。这种新的令人惊奇的无定形形式可用如X射线粉末衍射光谱来表征。
例如，如图4所示，所述无定形形式的X射线粉末衍射光谱显示其没有明显的信号，表明是无定形S型茚虫威固体。
同时，本发明提供制备该新的无定形S型茚虫威的方法。在一个实施方案中，无定形S型茚虫威是通过加热S型茚虫威到高于其熔点（优选至高于100℃的温度），然后在-10℃～-5℃条件下，极快速冷却来制备。
另外，发明者对晶型A、无定形形式在不同溶剂中的溶解度进行了测试，并与市售的茚虫威产品（S：R=3:1）进行了对比，发现溶解度从强到弱依次为无定形形式、晶型A和市售茚虫威(见表1)。
表1、本发明的晶型A、无定形以及与市售的茚虫威产品的溶解度如下表所示
一般来讲，无定型形式的药物溶解不需要一个过程，所以溶解度好，生物利用度高，药效发挥快。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
图1是S型茚虫威新晶型A的X射线粉末衍射光谱。
图2是S型茚虫威新晶型A的FT红外光谱。
图3是S型茚虫威新晶型A的差示扫描量热法（DSC）的热谱图。
图4是S型茚虫威新无定形形式的X射线粉末衍射光谱。
具体实施方式
实施例1、茚虫威晶型A的制备
在锥形瓶中将10g(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯溶于50ml异丙醇，回流30分钟伴随磁力搅拌。产生的透明液自然冷却至室温，过滤出形成的晶体并在30℃烘箱中干燥24小时；得茚虫威晶型A。
实施例2～8、茚虫威晶型A的制备
(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯从表2列举的溶剂中结晶。通过加热至回流0.5-2小时形成茚虫威透明溶液来结晶茚虫威晶体。
然后将所得的茚虫威透明溶液在-10℃～-5℃中快速冷却，过滤出形成的晶体并在30℃烘箱中干燥24小时；茚虫威晶型A。
表2、实施例2～实施例8的实施条件及结果
实施例9、茚虫威无定形形式的制备
将1g(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯加热至熔化。将所述热熔物立即与-10℃～-5℃条件下，快速冷却。用X射线粉末衍射分析玻璃状无定形固体，获得的衍射图显示无明显的峰。经过熔点测定，也没有固定的熔点，符合无定型形式的特点。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (2)

1.(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的无定形形式，其特征是：X射线粉末衍射图如图4所示。
2.如权利要求1所述的(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的无定形形式的制备方法，其特征是包括如下步骤：
1)、将(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯加热至熔化；
2)、将所得的熔融物在-10℃～-5℃条件下，快速冷却形成所述化合物的无定形形式；分离得产物。
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