CN109651288A - 一种茚虫威中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种茚虫威中间体的制备方法，使用中间体5‑氯‑2‑甲氧羰基‑2‑羟基‑1‑茚酮及肼基甲酸苄酯为起始原料，在催化剂和溶剂存在的条件下反应完全后，在二甲氧基甲烷存在条件下，与对甲基苯磺酰氯一起反应制成7‑氯茚并[1,2‑e][1,3,4]恶二嗪‑2,4a(3H,5H)‑二羧酸‑4a‑甲酯‑2‑苄酯。本发明操作方便，降低了中间体分解及副产物产生，提高了目标产物的含量和收率。
Description
技术领域
本发明涉及农药化合物合成技术领域，具体涉及一种茚虫威中间体的制备方法。
背景技术
茚虫威，试验代号：DPX-KN128、DPX-KN127、DPX-MP062、DPX-JW062，是美国DuPont公司1992年开发的，2001年登记上市的手性富集的含有噁二嗪类杀虫剂，其化学名为：4(aS)-7-氯-2,5-二氢-2-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯，通用名为indoxacarb，商品名有ammate(全垒打30％水分散剂)、vatar(安打15％悬浮剂)等。茚虫威能有效防治几乎所有的鳞翅目害虫如棉铃虫、夜蛾和小菜蛾等，对人类、环境和非靶标生物安全，被推荐用于棉花、林木、果树和蔬菜等作物。
7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]恶二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸-4a-甲酯-2-苄酯是茚虫威的一个中间体。现有生产工艺中中间体5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮与肼基甲酸苄酯的反应生成水，在水存在的情况下，环合反应中缩合物会分解成5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮；反应使用二乙氧基甲烷，产生副产物乙醇不能及时的分离出来，生成酯交换杂质，使产品7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]恶二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸-4a-甲酯-2-苄酯含量和收率均不高，此工艺得到的7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]恶二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸-4a-甲酯-2-苄酯含量约在93％，收率约在85％。
发明内容
本发明提供了一种茚虫威中间体7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]恶二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸-4a-甲酯-2-苄酯的制备方法，操作方便，能够降低中间体分解及副产物的产生，且能够显著提高7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]恶二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸-4a-甲酯-2-苄酯的含量和收率。
本发明的合成路线如下：
本发明的技术方案为：
使用中间体5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮及肼基甲酸苄酯为起始原料，在催化剂和溶剂存在的条件下反应完全后，在二甲氧基甲烷存在条件下，与对甲基苯磺酰氯一起反应制成7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]恶二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸-4a-甲酯-2-苄酯。
具体包括以下步骤：
(1)将中间体5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮溶解于甲苯中，加入催化剂及肼基甲酸苄酯，反应后，用分水器分去水；
(2)反应约4-5h取样检测，液谱跟踪当中间体5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮归一含量≤0.1％即为反应完全，然后降温至30℃，向反应液中加入二甲氧基甲烷搅拌均匀待滴加；
(3)将反应溶剂甲苯进行精馏至塔顶顶温110℃，待塔顶冷凝回流稳定，加入对甲基苯磺酰氯，再将步骤(2)反应液滴入甲苯中，滴加完成后，塔底温度在100-115℃，当塔顶温度降至50℃时，采集低沸物，当塔顶顶温达到100℃后加快采集；
(4)当塔顶温度达到110℃后，采集完毕，然后将步骤(3)的反应液降温至30℃，进行水洗，水洗完成后进行负压脱溶，脱去反应溶剂，脱干溶剂后向剩余物料中加入结晶溶剂，升温回流，降温结晶，过滤干燥得7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]恶二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸-4a-甲酯-2-苄酯。
其中，在步骤(3)反应液中加入对甲基苯磺酰氯，将步骤(3)反应液中水分及时除去，减少了步骤(1)的反应液在步骤(3)反应液中分解成中间体5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮，有利于提高反应收率，提升产品品质。
进一步地，各物料的摩尔比为，5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮:二甲氧基甲烷：对甲基苯磺酸：肼基甲酸苄酯：对甲基苯磺酰氯＝1：(2-4)：(0.06-0.08)：(1.2-1.4)：(0.06-0.08)，各物料的成分配比以纯物质的摩尔比计。
进一步地，步骤(1)中，所述催化剂为对甲基苯磺酸。使用对甲基苯磺酸为催化剂，反应速度较快并且彻底，既加快了反应速度又提高了反应转化率。
进一步地，步骤(1)中反应温度为100-105℃，可以使该反应生成的副产物水分及时通过分水器除去，利于反应向正向移动。
进一步地，步骤(3)中，将步骤(2)反应液滴入甲苯中的滴加时间为3-4h。
进一步地，步骤(3)中，当塔顶温度降至50℃时，以0.5ml/s的速度开始采集低沸物。
进一步地，步骤(3)中，当塔顶顶温达到100℃后的采集速度为2ml/s。
进一步地，步骤(4)中，脱溶温度≤80℃。
进一步地，步骤(4)中用水带甲苯。
步骤(4)中，脱溶温度不能超过80℃，否则产品容易变质，甲苯对产品溶解度较大且不易脱干，后期采用水带甲苯，将甲苯及时脱溶除去，提高产品收率。
本发明的有益效果为：
本发明的合成方法将传统方法中的二乙氧基甲烷换成二甲氧基甲烷，副产物由乙醇换成甲醇，降低了酯交换杂质的生成。并且，本发明的合成方法操作方便，能够降低中间体分解及副产物的产生，显著提高了7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]恶二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸-4a-甲酯-2-苄酯的含量(＞95％)和收率(＞90％)。
具体实施例
为了更好地理解本发明，下面用具体实施例来详细说明本发明的技术方案，但是本发明并不局限于此。
实施例1
一种7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]恶二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸-4a-甲酯-2-苄酯的制备方法，其具体步骤为：
(1)向1000ml干燥的烧瓶中加入60g(0.25mol)5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮溶解在350g甲苯中，然后加入2.8g(0.015mol)对甲基苯磺酸和49.7g(0.3mol)肼基甲酸苄酯，控制温度在100-105℃，反应后，用分水器分去水；
(2)反应4h后取样检测，液谱跟踪当5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮归一含量≤0.1％即为反应完全，然后降温至30℃，向反应液中加入37.65g(0.5mol)二甲氧基甲烷搅拌均匀；
(3)将150g甲苯进行精馏至塔顶顶温110℃，待塔顶冷凝回流稳定，加入2.86g(0.015mol)对甲基苯磺酰氯，再将步骤(2)反应液滴入甲苯中，控制反应液3h内匀速滴完，塔底温度在100-115℃，当塔顶温度降至50℃时，以0.5ml/s的速度开始采集低沸物，当塔顶顶温达到100℃后加快采集，采集速度为2ml/s。
(4)当塔顶温度达到110℃后，采集完毕，然后将步骤(3)的反应液降温至30℃，加入200g水进行水洗，水洗完成后控制脱溶温度80℃，进行负压脱溶，脱干溶剂后向剩余物料中加入180g石油醚，降温至5℃结晶，过滤干燥得7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]恶二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸-4a-甲酯-2-苄酯干重94.3g，含量97.0％，收率91.7％。
实施例2
一种7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]恶二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸-4a-甲酯-2-苄酯的制备方法，其具体步骤为：
(1)向1000ml干燥的烧瓶中加入60g(0.25mol)5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮溶解在350g甲苯中，然后加入3.325g(0.0175mol)对甲基苯磺酸和53.76g(0.325mol)肼基甲酸苄酯，控制温度在100-105℃，反应后，用分水器分去水；
(2)反应5h后取样检测，液谱跟踪当5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮归一含量≤0.1％即为反应完全，然后降温至30℃，向反应液中加入228.3g(3.0mol)二甲氧基甲烷搅拌均匀；
(3)将150g甲苯进行精馏至塔顶顶温110℃，待塔顶冷凝回流稳定，加入3.27g(0.0175mol)对甲基苯磺酰氯，再将步骤(2)反应液滴入甲苯中，控制反应液4h内匀速滴完，塔底温度在100-115℃，当塔顶温度降至50℃时，以0.5ml/s的速度开始采集低沸物，当塔顶顶温达到100℃后加快采集，采集速度为2ml/s；
(4)当塔顶温度达到110℃后，采集完毕，然后将步骤(3)的反应液降温至30℃，加入200g水进行水洗，水洗完成后控制脱溶温度70℃，进行负压脱溶，脱干溶剂后向剩余物料中加入180g石油醚，降温至5℃结晶，过滤干燥得7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]恶二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸-4a-甲酯-2-苄酯干重97g，含量95.1％，收率92.5％。
实施例3
一种7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]恶二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸-4a-甲酯-2-苄酯的制备方法，其具体步骤为：
(1)向1000ml干燥的烧瓶中加入60g(0.25mol)5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮溶解在350g甲苯中，然后加入3.53g(0.02mol)对甲基苯磺酸和49.7g(0.3mol)肼基甲酸苄酯，控制温度在100-105℃，反应后，用分水器分去水；
(2)反应4.5h后取样检测，液谱跟踪当5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮归一含量≤0.1％即为反应完全，然后降温至30℃，向反应液中加入47.125g(0.625mol)二甲氧基甲烷搅拌均匀；
(3)将150g甲苯进行精馏至塔顶顶温110℃，待塔顶冷凝回流稳定，加入2.86g(0.015mol)对甲基苯磺酰氯，再将步骤(2)反应液滴入甲苯中，控制反应液4h内匀速滴完，塔底温度在100-115℃，当塔顶温度降至50℃时，以0.5ml/s的速度开始采集低沸物，当塔顶顶温达到100℃后加快采集，采集速度为2ml/s；
(4)当塔顶温度达到110℃后，采集完毕，然后将步骤(3)的反应液降温至30℃，加入200g水进行水洗，水洗完成后控制脱溶温度60℃，进行负压脱溶，脱干溶剂后向剩余物料中加入180g石油醚，降温至5℃结晶，过滤干燥得7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]恶二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸-4a-甲酯-2-苄酯干重95.7g，含量97.1％，收率92.8％。
实施例4
一种7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]恶二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸-4a-甲酯-2-苄酯的制备方法，其具体步骤为：
(1)向1000ml干燥的烧瓶中加入60g(0.25mol)5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮溶解在350g甲苯中，然后加入3.53g(0.02mol)对甲基苯磺酸和58g(0.35mol)肼基甲酸苄酯，控制温度在100-105℃，反应后，用分水器分去水；
(2)反应5h后取样检测，液谱跟踪当5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮归一含量≤0.1％即为反应完全，然后降温至30℃，向反应液中加入75.4g(1mol)二甲氧基甲烷搅拌均匀；
(3)将150g甲苯进行精馏至塔顶顶温110℃，待塔顶冷凝回流稳定，加入3.73g(0.02mol)对甲基苯磺酰氯，再将步骤(2)反应液滴入甲苯中，控制反应液3.5h内匀速滴完，塔底温度在100-115℃，当塔顶温度降至50℃时，以0.5ml/s的速度开始采集低沸物，当塔顶顶温达到100℃后加快采集，采集速度为2ml/s；
(4)当塔顶温度达到110℃后，采集完毕，然后将步骤(3)的反应液降温至30℃，加入200g水进行水洗，水洗完成后控制脱溶温度80℃，进行负压脱溶，脱干溶剂后向剩余物料中加入180g石油醚，降温至5℃结晶，过滤干燥得7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]恶二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸-4a-甲酯-2-苄酯干重96.2g，含量95.4％，收率90.6％。
Claims (10)
1.一种茚虫威中间体的制备方法，其特征在于，使用中间体5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮及肼基甲酸苄酯为起始原料，在催化剂和溶剂存在的条件下反应完全后，在二甲氧基甲烷存在条件下，与对甲基苯磺酰氯一起反应制成7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]恶二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸-4a-甲酯-2-苄酯。
2.根据权利要求1所述的茚虫威中间体的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
（1）将中间体5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮溶解于甲苯中，加入催化剂及肼基甲酸苄酯，反应后，用分水器分去水；
（2）反应约4-5h取样检测，液谱跟踪当中间体5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮归一含量≤0.1%即为反应完全，然后降温至30℃，向反应液中加入二甲氧基甲烷搅拌均匀待滴加；
（3）将反应溶剂甲苯进行精馏至塔顶顶温110℃，待塔顶冷凝回流稳定，加入对甲基苯磺酰氯，再将步骤（2）反应液滴入甲苯中，滴加完成后，塔底温度在100-115℃，当塔顶温度降至50℃时，采集低沸物，当塔顶顶温达到100℃后加快采集；
（4）当塔顶温度达到110℃后，采集完毕，然后将步骤（3）的反应液降温至30℃，进行水洗，水洗完成后进行负压脱溶，脱去反应溶剂，脱干溶剂后向剩余物料中加入结晶溶剂，升温回流，降温结晶，过滤干燥得7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]恶二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸-4a-甲酯-2-苄酯。
3. 根据权利要求2所述的茚虫威中间体的制备方法，其特征在于，各物料的摩尔比为，5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮: 二甲氧基甲烷：对甲基苯磺酸： 肼基甲酸苄酯：对甲基苯磺酰氯=1：（2-4）：（0.06-0.08）：（1.2-1.4）：（0.06-0.08）。
4.根据权利要求2所述的茚虫威中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述催化剂为对甲基苯磺酸。
5.根据权利要求2所述的茚虫威中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中反应温度为100-105℃。
6.根据权利要求2所述的茚虫威中间体的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，将步骤（2）反应液滴入甲苯中的滴加时间为3-4h。
7.根据权利要求2所述的茚虫威中间体的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，当塔顶温度降至50℃时，以0.5ml/s的速度开始采集低沸物。
8.根据权利要求2所述的茚虫威中间体的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，当塔顶顶温达到100℃后的采集速度为2ml/s。
9.根据权利要求2所述的茚虫威中间体的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，脱溶温度≤80℃。
10.根据权利要求2所述的茚虫威中间体的制备方法，其特征在于，步骤（4）中脱溶后期用水带甲苯。
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