CN106543066B - 一种唑菌胺酯晶型及其制备方法 - Google Patents

一种唑菌胺酯晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种唑菌胺酯晶型物质，其制备方法如下：将不同于本发明唑菌胺酯新晶型的其他唑菌胺酯晶型在加热熔融或常温固体状态下溶于溶剂中；在‑80℃‑0℃下结晶，结晶时间为3‑72小时；过滤得到固体，在室温下干燥，即得唑菌胺酯新晶型。本发明公开的唑菌胺酯晶型物质与现有专利文献里的唑菌胺酯晶型的粉末X射线衍射、差示扫描图谱均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有的唑菌胺酯的晶型形态。

Description

一种唑菌胺酯晶型及其制备方法
[技术领域]
本发明涉及一种唑菌胺酯新晶型及其制备方法。
[背景技术]
唑菌胺酯(N-[[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧基]-邻甲苯基]-N-甲氧基氨基甲酸甲酯)，又称吡唑嘧菌酯，是防治植物病原性真菌的活性化合物，为线粒体呼吸抑制剂，通过在细胞色素bcl合成中阻止电子转移，具有保护、治疗、叶片渗透传导作用。对黄瓜白粉病、霜霉病和香蕉黑星病、叶斑有较好的防治效果，还可防治以下植物病害，如蔬菜、油籽油菜、糖用甜菜、大豆、禾谷类、棉花、水果和稻上的链格孢属(Alternaria)，糖用甜菜和蔬菜的丝囊霉属(Aphanomyces)，棉花和稻上的壳二孢属(Ascochyta)、莴苣上的莴苣盘梗属(Bremialactucae)，玉米、大豆、稻和糖用甜菜上的尾孢属(Cercospora)，大豆上的茎点霉属(Phoma)，各种植物上的镰孢霉属(Fusarium)和轮枝孢属 (Verticillium)等。
中国专利公开号CN101203136B记载了唑菌胺酯目前有无定型和四种晶型(晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ)，晶型Ⅳ是其中最稳定的固态形式。晶型Ⅰ由熔融后的唑菌胺酯缓慢冷却后制备，熔点范围是55-56度。晶型Ⅱ是唑菌胺酯用有机溶剂或混合溶剂溶解后，再经挥发、冷却等引发结晶方法制得，结晶时间<10小时，其熔点范围是57-58度。晶型Ⅲ是由将唑菌胺酯熔融体在室温下结晶制得，熔点范围是59-60度。晶型Ⅳ是唑菌胺酯经有机溶剂或混合溶剂溶解后，再诱发结晶得到，结晶时间>10小时；或搅拌唑菌胺酯悬浮液得到；熔点范围是62-72度，尤其是65-67度。
结晶形唑菌胺酯为白色或浅米色无味结晶体，易溶于异丙醇、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、二氯甲烷、丙酮等有机溶剂，不溶于水(1.9mg/L，20℃)。
本发明的研究目的是从唑菌胺酯晶型研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在相同有效物质不同晶型状态层面上寻找、发现、开发唑菌胺酯的优势晶型物质状态，为从唑菌胺酯晶型物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学数据。
本发明成功制备了一种新的唑菌胺酯晶型物质,以改善唑菌胺酯的吸湿性并提高溶解度。
[发明内容]
本发明的目的是制备得到一种新的唑菌胺酯晶型物质，以改善唑菌胺酯的吸湿性，提高溶解度。
本发明的唑菌胺酯晶型物质，具有如下特征：
1、粉末X射线衍射
仪器：锐影X射线衍射仪(荷兰帕纳科)
靶：Cu-Kα辐射
波长：
X-射线光管电压：45kV
X-射线光管电管流：40mA
步长：0.01313°
扫描速度：0.041683°/s
扫描范围：5°-40°
结果表明：在9.3194°、11.8680°、12.6340°、14.3037°、14.8279°、15.9004°、16.9967°、18.5589 °、19.6219°、20.4795°、21.3188°、22.3949°、23.7653°、24.8069°、25.1544°、25.9060°、26.6352 °、27.9022°、28.5399°、28.9210°、29.9450°、30.6265°、31.3271°、32.0185°、33.0776°、35.9862 °、36.6736°、37.9436°、38.5461°处有特征峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：DSC Q2000差式扫描量热仪(美国，TA仪器)
温度范围：25℃-160℃
升温速度：10℃/min
结果表明：唑菌胺酯新晶型的熔融起始温度(onset temperature)在48.50℃。
本发明的另一目的是提供一种制备唑菌胺酯新晶型的方法。
将不同于本发明唑菌胺酯新晶型的其他唑菌胺酯晶型(晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ)在加热熔融或常温固体状态下溶于溶剂中；
在-80℃-0℃(优选为-24℃--10℃)下结晶，结晶时间为3-72小时；
过滤得到固体，在室温下干燥，即得唑菌胺酯新晶型。
所述溶剂包括甲醇、水、异丙醇、二甲苯中的一种或两种以上的混合溶剂；优选为异丙醇。
本发明中公开的唑菌胺酯新晶型与已有专利报道的唑菌胺酯晶型的粉末X射线衍射、DSC均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的唑菌胺酯的晶型形态。可以改善唑菌胺酯的吸湿性，并提高溶解度。
[附图说明]
图1是本发明唑菌胺酯新晶型的XRPD衍射图谱；
图2是本发明唑菌胺酯新晶型的DSC图。
[具体实施方式]
检测方法
1、粉末X射线衍射
仪器：锐影X射线衍射仪(荷兰帕纳科)
靶：Cu-Kα辐射
波长：
X-射线光管电压：45kV
X-射线光管电管流：40mA
步长：0.01313°
扫描速度：0.041683°/s
扫描范围：5°-40°
结果表明：在9.3194°、11.8680°、12.6340°、14.3037°、14.8279°、15.9004°、16.9967°、18.5589 °、19.6219°、20.4795°、21.3188°、22.3949°、23.7653°、24.8069°、25.1544°、25.9060°、26.6352 °、27.9022°、28.5399°、28.9210°、29.9450°、30.6265°、31.3271°、32.0185°、33.0776°、35.9862 °、36.6736°、37.9436°、38.5461°处有特征峰；如图1所示。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：DSC Q2000差式扫描量热仪(美国，TA仪器)
温度范围：25℃-160℃
升温速度：10℃/min
结果表明：唑菌胺酯新晶型的熔融起始温度(onset temperature)在48.50℃，如图2所示。
本发明的另一目的是提供一种制备唑菌胺酯新晶型的方法。
将不同于本发明唑菌胺酯新晶型的其他唑菌胺酯晶型(比如中国专利公开号CN101203136B记载的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ)在加热熔融或常温固体状态下溶于溶剂中；
在-80℃-0℃(优选为-24℃--10℃)下结晶，结晶时间为3-72小时；
过滤得到固体，在室温下干燥，即得唑菌胺酯新晶型。
所述溶剂包括甲醇、水、异丙醇、二甲苯中的一种或两种以上的混合溶剂；优选为异丙醇。
实施例1：唑菌胺酯晶型制备方法
将250mg唑菌胺酯晶型Ⅳ于65℃加热转化成熔融液，加入异丙醇2mL，将该混合物保持在60℃，搅拌直至唑菌胺酯完全溶解(约20分钟)。后将该混合物冷却至室温，再置于-24℃下结晶6小时，过滤分离，固体置于通风的地方干燥，得唑菌胺酯新晶型。
实施例2：唑菌胺酯晶型制备方法
称取60mg唑菌胺酯晶型Ⅳ，加入2ml异丙醇，搅拌至完全溶解，置于-24℃下结晶30小时，过滤分离，固体置于通风的地方干燥，得唑菌胺酯新晶型。
实施例3：唑菌胺酯晶型制备方法
称取120mg唑菌胺酯晶型Ⅳ，加入3ml异丙醇，搅拌至完全溶解，置于-10℃下结晶72小时，过滤分离，固体置于通风的地方干燥，得唑菌胺酯新晶型。
吸湿性测定：
仪器：TGA Q5000 SA动态水分吸附分析仪(美国，TA仪器)
温度：25℃
湿度范围：0％RH-95％RH
升湿速率：0.2％RH/min
测试数据如下表1所示：
表1样品的吸湿性测试数据
由表1可看出，唑菌胺酯新晶型在30-95％RH范围内的吸湿性低于唑菌胺酯晶型Ⅳ。
溶解度测定：
紫外可见分光光度法条件
仪器：UV756CRT紫外可见分光光度计(上海佑科仪器仪表有限公司)
有机溶剂：异丙醇
检测波长：278nm
分别测定唑菌胺酯稳定晶型Ⅳ和唑菌胺酯新晶型在异丙醇中不同时间点唑菌胺酯的溶解度。分别量取一定体积的异丙醇于样品瓶中，加入等量样品后将样品瓶密封置于同一磁力搅拌器上。搅拌2分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟后，取溶液过0.22μm滤膜，取续滤液经适量稀释后进样紫外分光光度计，扫描波长100-1000nm，唑菌胺酯在278nm处有最大吸收峰。选择278nm作为定量测定波长，测得溶解度。结果见下表2所示：
表2样品在异丙醇中唑菌胺酯的溶解度(mg/mL)
由上表2可见，唑菌胺酯新晶型在异丙醇中的溶解度高于唑菌胺酯晶型Ⅳ。

Claims (1)

1.一种唑菌胺酯晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在9.3194°、11.8680°、12.6340°、14.3037°、14.8279°、15.9004°、16.9967°、18.5589°、19.6219°、20.4795°、21.3188°、22.3949°、23.7653°、24.8069°、25.1544°、25.9060°、26.6352°、27.9022°、28.5399°、28.9210°、29.9450°、30.6265°、31.3271°、32.0185°、33.0776°、35.9862°、36.6736°、37.9436°、38.5461°处有特征峰；使用差示扫描量热法分析时，熔融起始温度(onset temperature)在48.50℃；
所述的唑菌胺酯晶型的制备方法包括：
将唑菌胺酯晶型IV在加热熔融或常温固体状态下溶于异丙醇中；在-24℃—10℃下结晶，结晶时间为3-72小时；过滤得到固体，在室温下干燥，即得唑菌胺酯晶型。
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