CN110041258A - 一种吡唑醚菌酯的混合晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药结晶的技术领域，公开了一种吡唑醚菌酯的混合晶型的制备方法，将吡唑醚菌酯固体溶解至有机溶剂中，降温至该体系结晶点温度，加入催化剂及晶种，快速搅拌速度，并降温使晶体大量析出后过滤出定量湿品，剩余结晶液与过滤母液合并，并加入定量吡唑醚菌酯固体，再次升温溶清，降温至同一结晶点温度，以结晶溶剂与催化剂的混合溶液代替催化剂，再度进行结晶，通过该流程循环结晶，所得湿品经洗涤，干燥得到所述吡唑醚菌酯晶型。通过控制单次出料的数量，减少各批次间溶质的差距；通过每批次补加新鲜溶剂，减缓结晶溶剂的变质速率。
Description
技术领域
本发明涉及医药结晶的技术领域，更具体地说，它涉及一种吡唑醚菌酯的混合晶型及其制备方法。
背景技术
吡唑醚菌酯为新型广谱杀菌剂。线粒体呼吸抑制剂，具有保护、治疗、叶片渗透传导作用，别名唑菌胺酯、白克敏等。
目前市场上销售的吡唑醚菌酯主要以Ⅳ晶型为主，如授权公告号为CN101203136B公开了一种唑菌胺酯的晶型，通过使用常规的冷冻结晶的方法，制备出了唑菌胺酯的新晶型。为使所得固体形成粒度较大、得到流动性好的晶体、防止爆发二次成核，普遍会延长滴水时间及减缓降温速度。但是，这就延长了唑菌胺酯的制备过程，从而导致结晶溶剂的变质速率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吡唑醚菌酯的混合晶型的制备方法，通过控制单次出料的数量，减少各批次间溶质的差距；通过每批次补加新鲜溶剂，减缓结晶溶剂的变质速率。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种吡唑醚菌酯的混合晶型，其特征在于：以2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在9.4±0.1、14.2±0.1、14.9±0.1、15.1±0.1、15.9±0.1、17.0±0.1、18.1±0.1、18.5±0.1、18.9±0.1、22.4±0.1、22.8±0.1、24.8±0.1、26.0±0.1度处有特征峰。
一种吡唑醚菌酯的混合晶型的制备方法，其特征在于：吡唑醚菌酯原粉在有机溶剂中先溶清，降温至结晶点后加入催化剂及晶种，再度降温至0-10℃后析晶，并保温0.5-1.5小时后过滤出定量湿品，将剩余结晶液与过滤母液合并，并加入定量原粉再度升温溶清，降至结晶点温度后加入有机溶剂与催化剂的混合溶液及晶种，再度进行结晶，按照该流程循环操作，循环结晶所得湿品经洗涤、干燥得到所述吡唑醚菌酯晶型。
作为本发明的进一步改进，有机溶剂为混合溶剂，弱极性溶剂选自正己烷、环己烷单一溶剂或混合液；极性溶剂选自乙醇、异丙醇、叔丁醇、丁酮、乙酸乙酯、乙腈中的一种；弱极性溶剂占全溶液的60％以上。
作为本发明的进一步改进，吡唑醚菌酯结晶体系的浓度为0.5-0.8mol/L。
作为本发明的进一步改进，吡唑醚菌酯在有机溶剂中的溶清温度30-40℃。
作为本发明的进一步改进，催化剂可选用吡啶、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺中的一种，使用量为溶剂总量的0.1％-0.2％。
作为本发明的进一步改进，晶种为吡唑醚菌酯干燥后固体，使用量为原始投料量的1％-3％。
作为本发明的进一步改进，结晶温度控制0-10℃，降温速度10-15℃每小时，保温结晶时间0.5-1.5小时。
作为本发明的进一步改进，循环结晶，单次出料吡唑醚菌酯湿品折干后重量为原始投料量45％-55％，每次补加的固体量为原始投料量的45％-55％。
作为本发明的进一步改进，有机溶剂与催化剂的混合溶液的制作方法，将催化剂加至与结晶体系溶剂组分相同的溶剂中，浓度为0.1％-0.2％。
综上所述，本发明的优点和有益效果是：
1、本发明使用循环结晶的方法，通过控制单次出料的数量，减少各批次间溶质的差距；通过每批次补加新鲜溶剂，减缓结晶溶剂的变质速率；
2、通过加入催化剂，降低体系结晶点，从而降低温度来减慢Ⅱ晶型到Ⅳ晶型的转变，且让所得晶体在短时间内形成颗粒状晶体；同时结晶没有水的参入，降低了成品的干燥难度。
附图说明
图1为本发明一种吡唑醚菌酯的混合晶型的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
实施例1：
步骤1：将含量98.3％的20g吡唑醚菌酯，55ml环己烷及25ml乙醇混合，搅拌升温至38℃溶清，调节水浴温度，经2h缓慢降温至19℃；加入0.1g吡啶及晶种0.3g，冰水浴快速降温至5℃，用时45min，并且保温1h，过滤出定量湿品并洗涤。
步骤2：将过滤母液，与反应瓶中剩余结晶液混合，并加入10g吡唑醚菌酯，搅拌升温至38℃溶清，经2h缓慢降温至19℃；加入预先配置好的吡啶、环己烷和乙醇混合溶液2.5g及晶种0.3g，冰水浴快速降温至5℃，用时45min；过滤出固定量湿品并洗涤。
步骤3：循环步骤2的操作流程10个批次，将所得湿品拖盘35℃真空干燥6小时，得到吡唑醚菌酯干品：112.8g，含量98.31％，结晶率折合：90.16％，结晶率随着循环次数增加而升高，最后得到的产品的X-射线粉末衍射图谱与图1一致。
实施例2：
步骤1：将含量：98％的50g吡唑醚菌酯，140ml环己烷及60ml异丙醇混合，搅拌升温至40℃溶清，调节水浴温度，经2h缓慢降温至21℃，加入0.2g吡啶及晶种1g，冰水浴快速降温至9℃，用时1小时，并且保温0.5h，过滤出定量湿品并洗涤。
步骤2：将过滤母液，与反应瓶中剩余结晶液混合，并加入25g吡唑醚菌酯，搅拌升温至40℃溶清，经2小时缓慢降温至21℃；加入预先配置好的吡啶、环己烷和异丙醇混合溶液6g及晶种1g，冰水浴快速降温至9℃，用时1小时；过滤出固定量湿品并洗涤。
步骤3：循环步骤2的操作流程18次，所得湿品拖盘35℃真空干燥6小时，得到固体473.6g，含量98％，结晶率折合：91.42％。
实施例3：
步骤1：将含量97.83％的50g吡唑醚菌酯，120ml环己烷及40ml乙腈混合，搅拌升温至36℃溶清，调节水浴温度，经2小时缓慢降温至18.5℃，加入0.2g三乙胺及晶种1g，冰水浴快速降温至8℃，用时1小时，并且保温1.5h，过滤出定量湿品并洗涤。
步骤2：将过滤母液，与反应瓶中剩余结晶液混合，并加入25g吡唑醚菌酯，搅拌升温至36℃溶清，经2小时缓慢降温至18.5℃；加入预先配置好的三乙胺、环己烷和乙腈混合溶液6g及晶种1g，冰水浴快速降温至8℃，用时1小时；过滤出固定量湿品并洗涤。
步骤3：循环步骤2的操作流程10次，所得湿品拖盘35℃真空干燥6小时，得到固体287.8g，含量97.82％，结晶率折合：92.83％。
实施例4：
步骤1：将含量97.83％的50g吡唑醚菌酯，140ml环己烷及60ml乙酸乙酯混合，搅拌升温至39℃溶清，调节水浴温度，经2小时缓慢降温至19℃，加入0.2gN,N-二甲基甲酰胺及晶种1g，冰水浴快速降温至10℃，用时1小时，过滤出定量湿品并洗涤。
步骤2：将过滤母液，与反应瓶中剩余结晶液混合，并加入25g吡唑醚菌酯，搅拌升温至39℃溶清，经2小时缓慢降温至19℃；加入预先配置好的N,N-二甲基甲酰胺、环己烷和乙腈混合溶液6g及晶种1g，冰水浴快速降温至10℃，用时1小时；过滤出固定量湿品并洗涤。
步骤3：循环步骤2的操作流程30次，所得湿品拖盘35℃真空干燥6小时，得到固体809.3g，含量97.83％，结晶率折合：97.51％，结晶率随着循环次数增加而升高。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种吡唑醚菌酯的混合晶型，其特征在于：以2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在9.4±0.1、14.2±0.1、14.9±0.1、15.1±0.1、15.9±0.1、17.0±0.1、18.1±0.1、18.5±0.1、18.9±0.1、22.4±0.1、22.8±0.1、24.8±0.1、26.0±0.1度处有特征峰。
2.如权利要求1所述的一种吡唑醚菌酯的混合晶型的制备方法，其特征在于：吡唑醚菌酯原粉在有机溶剂中先溶清，降温至结晶点后加入催化剂及晶种，再度降温至0-10℃后析晶，并保温0.5-1.5h后过滤出定量湿品，将剩余结晶液与过滤母液合并，并加入定量原粉再度升温溶清，降至结晶点温度后加入有机溶剂与催化剂的混合溶液及晶种，再度进行结晶，按照该流程循环操作，循环结晶所得湿品经洗涤、干燥得到所述吡唑醚菌酯晶型。
3.根据权利要求2所述的一种吡唑醚菌酯的混合晶型的制备方法，其特征在于：有机溶剂为混合溶剂，弱极性溶剂选自正己烷、环己烷单一溶剂或混合液；极性溶剂选自乙醇、异丙醇、叔丁醇、丁酮、乙酸乙酯、乙腈中的一种；弱极性溶剂占全溶液的60%以上。
4.根据权利要求2所述的一种吡唑醚菌酯的混合晶型的制备方法，其特征在于：吡唑醚菌酯结晶体系的浓度为0.5-0.8mol/L。
5.根据权利要求2所述的一种吡唑醚菌酯的混合晶型的制备方法，其特征在于：吡唑醚菌酯在有机溶剂中的溶清温度30-40℃。
6.根据权利要求2所述的一种吡唑醚菌酯的混合晶型的制备方法，其特征在于：催化剂可选用吡啶、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺中的一种，使用量为溶剂总量的0.1%-0.2%。
7.根据权利要求2所述的一种吡唑醚菌酯的混合晶型的制备方法，其特征在于：晶种为吡唑醚菌酯干燥后固体，使用量为原始投料量的1%-3%。
8.根据权利要求2所述的一种吡唑醚菌酯的混合晶型的制备方法，其特征在于：结晶温度控制5-10℃，保温结晶时间0.5-1.5h，降温速度10-15℃/h。
9.根据权利要求2所述的一种吡唑醚菌酯的混合晶型的制备方法，其特征在于：循环结晶，单次出料吡唑醚菌酯湿品折干后重量为原始投料量45%-55%，每次补加的固体量为原始投料量的45%-55%。
10.根据权利要求2所述的一种吡唑醚菌酯的混合晶型的制备方法，其特征在于：有机溶剂与催化剂的混合溶液的制作方法，将催化剂加至与结晶体系溶剂组分相同的溶剂中，浓度为0.1%-0.2%。
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