CN1491945A - 人体免疫缺陷病毒（hiv）蛋白酶抑制剂的制备工艺 - Google Patents

Abstract

一种临床有效的HIV(人体免疫缺陷病毒)蛋白酶抑制剂化合物J的制备工艺，通过一种改进的、2(S)－4－皮考基－2－哌嗪－叔丁基羧酰胺中间体的替代合成，消除了其合成中的一个步骤。

Description

人体免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂的制备工艺

本案系96195561.9一案的分案申请。96195561.9的申请日为1996年5月14日，发明名称与本案相同。

发明领域

本发明涉及能抑制人体免疫缺陷病毒(HIV)编码的蛋白酶的化合物，尤其1993年5月12日公布的EPO 541,168中公开并称之为“化合物J”的化合物，或其药物上可接受的盐合成用新型中间体和工艺。

化合物J和类似物在预防HIV感染、治疗HIV感染和治疗所产生的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)方面是有价值的。这些化合物也可用于抑制血管紧张肽原酶及其它蛋白酶。更具体地说，本发明提供哌嗪-叔丁基羧酰胺衍生物的新型合成工艺，该衍生物是可用于制备包括化合物J在内的HIV蛋白酶抑制剂化合物的关键中间体。

发明背景

一种称为人体免疫缺陷病毒(HIV)的还原病毒(retrovirus)，是包括免疫系统渐进性破坏(获得性免疫缺陷综合征，AIDS，艾滋病)和中枢与周围神经系统变性在内的复杂疾病的病原剂。这种病毒以前称为LAV、HTLV-III或ARV。还原病毒复制的一个共同特征是一种病毒编码蛋白酶对前体多蛋白的扩展式后翻译加工，产生病毒集合与功能所需要的成熟病毒蛋白。这种加工的抑制防止了正常传染性病毒的产生。例如，Kohl，N.E.等人[Proc.Nat′l Acad.Sci.，85，4686(1988)]证实，HIV编码蛋白酶的遗传失活导致产生不成熟的非传染性病毒微粒。这些结果表明，HIV蛋白酶的抑制代表着艾滋病治疗和HIV感染预防或治疗的一种可行方法。

HIV的核苷酸顺序显示在一种开放式解读密码中存在着一种pol基因[Ratner，L等人，Nature，313，277(1985)]。氨基酸顺序同系性提供了pol顺序使逆转录酶、核酸内切酶和HIV蛋白酶编码的证据[Toh，H et al.，EMBO J.，4，1267(1985)；Power，M.D.et al.，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.et al.，Nature，329，351(1987)]。可以从本发明新型中间体和工艺制作的、包括以下实例29中显示的化合物J在内的最终产物化合物，是HIV蛋白酶的抑制剂，而且公开于1993年5月12日公布的EPO 541,168中。

以前，化合物J和有关化合物的合成是通过一个12步骤程序完成的。这种程序在EPO 541,168中作了说明。在现有方法中，HIV蛋白酶抑制剂J是通过使环氧化物中间体2与Boc保护的哌嗪羧酰胺4偶合而提供Boc保护的偶合中间体5来制备的。然后，5的解封提供倒数第二化合物6，再使之发生皮考基化而给出J。这条路线的缺点是，三个化学步骤是使环氧化物2转化成J所必需的。因此，解封之后，一个单独的皮考基化步骤是实现向J转化所必需的。

由于该哌嗪羧酰胺的较活泼4位必须在偶合之前加以保护，因而手性2-哌嗪-叔丁基羧酰胺的最有效封闭方法应是在这一点上并入3-皮考基部分，即哌嗪1。然而，出乎意料的是，哌嗪1与环氧化物2的反应会是高效率的，因为哌嗪1包含三个能攻击环氧化物2的碱性胺官能团。然而，Boc保护的哌嗪4只包含一个碱性胺官能团，因而可以预料2与4的偶合会是快捷的。

最近，已经发现通过一种两步程序从4-皮考基哌嗪羧酰胺1制备HIV蛋白酶抑制剂J的方便工艺。哌嗪1与环氧化物2缩合，给出偶合产物3。3的丙酮化合物保护基的脱除直接给出HIV-1蛋白酶抑制剂J。

手性哌嗪-2-羧酰胺中间体的合成，目前是以一种分步方式，从一种芳香族2-吡嗪羧酸前体物实现的。首先，叔丁基羧酰胺的制备，是从市售吡嗪-2-羧酸出发，活化成为酰氯，随后与叔丁胺反应，生产吡嗪-2-叔丁基羧酰胺。然后，通过加氢使吡嗪环还原，给出外消旋哌嗪叔丁基羧酰胺。如果需要拆析，则可在此时通过旋光酸类进行，得到光学富集材料。在化合物J中间体的情况下，拆析就是在这个阶段或者用(S)-10-樟脑磺酸或L-焦谷氨酸进行的，给出所希望的(S)-对映体。然后，为使该哌嗪的N₁和N₄分异而进行的保护主要给出所希望的4位保护的哌嗪衍生物。在化合物J中间体的情况下，该保护是用二聚碳酸二叔丁酯进行的，给出约9∶1比例的N₄-BOC保护的产物和1，4-双保护的产物。然而，如果反应用3-皮考基氯进行以在化合物J的4-哌嗪位置上引进3-皮考基基团，则导致非常低的选择性(4∶1单/双烷基化)，这给出无法用结晶纯化的混合物。哌嗪-2-叔丁基羧酰胺中间体的这种制备方法需要若干个独特步骤，是劳动密集型的，而且从工厂设计观点来看是复杂的。因此，关键哌嗪-2-羧酰胺中间体的制备仍然需要一种更高效和简化的工艺。

         5′a R＝Boc       6′a R＝Boc

         5′b R＝3-皮考基  6′b R＝3-皮考基

四成分Ugi缩合[Ivar Ugi等人，见Comprehensive Organic Synthesis，Vol.2，第1083页(B.M.Trost编，1991)]和Strecker缩合[D.T.Mowry，Chem.Rev.，42；236(1948)]是众所周知的氨基酸和肽衍生物制备方法。Ugi反应的特色是一种异氰化物和一种适用酸HX的阴离子X对一种亚铵离子(40)的α-加成，随后是该α加成物(41)自发重排成一种稳定的α-氨基羧酰胺衍生物(42)。

因此，该产物是从4种独特反应物，即(4)、(5)、(43)和HX，通过一种缩合反应产生的。因而，这样一种Ugi反应最初称为4成分缩合(4CC)。虽然，原则上是一种非常强有力的方法，但Ugi反应用于哌嗪羧酰胺制备还是未知的。

氨基酸的Strecker合成，自从它在1850年发现以来，已经证明对于合成有机化学家来说是极其有用的。Strecker用氰化氢处理乙醛-氨，并使其产物水解以获得丙氨酸[D.T.Towry，Chem.Rev.，42，236(1948)]。

以其最一般的形式，Ritter反应[L.I.Krimen和D.J.Cota，OrganicReactions，Vol.17，213(1969)]包括在硫酸存在下一种腈对一种碳鎓离子的亲核加成。

随后用水稀释产生酰胺。

虽然Strecker合成已知能在对应2-氨基腈水解之后给出2-氨基酸，但氨基腈的类似Ritter反应能直接给出2-氨基羧酰胺衍生物则并非众所周知。此外，这种转变是意料之外的，因为已经有人报告2-氨基腈在Ritter反应中发生所不希望的转变而成为2-羟基羧酰胺产物[D.Giraud-Clenet和J.Anatol，Compt.Rend.，262，244(1966)]。

现在已经发现，Ugi反应以及Strecker反应和Ritter反应都可以用于合成哌嗪2-羧酰胺中间体。因此，本发明提供改进的关键中间体生成方法，且更加简单、效率更高，导致节省资本和劳动。此外，本发明的改进方法，与以前已知的关键哌嗪-2-羧酰胺中间体生成方法相比，导致减少废副产物生成量。

本发明概要

本发明提供式(III)化合物的制备工艺：

此类化合物是用于生成包括化合物J在内的HIV蛋白酶抑制剂的关键中间体。在式(III)化合物中，R选自氢、C_1-10烷氧羰基或者无取代或有取代的C_1-10烷基，其中所述取代基是芳基或杂芳基；R²是C_1-10烷基或芳基；而R³是氢或-COR¹，式中R¹选自氢、C_1-10烷基、一、二或三卤代C_1-10烷基或芳基。较好的是，R²是叔丁基。

在本发明的一种具体实施方案中，是化合物(F)的一种生成工艺

式中R、R¹和R²同以上定义；包括亚胺(C)

在一种羧酸R¹-CO₂H的存在下与一种异氰酸化合物R²NC反应，生成化合物(F)

这种实施方案中，有一类是进一步包括化合物(F)解封(脱保护)生成化合物(I)的步骤的工艺

还有一小类是如下工艺，其中亚胺(C)

是通过使式H₂N(CH₂)₂NHR的乙二胺化合物A与一种卤代乙醛或卤代乙醛二C_1-2烷基缩醛反应生成的。

这种实施方案的说明性实例是如下工艺，其中，化合物(F)

是用一锅法制备的，而没有先分离出亚胺(C)

本发明的第二种具体实施方案中，是一种生成酰胺(G)的工艺

式中R同以上定义；包括一种腈(H)

在一种强酸的存在下与一种选自叔丁醇、异丁烯或叔丁酯的化合物反应，生成酰胺(G)

第二种实施方案中，有一类是如下工艺，其中强酸选自H₂SO₄、H₃PO₄、CH₃SO₃H或BF₃。较好的是，该强酸是H₂SO₄。

这种第二实施方案中，有一小类是如下工艺，其中腈(H)

是通过使亚胺(C)

与一种氰化物离子反应生成腈(H)来制备的。

这种第二实施方案的说明性实例是如下工艺，其中亚胺(C)

是通过使式H₂N(CH₂)₂NHR的乙二胺化合物A与一种卤代乙醛或一种卤代乙醛二C_1-2烷基缩醛反应生成的。

这种第二实施方案的举例说明是如下工艺，其中腈(H)的制备

是用一锅法完成的，而没有先分离出亚胺(C)

本发明的举例说明是以上所述的任何一种工艺，其中R是有取代的C_1-5烷基，这里所说的取代基是杂芳基。更好的是，R是3-皮考基。

本发明的一个实例是以上所述的任何一种工艺，进一步包括拆析外消旋化合物

以分离出化合物1

的步骤。

进一步说明本发明的是以上所述的任何一种工艺，进一步包括使化合物1

与化合物2反应

以生成化合物3的步骤

本发明的另一个说明性实例是以上所述的任何一种工艺，进一步包括使化合物3解封

以生成化合物J的步骤

进一步说明本发明的是一种选自

或

的化合物，其中R选自氢、C_1-10烷氧羰基或者无取代或有取代的C_1-10烷基，这里所说的取代基是芳基或杂芳基。较好的是，R是有取代的C_1-5烷基，其中所述取代基是杂芳基。最好的是，R是3-皮考基。

更具体地说明本发明的是生成化合物(I)的工艺

式中R选自氢、C_1-10烷氧羰基或者无取代或有取代的C_1-10烷基，这里所说的取代基是芳基或杂芳基；且R²是C_1-10烷基或芳基；包括

(a)使(A)、(B)、(E)和(D)反应，生成化合物(F)

其中(A)是H₂N-(CH₂)₂-NHR、式中R同以上定义；(B)选自卤代乙醛或卤代乙醛C_1-2烷基缩醛；(E)是R¹CO₂H，式中R¹选自氢、C_1-10烷基、一、二或三卤代C_1-10烷基或芳基；而(D)是R²NC，式中R²同以上定义；知

(b)使化合物(F)解封(脱保护)

生成化合物(I)

更具体地说明本发明的是生成酰胺(G)的工艺

式中R选自氢、C_1-10烷氧羰基或者无取代或有取代的C_1-10烷基，这里所说的取代基是芳基或杂芳基；包括

(a)使化合物(A)，即H₂N-(CH₂)₂-NHR，式中R同以上定义，选自卤代乙醛或卤代乙醛C_1-2烷基缩醛的化合物(B)，和一种氰化物离子反应，生成一种腈(H)

和

(b)使腈(H)在一种强酸的存在下与一种选自叔丁醇、异丁烯或叔丁酯的化合物反应，生成酰胺(G)

本发明的详细说明

在能抑制HIV蛋白酶的化合物、尤其化合物J的合成期间，一种关键中间体是哌嗪-2-叔丁基羧酰胺衍生物G

或其盐。为了制备这种关键中间体G，可使乙二胺或其一烷基化衍生物(A)与氯乙醛(B)缩合，给出一种中间体亚胺(C)。可以使用溴乙醛、氯乙醛二甲基缩醛或溴乙醛二乙基缩醛代替氯乙醛来生成该亚胺。制备亚胺(C)的反应可以在一种适用溶剂存在下，在-20℃～150℃-较好-20℃～80℃、最好0℃～70℃之间的温度进行。适用溶剂包括酯类、芳香族烃类、卤代溶剂类、醇类和水。较好的是，该溶剂选自水或醇类；最好的是甲醇、乙醇、丙醇或其混合物。在本发明的Ugi基变种中，哌嗪环和酰胺键是从亚胺(C)通过异氰酸叔丁酯(D)和一种羧酸(E)的缩合给出1-酰基哌嗪-2-叔丁基羧酰胺衍生物(F)，以一锅方式生成的。如果希望，可以利用不同的C_1-10烷基异氰酸脂或芳基异氰酸脂代替叔丁基异氰酸脂(D)来制备除叔丁基外的羧酰胺。可以用于本工艺中的羧酸包括但不限于甲酸、乙酸、苯甲酸、三氟乙酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氯乙酸。此外，该羧酸还可以从该酸的盐和烷基化中产生的HCl或HBr就地发生。适合用于Ugi反应的溶剂与以上对亚胺(C)制备所述的那些相同。Ugi反应可以在-20℃～150℃、较好0℃～80℃之间的温度进行。然后，1-酰基解封给出方案I中所示的2-哌嗪-叔丁基羧酰胺衍生物(G)。脱除1-酰基的方法对于本门技术一般技能的人员来说是容易知道的，可参阅诸如Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基团)(第二版，1991)。

                        方案I

在本发明的一种替代实施方案中，是在本工艺的Strecker变种中使中间体亚胺(C)与氰化物离子(如NaCN、KCN、LiCN、HCN)反应，给出氨基腈(H)。制备氨基腈(H)的反应可以在一种适用溶剂的存在下，在-20℃～150℃、较好-20℃～80℃、最好0℃～70℃之间的温度进行。适用溶剂包括酯类、芳香族烃类、卤代溶剂类、醇类和水。较好的是，该溶剂选自水或醇类；最好的是利用甲醇、乙醇、丙醇或其混合物。氨基腈(H)又是易于像方案II中所示那样通过与叔丁醇的酸催化Ritter反应转化成哌嗪-2-叔丁基羧酰胺衍生物(G)。更具体地说，Ritter反应是通过使氨基腈(H)与异丁烯、叔丁醇或叔丁酯，在与一种强酸如H₂SO₄、H₃PO₄、CH₃SO₃H或BF₃的组合下反应来进行的。较好是使用硫酸。从氨基腈(H)制备(G)的Ritter反应可以在-20℃～150℃、较好0℃～50℃之间的温度，以净相或在一种溶剂如链烷烃、芳香族溶剂、卤代溶剂或酯的存在下进行。较好的溶剂是过量试剂(即净相)或卤代溶剂，如二氯甲烷或氯仿。

                       方案II

在能以Ugi反应直接导致生成(F)或者以Strecker反应直接导致生成(H)的，本反应的一锅法变种中，没有必要假设亚胺(C)作为一种中间体。也有可能的是，先进行Ugi或Strecker反应，随后进行N-烷基化和闭环，而形成哌嗪(F)或(H)。

一旦形成了哌嗪-2-羧酰胺衍生物(G)，(S)和(R)对映体的分离就是必要的，从而可以使所希望的(S)-对映体II进一步生成EPO 541,168中所述的HIV蛋白酶抑制剂化合物、尤其化合物J。这些对映体的分离可以按照熟悉本门技术的人员众所周知的方法，例如手性HPLC进行。此外，(S)和(R)对映体的分离也可以通过从外消旋化合物制备哌嗪-2-羧酰胺衍生物的(S)-樟脑磺酸或(L)-焦谷氨酸盐来进行。

偶合可以通过加热化合物II(如哌嗪1)和环氧化物2净相或在各种各样溶剂中进行。偶合反应可以在25℃～150℃范围内的温度进行，较好的是50℃～120℃的范围，最好的温度是65℃～85℃。这个步骤所希望的溶剂包括酯类，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯；乙腈；醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇和异丙醇；烃类，如环己烷和甲苯；醚类，如THF和DME；和甲酰胺，如DMF。较好的溶剂是醇类，最好的是甲醇和异丙醇。

中间体3解封而成为J是用标准方法完成的，即用强酸如醇类溶剂中的气态HCl或含水HCl处理，用气态HCl处理是最好的方法。

本发明的工艺和中间体可用于制备那些可用于抑制HIV蛋白酶、预防或治疗人体免疫缺陷病毒(HIV)感染和治疗后果性病理学症状如艾滋病(AIDS)的最终产品化合物。这些最终产品化合物及其抑制HIV蛋白酶的能力详见1993年5月12日公布的EPO 541,168。治疗艾滋病或者预防或治疗HIV感染，定义为包括但不局限于治疗范围广泛的HIV感染状态：艾滋病，ARC(与艾滋病有关的综合征)，有症状的和无症状的，以及实际的或潜在的HIV暴露。例如，可以从本发明的工艺和中间体制备的最终产品化合物，可在因诸如输血、器官移植、体液交换、叮咬、事故性针刺或外科手术期间暴露于患者血液而怀疑对HIV有既往暴露之后，用于治疗HIV感染。

此类最终产品HIV蛋白酶抑制剂也可用于抗病毒化合物筛选试验的准备与执行。例如，最终产品化合物可用于分离酶突变体，后者是更强有力抗病毒化合物的优异筛选工具。此外，这样的化合物可用于诸如通过竞争性抑制，确立或确定其它抗病毒剂对HIV蛋白酶的结合部位。因此，从本发明工艺和中间体制备的最终产品化合物是可为这些目的而销售的商业性产品。最终产品HIV蛋白酶抑制剂化合物J有如下结构

或其药物上可接受的盐或水合物。化合物J的名称是

N-(2(R)-羟基-1(S)-(2，3-二氢茚基))-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N′-(叔丁基羧酰胺基)-哌嗪基))戊酰胺；

[1S-[1α[αS^*，γR^*，δ(R^*)]，2α]]-N-(2，3-二氢-2-羟基-1H-茚-1-基)-2-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-γ-羟基-α-(苯甲基)-4-(3-吡啶基甲基)-2-哌嗪戊酰胺；或

N-(1(S)-2，3-二氢-2(R)-羟基-1H-茚基)-4(S)-羟基-2(R)-苯甲基-5-〔4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-叔丁基氨基甲酰)哌嗪基〕戊酰胺。

可以从本发明工艺制备的HIV蛋白酶抑制剂化合物公开于EPO541,164。这些HIV蛋白酶抑制剂化合物可以对需要此类治疗的患者给药，给药的医药组合物含有一种医药载体和治疗有效量的该化合物或其医药上可接受的盐。EPO 541,164公开了此类化合物适用的医药配方、给药途径、盐形式和剂量。

本发明化合物可以有不对称中心，而且可以呈外消旋体、外消旋混合物、各非对映体或对映体形式，所有异构形式均包括在本发明之中。包括在本发明范围内的，还有本发明化合物的多晶物和水合物。

当任何变量(如芳基)在任何成分中出现不止一次时，它每次出现时的定义均独立于其每另一次出现时的定义。此外，取代基和/或变量的组合也只有当这样的组合能导致稳定化合物时才是允许的。

这里使用的“卤素”这一术语包括氟、氯、溴和碘，特别是氯和溴。

除另有说明者外，这里使用的“烷基”旨在包括有规定碳原子数的枝链和直链饱和脂肪族烃基(Me是甲基，Et是乙基，Pr是丙基，Bu是丁基，t-Bu是叔丁基)。这里使用的“芳基”系指苯基(Ph)或萘基。这里使用的“杂芳基”系指6元的芳香族杂环或稳定的8～10元不饱和双环杂环，其中单环或双环由碳原子和选自N、O或S这一组的1～3个杂原子组成。例如，“杂芳基”这一术语会包括但不局限于下列片段：

和

本说明书、尤其各方案和各实例中使用的缩略语如下：

Boc或BOC＝叔丁氧羰基

CSA＝樟脑磺酸

EtOAc＝乙酸乙酯

GC＝气相色谱法

HPLC＝高压液相色谱法

HOAc＝乙酸

iPrOAc或IPAC或IPAc＝乙酸异丙酯

i-PrOH＝异丙醇

LC＝液相色谱法

LDS＝六甲基二硅叠氮锂

MeOH＝甲醇

NCS＝N-氯琥珀酰亚胺

NaOMe＝甲醇钠

n-PrOH＝正丙醇

NMR＝核磁共振

THF＝四氢呋喃

TLC＝薄层色谱法

以下详细说明利用这种新工艺的代表性实验程序。这些程序只是举例说明而以，不是对本发明新工艺的限定。除非另有指出，否则所有¹HNMRs都是在一台250MHz仪器上测定的，且所有¹³CNMRs都是在一台62MHz仪器上测定的。

实例1

1-苯甲酰基-4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪

3-皮考基己二胺                             1.395g(9.23mmol)

50％(重量)氯乙醛水溶液                     1.14mL(9.23mmol)

NaHCO₃                                    0.78g(9.23mmol)

苯甲酸                                     1.13g(9.23g)

异氰酸叔丁酯                               1.25mL(11.0mmol)

MeOH                                       9.5mL

向3-皮考基乙二胺和苯甲酸的MeOH溶液中添加NaHCO₃和氯乙醛溶液。用15分钟时间将其加热到40℃，添加异氰酸叔丁酯。反应液在40℃搅拌38h，向反应混合物中添加15ml 5N NaOH。反应混合物用CH₂Cl₂(150ml)萃取，有机相用10ml水洗涤。有机相浓缩至干，得到的油状物用SiO₂色谱法(EtOAc 100％～EtOAc/MeOH 85/15)纯化。含产品级分浓缩，给出褐色固体状1-苯甲酰基-4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪，mp 134℃；¹H NMR(CDCl₃，CF₃COOD)9.5(s，1H)，9.1(d，1H)，8.9(d，1H)，8.2(dd，1H)，7.6(m，5H)，5.6(b，1H)，4.9(dd，2H)，4.3(m，1H)，4.2(d，1H)，3.7(m，4H)，1.4(s，9H).

实例2

1-羧基-4-( 3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪

3-皮考基乙二胺                            15.0g(0.1mol)

50％(重量)氯乙醛水溶液                    12.3mL(0.1mol)

甲酸钠                                    6.76g(0.1mol)

异氰酸叔丁酯                              9.07g(0.11mol)

1-丙醇                                    105mL

向3-皮考基乙二胺的1-丙醇溶液中添加甲酸钠、氯乙醛溶液和异氰酸叔丁酯。反应混合物在25℃搅拌20h，然后添加食盐水(75mL)和45％_KOH(5mL)使反应终止。有机相取出，用食盐水(75mL)再次洗涤。添加100mL乙酸异丙酯之后，该溶液用Na₂SO₄干燥，用DarcoG60活性炭处理。过滤的溶液蒸发成油状物。SiO₂色谱法(EtOAc/MeOH 90/10～EtOAc/MeOH 50/50)给出白色固体状1-羧基-4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪，mp 127℃，¹³CNMR(CDCl₃)167.5，162.0，1504，149.2，136.6，132.2，123.4，59.9，58.0，52.9，52.1，51.5，43.7，28.7(该化合物是两种甲酰胺旋转异构体的大约2∶3混合物，只报告了主要旋转异构体的位移值)。

实例3

4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪

1-羧基-4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪                 1.23g(4mmol)

THF                                                    15mL

1N HCl水溶液                                           15mL

1-羧基-4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪的THF/H₂O/HCl溶液加热到60℃保持8小时。然后使该溶液蒸发至干，给出其盐酸盐形式的4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪。¹³C NMR(D₂O)163.5，150.3，143.9，143.4，130.6，128.9，57.3，55.6，53.1，51.6，48.7，40.9，28.3.

实例4

4-(3-皮考基)-2-甲腈哌嗪

3-皮考基乙二胺                                      3.47g(23mmol)

50％(重量)氯乙醛水溶液                              2.85mL(23mmol)

氰化钠                                              1.35g(27.5mmol)

水                                                  57mL

向3-皮考基乙二胺和氰化钠的水溶液中添加氯乙醛水溶液。反应混合物在25℃搅拌20h，添加固体NaCl，配制一种饱和溶液。该NaCl饱和反应混合物随后用400mL CHCl₃萃取，有机相干燥(MgSO₄)、过滤和蒸发。所得到油状物的SiO₂色谱法(EtOAc 100％～EtOAc/MeOH80/20)纯化和含产物级分蒸发，给出褐色固体状4-(3-皮考基)-2-甲腈哌嗪mp 97℃；¹³C NMR(CDCl₃)150.1，149.0，136.5，132.9，123.6，118.9，59.6，54.6，52.7，46.3，42.8.

实例5

4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪

4-(3-皮考基)-2-甲腈哌嗪                              0.283g(1.4mmol)

冰醋酸                                               3.5mL

硫酸96％                                             1.6mL

叔丁醇                                               2.5mL

水                                                   0.6mL

向4-(3-皮考基)-2-甲腈哌嗪的HOAc溶液中添加0.6mLH₂SO₄。添加0.6mL H₂O和1.5mL叔丁醇，使所产生的沉淀再次溶解。TLC(EtOAc/MeOH 50/50)表明24h后只发生部分转化；因此，再添加其余H₂SO₄(1.0mL)和叔丁醇(1.0mL)。又经过24h后，反应完成。缓慢添加KOH水溶液(至pH＞12)，混合物用3×15mL CH₂CL₂萃取。合并的有机相用MgSO₄干燥、过滤、浓缩至干，给出一种棕色油状物。SiO₂色谱法(EtOAc/MeOH 50/50)纯化，给出低熔点固体状4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪。¹³C NMR(CD₃OD)172.2，150.9，149.0，139.2，135.3，125.2，60.9，59.7，56.9，53.8，51.9，44.8，28.9.

实例6

4-苄基-2-甲腈哌嗪

N-苄基乙二胺                                         0.79g(5.26mmol)

50％(重量)氯乙醛水溶液                               0.65mL(5.26mmol)

氰化钠0.3                                            10g(6.31mmol)

碳酸氢钠                                             0.88g(10.5mmol)

水                                                   10mL

向N-苄基乙二胺、氰化钠和碳酸氢钠水溶液中添加氯乙醛水溶液。反应混合物在50℃搅拌2h。反应混合物用40mL CH₂Cl₂萃取，有机相干燥(MgSO₄)过滤、蒸发。所得到油状物的SiO₂色谱法(EtOAc100％)纯化和含产品级分蒸发，给出油状4-苄基-2-甲腈哌嗪；¹³C NMR(CDCl₃)137.5，128.8，128.4，127.3，119.6，62.4，54.5，52.8，46.5，42.9.

实例7

(S)-4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪

1-羧基-4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪的去保护和拆析

1-羧基-4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪                                     3.43g(0.012mol)

(1S)-(+)-10-樟脑磺酸                                                       2.78g(0.012mol)

EtOH                              65mL

EtOAc                             35mL

1-羧基-4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪和(1S)-(+)-10-樟脑磺酸的混合物在EtOH中加热回流12h。将反应混合物冷却到0℃，缓缓添加EtOAc。一种白色沉淀物生成，将其搅拌12h，过滤、干燥、给出1-羧基-4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪(+)-樟脑磺酸盐。

该樟脑磺酸盐悬浮在20mL THF中，用10mL 40％NaOH溶液处理。将两相分离，有机相用饱和K₂CO₃水溶液洗涤。有机相干燥(K₂CO₃)、过滤，滤液蒸发，给出(2S)-1-羧基-4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪。光学纯度是用一根Chiracell AD柱(0.8mL/分钟(60％EtOH+40％己烷)，在250nm检测)测定的。

实例8

氧化茚转化成顺-1-氨基-2，3-二氢茚-2-醇

材料               分子量      克或ml         mmol

氧化茚             132         1ml            8.33

乙腈               41          10ml           244

水                 18          2.15ml         119.4

浓H₂SO₄         98          0.92ml         16.6

5N KOH             57          3.0ml          15

Dowex 50×4(H+)    1.9meq/ml   15ml湿树脂     28.5meq

甲醇               17          50ml           50

向溶于10ml乙腈的1ml氧化茚(8.33mmol)中添加0.15ml水(8.33mmol)。混合物用冰浴冷却至0～5℃。边加浓硫酸，边使物料温度保持在10℃以下。当酸全部加完时，让温度回升到20～25℃。让清澈溶液老化30分钟。

向此混合物中添加2ml水，溶液加热30分钟。当甲基噁唑啉完全转化成顺式-氨基-2，3-二氢茚醇时，让反应混合物冷却到室温。

添加5N KOH(3ml，15mmol)溶液。这是硫酸理论值的90％。溶液对石蕊试纸仍然显酸性。如果pH上升到2以上，则发生再酰化，并使氨基-2，3-二氢茚醇的产率降低。过滤除去白色固体(K₂SO₄)。

边搅拌边添加Dowex树脂15ml(用乙腈润湿)。让搅拌的树脂老化15分钟，采样进行LC分析(稀释50倍)。当氨基-2，3-二氢茚醇的LC峰消失时，过滤收集树脂、用乙腈洗涤、然后用甲醇洗涤。

湿树脂用50ml 1N NH₃的甲醇溶液处理，浆状物在室温搅拌30分钟。再次过滤收集树脂，保存甲醇/NH₃。添加另一份1N NH₃/MeOH(20ml)，再次使树脂浆状化。除去树脂之后，合并氨基-2，3-二氢茚醇的甲醇/NH₃溶液，浓缩以脱除NH₃。最终MeOH溶液的分析显示了可用于酒石酸拆析剂的顺-1-氨基-2，3-二氢茚-2-醇。

实例9

外消旋氧化茚的制备

把茚(95％，122mL)溶解在甲醇(812mL)和乙腈(348mL)中，然后过滤。滤液用0.05M磷酸二氢钠(116mL)稀释，然后用1M氢氧化钠水溶液调至pH10.5。过氧化氢水溶液(35％，105mL)用水(53mL)稀释，用3h时间添加，同时使温度保持在25℃，用1M氢氧化钠水溶液(合计120mL)使内部pH保持在10.5。

6h后，添加1M焦亚硫酸氢钠水溶液(26mL)，同时添加1M NaOH水溶液(39mL)使pH保持在8.3以上。加水(700mL)，混合物用二氯甲烷(580mL和300mL)萃取。合并的含氧化茚(117g)的有机萃取液浓缩到600mL的体积。

实例10

(1S，2R)一氧化茚的制备

基质(1S，2R)一氧化茚是按照D.J.O′Donnell等人(J.OrganicChemistry.43.4540(1978))所述的方法制备的，因此，将其列为本文参考文献。

实例11

顺-1-氨基-2，3-二氢茚-2-醇的制备

用二氯甲烷稀释到总体积为600mL的氧化茚(117g)用乙腈(600mL)稀释，并冷却到-20℃。然后添加甲磺酸(114mL)。将混合物温热到25℃，老化2h。加水(600mL)，混合物在45℃加热5h。将有机相分离，水相进一步加热回流4h并浓缩到约200g/L。溶液用50％氢氧化钠水溶液调到pH12.5，然后冷却到5℃、过滤、真空干燥，给出顺-1-氨基-2，3-二氢茚-2-醇。

实例12

1S-氨基-2R-2，3-二氢茚醇的制备

(1S，2R)一氧化茚(85％ee)(250g，0.185mol)溶解在氯苯(300ml)和庚烷(1200mL)中，并在低于约-10℃的温度缓缓添加到甲磺酸(250mL，0.357mol)的乙腈(1250mL)溶液中。让反应混合物回升到22℃，并老化1.0h。向混合物中加水，蒸馏浓缩直至达到内部温度为100℃。反应混合物在100℃加热2～3h，然后冷却到室温。添加氯苯(1000mL)，混合物搅拌，分离有机相。用50％氢氧化钠把含有1S-氨基-2R-2，3-二氢茚醇(85％ee，165g，60％)的其余水相调到pH12，过滤收集产物，在40℃真空干燥，得到1S-氨基-2R-2，3-二氢茚醇(85％ee)。

实例13

1S-氨基-2R-2，3-二氢茚醇的制备

(1S，2R)一氧化茚(85％ee)(250g，0.185mol)溶解在氯苯(300mL)和庚烷(1200mL)中，并在低于约-10℃的温度缓缓添加到发烟硫酸(21％SO₃，184mL)的乙腈(1250mL)溶液中。让反应混合物回升到22℃并老化1.0h。向混合物中加水，蒸馏浓缩直至达到内部温度为100℃。反应混合物在100℃加热2～3h，然后冷却到室温。添加氯苯(1000mL)，混合物搅拌，有机相分离。含有1S-氨基-2R-2，3-二氢茚醇(85％ee)的其余水相用等体积乙腈稀释。用50％氢氧化钠把PH调到12.5，分离有机相。其余水相用另外的乙腈萃取。合并的乙腈萃取物真空浓缩，提供1S-氨基-2R-2，3-二氢茚醇(85％ee)。

另外，含有1S-氨基-2R-2，3-二氢茚醇(85％ee)的其余水相用等体积丁醇稀释，用50％氢氧化钠水溶液把pH调至12.5，分离有机相。有机相用氯苯洗涤。添加L-酒石酸，蒸馏脱水，使该氨基-2，3-二氢茚醇的酒石酸盐结晶。

实例14

苄腈的使用

氧化茚(5g)在25℃溶于苄腈(50mL)中，添加硫酸(98％，2.25mL)。混合物用5M氢氧化钠水溶液(50mL)稀释，用二氯甲烷萃取。有机萃取物真空浓缩，给出噁唑啉。

实例15

顺-1-氨基-2，3-二氢茚-2-醇的拆析

顺-1-氨基-2，3-二氢茚-2-醇(100g)溶解在甲醇(1500mL)中，添加L-酒石酸(110g)的甲醇(1500mL)溶液。混合物加热到60℃，再冷却到20℃，过滤、真空干燥，给出1S-氨基-2R-2，3-二氢茚醇·L-酒石酸盐甲醇溶剂合物。

实例16

1S-氨基-2R-2，3-二氢茚醇的制备

1S-氨基-2R-2，3-二氢茚醇L-酒石酸盐甲醇溶剂合物(88g)溶解在水(180mL)中并加热到55～60℃。该溶液过滤澄清，用50％氢氧化钠水溶液把pH调到12.5。混合物在2h时间内冷却到0～5℃，然后在该温度老化1h，过滤，用冷水洗涤，在40℃真空干燥，得到1S-氨基-2R-2，3-二氢茚醇(100％ee，99％纯度)。

实例17

2，3-二氢茚-1，2-二醇转化成顺-1-氨基-2，3-二氢茚-2-醇

材料                     分子量    克或ml      mmol

2，3-二氢茚-1，2-二醇    150       300mg       2

乙腈                     41        2.5ml       47.3

水                       18        0.04ml      2

硫酸                     98        0.22ml      4

5N KOH                   57        1.6ml       8.0

Dowex 50×4(H+)                    10ml

甲醇(1m NH₃)                      30ml

向溶解在3ml乙腈中含有0.04ml水的300mg 2，3-二氢茚二醇中，在0～10℃滴加0.22ml浓硫酸。滴加完成后，撤除冰浴，使物料回升到室温。老化30分钟后，清澈溶液采样进行LC测试(稀释500倍)。当该二醇全部消耗时，溶液进一步用水处理，用蒸汽浴加热回流，使噁唑啉水解。

当LC分析显示水解完成时，添加1.6ml 5N KOH以使硫酸中和。将硫酸钾从溶液中滤出。

滤液进行顺-氨基-2，3-二氢茚醇测试，含有196mg(理论值的66％，对未反应起始原料修正后为75％)。让该溶液通过10ml Dowex50×4(H+)。柱滤料进行产品核查。氨基-2，3-二氢茚醇全部被吸咐。树脂用甲醇洗涤后，产品用1M NH₃(无水)溶液洗脱。这种氨甲醇浓缩脱NH₃，可用于拆析的氨基-2，3-二氢茚醇的最终溶液进行测试。(175mg，或理论值的59％，尚未对未反应二醇修正)。

实例18

2，3-二氢茚醇反应物的制备

化合物(±)-反-2-溴-2，3-二氢茚-1-醇是按照S.M.Sutter等人(J.Am.Chem.Soe.，62，3473(1940))和D.R.Dalton等人(J.C.S.Chem.Commun.，591(1966))的方法制备的。化合物(+)-反-2-溴-2，3-二氢茚-1-醇和顺与反-2，3-二氢茚-1，2-二醇是按照M.Imuta等人(J.Org.Chem.，43，4540(1978))的方法制备的。

实例19

从反-2-溴-2，3-二氢茚-1-醇制备顺-1-氨基-2，3-二 氢茚-2-醇

把反-2-溴-2，3-二氢茚-1-醇(10g，46.9mmol，用含0.8mL水的100mL乙腈稀释)冷却到-5℃，添加浓硫酸(5.2mL)。混合物老化1h，然后添加5M氢氧化钾水溶液，把pH调至11。反应混合物过滤，除去硫酸钾盐。用硫酸把含水乙腈滤液调节到pH＜2，加热到80～100℃，蒸馏脱除乙腈，提供顺-1-氨基-2，3-二氢茚醇水溶液。此溶液浓缩到体积为20mL，然后用氢氧化钾调节至pH12.5。产物结晶、过滤、真空干燥，提供顺-1-氨基-2，3-二氢茚-2-醇。

实例20

从顺-(1S，2R)-2，3-二氢茚二醇制备顺-1S-氨基-2R-2，3-二氢茚醇

顺-(1S，2R)-2，3-二氢茚二醇(1g)溶解在乙腈(10mL)中，冷却到0℃，添加浓硫酸(1.0mL)。混合物老化40分钟，并温热至20℃。加水(0.8mL)，混合物加热回流。添加5M氢氧化钾水溶液(1.6mL)，把pH调至大于11，滤出生成的固体(硫酸钾)，提供顺-1S-氨基-2，3-二氢茚-2R-醇。

实例21

从反-2，3-二氢茚-1，2-二醇制备顺-1-氨基-2，3-二氢茚-2-醇

反-2，3-二氢茚-1，2-二醇(1.5g)溶解在乙腈(25mL)中、冷却到0℃、添加浓硫酸(1.1mL)。混合物逐渐温热至20℃，老化3小时。加水(2mL)，混合加热回流。添加浓氢氧化钠水溶液，把pH调至12。过滤除去生成的固体，提供顺-1-氨基-2，3-二氢茚-2-醇的含水乙腈溶液。

实例22

从顺-2，3-二氢茚-1，2-二醇制备顺-1-氨基-2，3-二氢茚-2-醇

顺-2，3-二氢茚-1，2-二醇(1.0g)溶解在乙腈(20mL)中，冷却到-40℃，添加发烟硫酸(21％SO₃，0.8mL)。混合物老化1小时，并逐渐回升至0℃。加水，混合物在1小时内加热到80℃，提供顺-1-氨基-2，3-二氨茚-2-醇水溶液。

实例23

酰胺14的制备

(-)-顺-1-氨基-2，3-二氢

茚-2-醇( 11)(99.7％(重量)，

99.9％(面积)，＞99.5％ee)                 900g         6.02mol

碳酸钠-水合物                             760g         6.13mol

二乙氧基甲烷(DEM)                         56.3L

3-苯基丙酰氯( 13)                        1.05kg       6.23mol

甲磺酸(MSA)                               18.6g        0.19mol

2-甲氧基丙烯(95％GC)                      1.28L        13.3mol

5％NaHCO₃水溶液                          10.8L

水                                        26.2L

配备热电偶探针、机械搅拌器和氮气入口适配器与鼓泡器的四颈100升反应器中由(-)-顺-1-氨基-2，3-二氢茚-2-醇( 11，900g，6.02mol)和40升DEM与碳酸钠水溶液(760g，6.13mol，Na₂CO₃·H₂O，溶于6.4升水)组成的浆状混合物，加热到46～47℃并老化15分钟。反应混合物加热到46～47℃并老化15分钟以保证固体溶解。水相的pH为11.5。在47℃～59℃之间，用2小时时间添加净3-苯基丙酰氯 13(1.05kg，6.23mol)。在添加 13期间内部温度从47℃上升到59℃；在酰氯添加期间羟基酰胺 12从溶液中结晶出来。添加完成后，反应混合物在59℃老化0.5小时，然后升温至72℃，以保证固体溶解。使温度上升至72℃以溶解羟基酰胺，从而能得到一种均匀样品用于HPLC测试，和简化相分离。反应进展是用HPLC分析监测的：60∶40乙腈/各0.5mM KH₂PO₄和K₂HPO₄。大约反应时间：

保留时间(分钟)               名称

4.1                           羟基酰胺 12

6.3                           顺-氨基-2，3-二氢茚醇 11

12.5                          酯酰胺副产物

完成酰氯添加和72℃的0.5小时老化之后，反应混合物的HPLC测试显示～0.6％(面积) 11、～0.2％(面积)酯酰胺副产物和98.7％(面积)羟基酰胺。在分离丙酮化物 14时，没有充分排除羟基酰胺 12。分离水相，有机相用4.5升水洗涤2次。洗涤的有机相通过常压恒沸蒸馏浓缩和干燥。最初体积～40升浓缩到27升。向蒸馏釜中添加总共16升新鲜DEM，物料在88～89℃浓缩到40升。

干燥的羟基酰胺 12的DEM浆状物用1.28升2-甲氧基丙烯处理，随后在30℃用18.6g MSA处理。在不存在2-甲氧基丙烯时添加MSA导致生成胺酯。这种杂质在丙酮化物生成结束时的基本后处理工作期间重新转化成羟基酰胺 12。用1.0mL水稀释的1.0mL样品的pH实测值为2.8～3.0。得到的混合物在39～40℃老化3小时。丙酮化物生成是利用本实例中以上所述的相同条件，用HPLC分析监测的。

保留时间(分钟)                  名称

4.1                              羟基酰胺 12

6.9                              亚甲基缩酮杂质

9.0                              丙酮化物 14

12.5                             酯酰胺副产物

混合物在38～40℃老化直至 12≤0.4A％。典型的HPLC面积％分布如下：羟基酰胺 12，0.4％(面积)；丙酮化物 14，96.9％(面积)；酯酰胺副产物，0.2％(面积)；亚甲基缩酮杂质，1.1％(面积)。反应混合物冷却至24℃，用10.8升5％碳酸氢钠水溶液终止反应。分离水相，有机相用10.8升水洗涤2次。水洗液的pH是7.6。如果pH太低，则丙酮化物基团可能水解回去，给出羟基酰胺 12。洗涤后的有机相(34.2升)通过78～80℃的常压蒸馏浓缩到3.5升。使丙酮化物浓度达到525克/升，以最大限度减少分离损失。让 14的热DEM溶液冷却到57℃，投加0.5克 14晶种，进一步冷却到0℃，老化0.5小时。物料在53～55℃开始从溶液中结晶出来。产品过滤分离，湿滤饼用冷(0℃)DEM(300mL)洗涤。洗涤后的滤饼在30℃真空(26英寸Hg柱)干燥，给出丙酮化物 14(90％，＞99.5％HPLC面积)。

实例24

从( 11·酒石酸)盐制备丙酮化物 14

(-)顺-1-氨基-2，3-二氢茚

-2-醇·酒石酸盐.甲醇溶剂化物

(44.3％(重量)游离碱 11)              100g       297mmol

碳酸钠一水合物                        63.76g     514mmol

二乙氧基甲烷(DEM)                     2.83L

3-苯基丙酰氯( 13)                    52.7g      312mmol

甲磺酸(MSA)                           0.95g      9.86mmol

2-甲氧基丙烯(95％，GC纯)              63mL       658mmol

5％NaHCO₃水溶液                      520mL

水                                    1.32L

配备热电偶探针、机械搅拌器以及氮气入口适配器和鼓泡器的四颈5.0升反应器中，由2.0升(DEM)和碳酸钠水溶液(63.8g，514mmolNa₂CO₃·H₂O，在316mL水中)中(-)₁₁·酒石酸盐·甲醇溶剂化物(100g，44.3g游离碱，297mmol)组成的浆状混合物加热到50℃。把反应混合物加热到60℃并没有使所有固体都溶解。在50℃用30分钟时间添加净3-苯基丙酰氯₁₃(52.7g，312mmol)，混合物在50℃老化15分钟。用HPLC分析监测反应的进展：60∶40乙腈/各5.0mMKH₂PO₄和K₂HPO₄，1.0mL/分钟。大约保留时间：

保留时间(分钟)               名称

4.1                           羟基酰胺 12

6.3                           顺-氨基-2，3-二氢茚-2-醇 11

12.5                          酯酰胺副产物

完成酰氯添加并在50℃老化15分钟之后，浆状混合物的HPLC试验显示～0.1％(面积)的 11。此时，把反应混合物加热到75℃。

温度升高到75℃是为了使羟基酰胺 12溶解在DEM中和简化相分离。分离水相，有机相用水(250mL)洗涤2次。酒石酸钠在水相中除去。第一个水相的pH为8.98。两次水洗液的pH分别是9.1和8.1。洗涤后的有机相通过常压蒸馏浓缩和干燥。收集约1.0升馏出物，向蒸馏釜中补加750mL新鲜DEM。继续常压蒸馏，直至收集另外350mL馏出物。溶液KF是93mg/L。干燥DEM溶液冷却到30℃，用63mL 2-甲氧基丙烯处理，然后用0.95g MSA处理。用1.0mL水稀释的1.0mL样品的pH是3.2。反应混合物在35～42℃老化2小时。丙酮化物生成是利用本实例中以上所述相同条件，用HPLC分析监测的。近似保留时间：同上。混合物在38～40℃老化，直至 12≤0.7A％。典型的HPLC面积％分布如下：0.4％(面积)羟基酰胺，96.9％(面积)丙酮化物 14，0.2％(面积)酯酰胺副产物，1.1％(面积)亚甲基缩酮杂质。反应混合物冷却到20℃，过滤以除去云雾状外观，用520mL 5％碳酸氢钠水溶液终止反应。分离水相，有机相用500mL水洗涤。水洗液的pH是7.4。洗涤后的有机相(～2.0升)通过78～80℃的常压蒸馏浓缩到最终体积为1.0升。使分离的丙酮化物浓度保持在～525g/L，以最大限度减少分离损失。让 14的热DEM溶液冷却到50～52℃，投加100mg产品晶种，进一步冷却到5℃，老化20分钟。该物料在50℃开始从溶液中结晶出来。产品过滤分离，湿滤饼用冷(0℃)DEM(2×40mL)洗涤。洗涤后的滤饼在30℃真空(26英寸Hg柱)干燥，给出丙酮化物 14(87.9％，＞99.5％HPLC面积)。

实例25

丙酮化物 14(乙酸异丙酯溶剂)的制备

(-)-顺-1-氨基-2，3-二氢茚

-2-醇( 11)(98.5％重量)         80g             535mmol

乙酸异丙酯(IPAC)                1.2L

水                              560mL

5N氢氧化钠                      116mL           580mmol

3-苯基丙酰氯( 13)              90.8g           539mmol

甲磺酸(MSA)                     1.1mL           17.0mmol

2-甲氧基丙烯(95％，GC纯)        119mL           1.24mol

5％NaHCO₃水溶液                950mL

水                              400mL

甲基环己烷                2.25L

(-)-顺-1-氨基-2，3-二氢茚-2-醇 11(80g，535mmol)在1.2升IPAC和560mL水中的混合物用 13(90.8g，539mmol)处理，同时在70～72℃用5N氢氧化钠(116mL，580mmol)使pH保持在8.0～10.5之间。

反应进展用HPLC分析监测：60∶40乙腈/各5.0mM KH₂PO₄和K₂HPO₄。大约保留时间：

保留时间(分钟)             名称

4.1                         羟基酰胺 12

6.3                         顺-氨基-2，3二氢茚醇 11

12.5                        酯酰胺副产物

反应结束时，分离水相，有机相在72～73℃用水(400mL)洗涤。水相和水洗液的pH分别是8.1和7.9。湿IPAC相通过常压蒸馏干燥。添加总量为3.0升的IPAC，以使物料KF降低到＜100mg/L。最终体积是～1.60升。得到的羟基酰胺 12的IPAC浆状物用2-甲氧基丙烯(119mL，1.24mol)处理，然后在35～38℃用MSA(1.1mL，3.2mol)处理4.5小时。丙酮化物生成由利用与上述相同条件的HPLC分析监测。混合物在38～40℃老化，直至 12≤0.4％(面积)。反应物过滤以除去雾状沉淀物，滤液用15分钟时间加入冷碳酸氢钠溶液(950mL)中使反应终止。分离水相，有机相用水(400mL)洗涤。把碳酸氢钠溶液冷却到0～5℃。水相和水洗液的pH实测值分别为7.5和7.9。进行常压蒸馏，同时把溶剂从IPAC切换到甲基环己烷。常压浓缩前的初始体积是1.65升。添加总量为1.5升的甲基环己烷，以完成从IPAC到甲基环己烷的溶剂切换。溶剂切换结束时物料温度为101℃，最终物料体积是～900mL。把物料加热到65～70℃，以确保固体的溶解，然后冷却到55℃，投加产品晶种，并冷却到0℃。混合物在0℃老化15分钟，产品过滤分离，用冷甲基环己烷(200mL)洗涤。洗涤后的滤饼在30℃真空(26英寸Hg柱)干燥，给出丙酮化物 14(87.5％，＞99.5％HPLC面积)。

实例26

丙酮化物( 14)    〔321.42〕200g             0.617mol

(99.1％重量)

烯丙基溴          〔120.98〕77.6g   53.6mL   0.642mol

LDS(FMC9404)       1.32M，THF中     518mL    0.684mol

柠檬酸            〔192.1〕         35.73g   0.186mol

THF，分子筛干燥                     1.43L

水                                  1.05L

0.3M H₂SO₄                        1.18L

6％ NaHCO₃                         1.18L

IPAC

结晶丙酮化物 14(200g，0.622mol，99.1％重量)在25℃，在氮气氛下，用机械搅拌溶于1.25升分子筛干燥的THF(KF＝11mg/L)中。此时产生的溶液的KF是40mg/L。对此溶液进行三个交替真空/充氮循环，以彻底脱除溶液中的溶解氧。

把烯丙基溴添加到THF溶液中。得到的KF是75mg/L。典型的完全转化(＞99.5％)是在此程序中用存在10％过量碱、KF水平为200mg/L的前LDS溶液达到的。然后，把溶液冷却到-20℃。六甲基二硅叠氮锂(LDS，1.32M)的THF溶液以使反应温度能保持在-20℃的速度添加到烯丙基溴/14溶液中。LDS添加需要30分钟。混合物在-15～-20℃老化，当转化率＞99％时使反应终止。反应物分析是用HPLC进行的。近似保留时间：羟基丙酮化物副产物＝5.3分钟，乙苯＝5.6分钟，丙酮化物 14＝6.6分钟；烯丙基丙酮化物 15＝11.8分钟；epi- 15＝13.3分钟。1小时后，反应已经达到＞99.5％转化率。添加柠檬酸(35.7g，0.186mol)的186mL THF溶液，使反应终止。柠檬酸添加后，混合物在15℃老化30分种。混合物减压(约28英寸Hg柱)浓缩到初始体积的约30％，同时保持11～15℃的釜温并在干冰冷却阱中收集900mL馏出物。然后，边继续减压蒸馏，边用总量2.7升乙酸异丙酯(IPAC)切换溶剂。当¹H NMR显示剩余＜1％(摩尔)THF(见GC方法的分析报告)时，停止溶剂切换。蒸馏期间最高温度不应超过35℃。IPAC中的粗混合物用1.05升蒸馏水、1.18升0.3M硫酸和1.18升6％碳酸氢钠水溶液洗涤。洗涤后有机相的体积是1.86升。

这三次水基洗涤后混合物的pH分别为6.5、1.3和8.5。此时混合物的HPLC分析指出 15的试验产率为93～94％。HPLC(条件同上)显示，所希望的 15∶epi- 15的比例是96∶4。此时的GC分析指出，在后处理中，六甲基二硅氮烷副产物已完全去除。

实例27

NCS           [133.5]      141.2g       1.06mol

NaHCO₃       [84.01]      36.6g        0.434mol

NaI           [149.9]      158.6g       1.06mol

Na₂SO₃     [126.0]      80g

水            1.55L

向处于25℃、来自上一步骤的烯丙基酰胺 15的IPAC溶液中添加36.6g碳酸氢钠的1.03升蒸馏水溶液，将两相混合物冷却到5℃。添加固体N-氯琥珀酰亚胺(141.2g，1.06mol)。添加N-氯琥珀酰亚胺后没有放热。向此混合物中添加碘化钠(158.6g，1.06mol)水溶液，同时使反应混合物保持在6～11℃。此添加需要30分钟，混合物变黑。使混合物回升到25℃，在剧烈搅拌下老化。反应进展用HPLC监测：体系同上，近似保留时间：碘醇 16，epi- 16，epi＝8.1分钟；烯丙基酰胺 15＝11.8分钟。2.25小时后用HPLC对混合物的分析指出转化率＞99.5％。粗混合物中 16：epi- 16：双epi- 16的非对映体近似比例，在用本体系可以获得各成分的拆析时大约为94∶2∶4。中断搅拌，将各层分离。用10～15分钟时间向有机相中添加亚硫酸钠水溶液(80g，0.635mol，400mL)。亚硫酸钠添加后，混合物的温度从26℃上升至29℃。混合物在25℃搅拌40分钟。亚硫酸盐洗涤后，溶液基本上脱色。将各层分离；此时有机相的KF是25g/L。有机相的体积是1.97升。HPLC(体系同上)对混合物的定量分析指出此时碘醇 16的总试验产率为86％(对共洗脱非对映体作了修正)。

实例28

NaOMe〔54.02〕    d＝0.945  25％(重量)MeOH溶液    172g

0.796mol

3％Na₂SO₄水溶液        1.5L

n-PrOH

碘醇 16的溶液真空(28英寸Hg柱)浓缩，以使物料恒沸干燥。收集总量700mL的蒸馏液，同时使物料温度保持在22～28℃。此蒸馏液代之以500mL IPAC(KF＝275mg/L)。

把溶液冷却到26℃，用10分钟时间添加25％NaOMe/MeOH溶液(168.1g)。甲醇钠添加后温度下降到24℃。混合物变黑，一种胶状固体短暂形成又再溶解。混合物在25℃老化1小时。反应物分析是用HPLC(条件同上)进行的，近似保留时间：环氧化物epi- 2＝6.5分钟，环氧化物 2、双-epi-2＝7.1分钟，碘醇 16＝8.1分钟。HPLC分析指出碘醇变成环氧化物的转化率为99％。又过40分钟之后，添加4.1g甲醇钠/甲醇溶液。20分钟之后，HPLC分析指出99.5％转化率。添加366mL 25℃的水使反应终止，然后短暂搅拌(10分钟)，将各层分离。后来发现，在中试装置中，在这些条件下，反应物的长时间老化和水洗搅拌/沉降给出基本上回到碘醇的反应。这个问题在水洗中尤其紧迫。为了消除这个问题，反应在15℃进行。在达到＞99％转化率(NaOMe添加后1小时)之后，混合物用IPAC(物料体积的40％)稀释，先用更大体积(732mL)的20℃的水洗涤。更冷的温度和更浓的混合物会导致洗涤期间 2的提前沉淀。搅拌/沉降时间保持到最低限度(分别为10分钟/30分钟)。这样，可以把返回反应限制到≤1％。含有(97∶3)环氧化物 2/碘醇 16的粗混合物进一步分离，给出含有0.6％碘醇的环氧化物产品。含有这种水平碘醇的环氧化物无需复杂处理就进入下一步作业。有机相用3％硫酸钠水溶液(2×750mL)洗涤。洗涤后有机相的体积是1.98升。这三次水洗液的pH分别为10.7、94和8.6。HPLC分析指出此时环氧化物 2的总试验产率为86％(对4％共洗脱双-epi- 2作了修正)。环氧化物 2的IPAC溶液减压(28英寸Hg柱)浓缩到约600mL的体积，同时把物料保持在15～22℃。在真空浓缩到釜体积约500mL、使物料保持在＜30℃的同时，添加750mL正丙醇，把溶剂切换成正丙醇。浓缩/溶剂切换期间温度＞35℃会给出从环氧化物2衍生的正丙醚副产物。¹H NMR对溶剂组成的分析显示残存＜1％(摩尔)IPAC。用1小时时间把稠浆状物冷却到-10℃，老化45分钟。将固体滤出，用125mL冷正丙醇洗涤。产品在25℃真空烘箱中干燥，给出环氧化物 2(98.9％，(面积)，97.6％(重量)，0.8％(重量)epi- 2)。正相HPLC指出在分离的固体中不存在双-epi- 2。

实例29

N-〔2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢茚基〕-5-〔(2(S)-叔丁基氨基羰基)-4-(3-吡啶基甲基)哌嗪基〕-4(S)-羟基-2(R)-苯甲基戊酰胺·一水合物(J·H₂O)

(2S)-4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪( 1)   7.9g(28.5mmol)

〔3aS-〔3〔2S^*，3(R^*)〕，3aα，8aα〕〕  10.0g(26.5mmol)

-3，3a，8，8a-四氢-2，2-二甲基-3-

〔3-(2-环氧乙烷基)-1-氧代-2-(苯

甲基)丙基〕-2H-茚并〔1，2-d〕噁唑( 2)

叔戊醇                                      88mL

(2-甲基-2-丁醇)

1(7.9g，28.5mmol)和环氧化物 2(10g，26.5mmol)在叔戊醇(88mL)中的混合物加热到回流点并保持72小时，以完成 3的生成。

3的溶液冷却到0℃，用无水HCl气体处理，混合物在0～5℃老化3小时。缓慢添加50％NaOH把混合物的pH调到12，同时将温度保持在25℃以下，使水解终止。

然后，用乙酸异丙酯(200mL)和水(50mL)使该混合物分配。混合物搅拌、分层，水相用乙酸异丙酯(50mL)再萃取。

J的乙酸异丙酯溶液浓缩到约100g/L，加水以使热乙酸异丙酯溶液饱和。混合物中投加晶种、冷却，给出来自环氧化物 2的化合物J。

虽然以上说明书公开了本发明的原理，以及为说明之目的而提供的实例，但要理解的是，本发明的实践涵盖以下权利要求及其等效物范围内产生的所有通常变化、适应或改变。

Claims (14)

1.酰胺(G)的生成工艺

式中R选自氢或者无取代或有取代的C_1-10烷基，这里所述取代基是苯基、萘基或杂芳基，其中所述杂芳基是6元的芳香族杂环或稳定的8～10元不饱和双环杂环，其中单环或双环杂环由碳原子和选自N、O或S的1～3个杂原子组成；

包括使一种腈(H)

在一种强酸的存在下与选自叔丁醇、异丁烯或叔丁酯中的一种化合物反应，生成酰胺(G)

2.权利要求1的工艺，其中R是有取代的C_1-5烷基，这里所述取代基是杂芳基，其中所述杂芳基是6元的芳香族杂环或稳定的8～10元不饱和双环杂环，其中单环或双环杂环由碳原子和选自N、O或S的1～3个杂原子组成。

3.权利要求2的工艺，其中R是

4.权利要求1的工艺，其中强酸选自H₂SO₄、H₃PO₄、CH₃SO₃H或BF₃。

5.权利要求4的工艺，其中强酸是H₂SO₄。

6.权利要求1或4的工艺，其中腈(H)

是通过使一种亚胺(C)

与一种氰化物离子反应生成腈(H)来制备的。

7.权利要求6的工艺，其中亚胺(C)是通过使式H₂N(CH₂)₂NHR的乙二胺化合物(A)与一种卤代乙醛或卤代乙醛二C_1-2烷基缩醛反应制备的。

8.权利要求7的工艺，其中腈(H)的制备

是用一锅法完成的，没有先分离亚胺(C)

9.化合物1的生成工艺，包括

a)生成酰胺(G)

式中R是

包括使一种腈(H)

在一种强酸的存在下与选自叔丁醇、异丁烯或叔丁酯中的一种化合物反应，生成酰胺(G)

b)进一步包括拆析外消旋化合物

以分离出化合物1的步骤

10.权利要求9的工艺，进一步包括使化合物1

与化合物2反应

生成化合物3的步骤

11.权利要求10的工艺，进一步包括使化合物3解封

生成化合物J的步骤

12.式(H)的化合物

式中R选自氢或者无取代或有取代的C_1-10烷基，这里所述取代基是苯基、萘基或杂芳基，其中所述杂芳基是6元的芳香族杂环或稳定的8～10元不饱和双环杂环，其中单环或双环杂环由碳原子和选自N、O或S的1～3个杂原子组成。

13.权利要求12的化合物，其中R是有取代的C_1-5烷基，这里所述取代基是杂芳基，其中所述杂芳基是6元的芳香族杂环或稳定的8～10元不饱和双环杂环，其中单环或双环杂环由碳原子和选自N、O或S的1～3个杂原子组成；

14.权利要求13的化合物，其中R是