CN103275143B - 克林霉素磷酸酯的新晶型β及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及克林霉素磷酸酯的新晶型β及制备方法。使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRD粉末衍射在5.7±0.1、11.5±0.1、15.5±0.1、17.9±0.1、21.7±0.1、24.6±0.1有特征峰。将粗品克林霉素磷酸酯溶于去离子水和低级醇的混合溶剂中，粗品克林霉素磷酸酯的初始质量浓度为0.12-0.15g/mL，溶液搅拌加热至溶解，至溶液澄清，热过滤后，降温至出晶，过滤晶体，60-70℃干燥，得克林霉素磷酸酯晶型β。晶体的稳定性能好，在高温60℃下放置10天，晶体颜色保持白色粉末，X-射线衍射图谱未发生明显变化。

Description

克林霉素磷酸酯的新晶型β及制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及克林霉素磷酸酯的新晶型β及制备方法。
背景技术
克林霉素磷酸酯是抗生素类药物，其化学名称为：甲基6-（1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰胺基）-1-硫代-7（S）-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖苷-2-磷酸酯。自1970年在我国上市，克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物，体外无抗菌活性，进入体内迅速水解成克林霉素发挥药理作用。克林霉素磷酸酯抗菌谱和抗菌活性与克林霉素相同，对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和溶血性链球菌等革兰氏阳性菌及多数厌氧菌有抗菌活性。
克林霉素磷酸酯是内酯化合物，在水中易降解，同时其水产物毒性大，许多降解产物的结构和药理性质尚不清楚，影响临床用药安全性。稳定性和安全性也不够理想，影响临床用药。欧洲药典（EUROPEANPHARMACOPOEIA5.0，1319-1320）描述该药物具有多晶型。中国专利CN101838297A报道了克林霉素磷酸酯的3种晶型，通过本发明所述实验，我们发现了克林霉素磷酸酯一种新的多晶型。
发明内容
本发明的目的在于介绍研究过程中所发现的克林霉素磷酸酯新的晶型以及不同晶型的结晶方法，为解决现用技术中克林霉素磷酸酯稳定性差以及溶解不稳定的缺陷提供新的晶型资源。本发明提供了未报到的一种克林霉素磷酸酯的新晶型β及其制备方法。
本发明提供了克林霉素磷酸酯的一种新晶型，包括克林霉素磷酸酯晶型β。
本发明还提供了克林霉素磷酸酯晶型β的结晶制备方法。
本发明克林霉素磷酸酯晶型β，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRD粉末衍射在5.7±0.1、11.5±0.1、15.5±0.1、17.9±0.1、21.7±0.1、24.6±0.1有特征峰。
进一步限定，本发明克林霉素磷酸酯晶型β，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.7±0.1、11.5±0.1、14.5±0.1、15.2±0.1、15.5±0.1、16.9±0.1、17.7±0.1、17.9±0.1、19.6±0.1、20.3±0.1、21.0±0.1、21.7±0.1、22.0±0.1、22.4±0.1、23.8±0.1、24.3±0.1、24.6±0.1、24.9±0.1、26.1±0.1、26.9±0.1、27.8±0.1、29.0±0.1、29.5±0.1、30.8±0.1、32.1±0.1、34.0±0.1、36.6±0.1、37.8±0.1、39.0±0.1、40.0±0.1、42.3±0.1、46.0±0.1有特征峰。
本发明克林霉素磷酸酯晶型β的X-射线粉末衍射图谱见图1。
本发明克林霉素磷酸酯晶型β晶体的差热分析图谱见图2。
本发明克林霉素磷酸酯晶型β的制备方法，包括下列方法，但不限于下述方法：
将一定质量的粗品克林霉素磷酸酯溶于去离子水和低级醇的混合溶剂中，粗品克林霉素磷酸酯的初始质量浓度为0.12-0.15g/mL，溶液搅拌加热至溶解，至溶液澄清，热过滤后，降温至出晶，过滤晶体，60-70℃干燥，得克林霉素磷酸酯晶型β。
上述的低级醇与去离子水的混合溶剂中低级醇与水的体积比例为1:1～1:5。
上述的低级醇为甲醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇中一种或多种混合物。
本发明人对克林霉素磷酸酯新晶型β晶体的稳定性进行了研究，其效果为得到的克林霉素磷酸酯新晶型β晶体的稳定性能好，为克林霉素磷酸酯药物的开发与应用提供新晶型的支持。
实验例：克林霉素磷酸酯新晶型β晶体稳定性研究
考察条件：高温条件将克林霉素磷酸酯水合物晶体放置在60℃条件下10天，分别于第5天和第10天取样测定X-射线粉末衍射，判断晶体的稳定情况。
本实验得到的克林霉素磷酸酯新晶型β稳定性的X-射线衍射图谱见图3。
实验结果表明：在高温60℃下放置10天，克林霉素磷酸酯新晶型β晶体稳定，晶体颜色保持白色粉末，X-射线衍射图谱未发生明显变化。
附图说明
图1是克林霉素磷酸酯晶型β利用单色仪得到的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度（Intensity），横坐标轴表示衍射角（2θ）。
图2是克林霉素磷酸酯晶型β晶体的差热分析图谱见图。
图3是克林霉素磷酸酯新晶型β晶体的高温稳定实验的X-射线衍射图谱。
具体实施方式
以下将通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1克林霉素磷酸酯晶型β的制备
将7g克粗品林霉素磷酸酯溶于30mL甲醇和30mL水的混合溶剂中，升温至55℃后溶清，热过滤除去不溶杂质，搅拌，降温至30-32℃出晶，保温2-3h,再降温至5℃，60℃干燥24小时，制得克林霉素磷酸酯晶型β。产品的粉末X-射线衍射图谱与图1一致。
实施例2克林霉素磷酸酯晶型β的制备
将8g克粗品林霉素磷酸酯溶于20mL甲醇和40mL水的混合溶剂中，升温至58℃后溶清，热过滤除去不溶杂质，搅拌，降温至35-33℃出晶，保温2-3h,再降温至5℃，65℃干燥24小时，制得克林霉素磷酸酯晶型β。产品的粉末X-射线衍射图谱与图1一致。
实施例3克林霉素磷酸酯晶型β的制备
将9g克粗品林霉素磷酸酯溶于10mL甲醇和50mL水的混合溶剂中，升温至60℃后溶清，热过滤除去不溶杂质，搅拌，降温至25-27℃出晶，保温2-3h,再降温至5℃，70℃干燥24小时，制得克林霉素磷酸酯晶型β。产品的粉末X-射线衍射图谱与图1一致。
实施例4克林霉素磷酸酯晶型β的制备
将4.8g克粗品林霉素磷酸酯溶于20mL正丙醇和20mL水的混合溶剂中，升温至60℃后溶清，热过滤除去不溶杂质，搅拌，降温至25-27℃出晶，保温2-3h,再降温至5℃，70℃干燥24小时，制得克林霉素磷酸酯晶型β。产品的粉末X-射线衍射图谱与图1一致。
实施例5克林霉素磷酸酯晶型β的制备
将5.6g克粗品林霉素磷酸酯溶于10mL正丙醇和30mL水的混合溶剂中，升温至70℃后溶清，热过滤除去不溶杂质，搅拌，降温至25-27℃出晶，保温2-3h,再降温至5℃，65℃干燥24小时，制得克林霉素磷酸酯晶型β。产品的粉末X-射线衍射图谱与图1一致。
实施例6克林霉素磷酸酯晶型β的制备
将7.8g克粗品林霉素磷酸酯溶于10mL正丙醇和50mL水的混合溶剂中，升温至68℃后溶清，热过滤除去不溶杂质，搅拌，降温至25-27℃出晶，保温2-3h,再降温至5℃，70℃干燥24小时，制得克林霉素磷酸酯晶型β。产品的粉末X-射线衍射图谱与图1一致。

Claims (2)

1.一种克林霉素磷酸酯的新晶型，其特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRD粉末衍射，在5.7±0.1、11.5±0.1、14.5±0.1、15.2±0.1、15.5±0.1、16.9±0.1、17.7±0.1、17.9±0.1、19.6±0.1、20.3±0.1、21.0±0.1、21.7±0.1、22.0±0.1、22.4±0.1、23.8±0.1、24.3±0.1、24.6±0.1、24.9±0.1、26.1±0.1、26.9±0.1、27.8±0.1、29.0±0.1、29.5±0.1、30.8±0.1、32.1±0.1、34.0±0.1、36.6±0.1、37.8±0.1、39.0±0.1、40.0±0.1、42.3±0.1、46.0±0.1有特征峰；所述晶型定义为克林霉素磷酸酯晶型β。
2.如权利要求1所述的晶型的制备方法，其特征是，将粗品克林霉素磷酸酯溶于去离子水和低级醇的混合溶剂中，粗品克林霉素磷酸酯的初始质量浓度为0.12～0.15g/mL，溶液搅拌加热至溶解，至溶液澄清，热过滤后，降温至25～27℃出晶，保温2～3hr，再降温至5℃，过滤晶体，60～70℃干燥，得所述晶型的克林霉素磷酸酯；
所述的低级醇选自甲醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇中一种或多种混合物；低级醇与去离子水的混合溶剂中低级醇与水的体积比例为1:1～1:5。
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