TW442475B - Process for making HIV protease inhibitors - Google Patents

Description

442475 經濟部中央標準局男工消費合作社印裝 Α7 Β、-> 五、發明説明（1 ) 發明範疇 本發明係關於新穎的合成化合物之中間產物及方法，該 化合物會抑制人類免疫不足病毒（HIV)编碼的蛋白酶；特 別的是該化合物係EPO 541，168揭示並名爲"化合物J"者 ，其於1993年5月12曰發表；或是其醫藥上可接受的鹽 ό

化合物J與其類似物具預防HIV感染治療HIV感染及治 療生成之後天免疫不足症候群（AIDS)之價値。這些化合 物亦具抑制腎酵素與其他蛋白酶之用途。更特定言之，本 發明提供新穎的合成六氫吡畊-第三-丁基-羧磕胺衍生物 之方法，其係製備ΗIV蛋白酶抑制劑化合物包括化合物j 之關鍵的中間產物。 發明背景 一種命爲人類免疫不足病毒（HIV)之反轉錄病毒係包括 免疫系統慢性破壞（後天免疫不足症候群，AIDS )及中樞 與周圍神經系統退化等複雜疾病之病源體β先前此病毒名 爲LAV’ HILV-ΙΠ或ARV。反轉錄病毒複製的共用特 ____- 4 _ 本紙張从適用中闕家梯準「CNS ) A4iiy#· ( 21GX297公釐）

4 42475 A7 p--- ' . _B-7- 五、發明説明~" --- 徵t一係藉由一種病毒編碼的蛋白酶之延長的前驅物多蛋 白免1後轉譯加工以產生病毒組合與表現功能所需之成熟 的病毒蛋白質。抑制此加工過程便可防常的感一奉病毒 產生。例如，Kohl, Ν.Ε.等人，Proc. Nat，l Acad· Sci.Ts5, 46δ6 (I988)揭示遺傳上抑制HIV編碼的蛋白酶會導致生 成不生熟’非感染性病毒顆粒β這些結果顯示抑制HIV蛋 白酶代表一種治療AIDS及預_防或治療Ηΐν感染之可行的 方法。 ， HIV的核：y：酸序列顯示其開放讀取骨架具有p〇1基因 [Ratner, L-等人，Nature，313, 277 (1985)]。胺基酸序列 的同質性提供該色21序列编碼反轉錄酶。一種核酸内切酶 及一，HIV蛋白酶之證據[T〇h，H.等人，EMBO J.，4, 1267 (1985)] ; Power M.D.等人，Science，23 1，1567 (1986) ; pearl，l.Η.等人，Nature, 329, 351 (1987)]。由 本發明之新穎的中間產物及方法可製造之終產物化合物， 包括以T實例2 9中顯示之化合物j暑係HI v蛋白酶之抑和 劑並揭示於EPO 541,168，其發表曰期爲1993年5月12曰 經濟部中央揉準局舅工消費合作社印製 先則’合成化合物J與相關化合物必須經一種1 2個步驟 的方法才可完成。此法於EPO 541,168有説明。先前方 法中，吾人藉偶合環氧化物中間產物2與Boc -保護的六氫 吡畊羧醯胺4以供給Β 〇 c-保護的偶合中間產物5以製備 ΗIV蛋白酶抑制劑J。將5去保護提供倒數第二的化合物6 ，將之行吡啶甲基化便可提供j。此法的缺點爲該三個化 __ -5- 本紙張尺度通用中國國家摞準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) —· 442475 A7 B7- 五、發明説明（3 ) 學步驟皆必須將環氧化物2轉化成J。因此，去保護後， 必須執行分開的吡啶甲基化步驟以轉化成J。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 442475 Α7 Wl· 五、發明説明（4 ) 因爲行偶合前必須先將六氫吡啩幾醯胺反應性的4 _位置 加以保護’故對掌型2 -六氫吡畊-第三-丁基羧醯胺之最有 效的阻擋方法將是把3 -吡啶曱基部份合併於此部份，亦 即’ ρ比啩1。然而，我們未判及六氫峨呼1與環氧化物2的 反應係很有效的，因六氫吡畊1含有3個可攻擊環氧化物2 之磁·性胺基。然而，B 〇 c -保護之六氫》比井4卻僅音一個驗性 胺官能基，而此亦是吾人預測2與4會直接行偶合反應之 因0 再最近，已有人發現更方便之由4 -吡啶甲基六氫吡啡叛 醯胺1經由一個兩步的過程以製備ΗIV蛋白酶抑制劑J之 变法。其係使六氫吡畊1與環氧化物2縮合以提供偶合產 物3。去除3之羥基異丁醯胺保護基直接提供HI V-1蛋 白酶抑制劑J。 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } Α4規格（210X297公釐） 442475

A7 B-X 五、發明説明（ 去阻擋

3 目前合成掌型六氫吡畊-2-羧醯胺中間產物皆由芳香族 2 -吡唠羧酸前驅物以逐步方式完成。首先，吾人由市售 之〃比畊-2 -羧酸藉活化成酸氯化物隨之與第三丁胺反應以 形成吡畊-2-第三-丁基羧醯胺以製備第三丁基醯胺。其 後’經氫化還原吡畊環以提供消旋的六氫吡畊第三-丁基_ $醯胺。若需析解，可在此時經具光活性的酸行之以獲取 於射生增強的物質。在化合物J中間產物的情形，進行拆 解係在此時以（S ) -1 0 -樟腦磺酸或α -焦麩胺酸行之以提 供所電之（S )-正__相__^··^物.。然後’吾人用以區別六氫ρ比 呼之^^與！^的保護措施主要提供所需之4-保護的六氫峨 畊衍生物。在化合物J中間產物的情形，保護係以二-第三 -丁基碳酸鹽行之並提供約9 : 1 tN4-BOC保護的產物與 經濟部中央橾準局貝工消費合作.社印製 1，4 -雙-保護的產物。若反應係由3 ·吡啶曱醯氣進行以將 3 -吡啶甲基導入化合物J之4 -六氫吡畊位置，然而選擇性 很低的結果（4 : 1單/雙燒i化比）其提供一種無法經結晶法 純化之混合物，此種製備六氫吡'井-2 -第三·丁基-幾醯胺 中間產物之方法需要數個分明的步驟而且由工戚設計的立 場言是耗勞力且複雜的。因此，仍需要更有效率及簡單之 -8- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 钻<+乙斗ί ο Α7 Β-7, 五、發明説明（6 ) 製備關鍵的六氫吡畊-2 -羧醯胺.中間產物之方法。

NT CO〇H N CONHt-Bu H 4' Μ (C〇CI)2

t-BuNH〇 /N、 rr c〇ci 2'

2 L-PGA or (S)-CSA H2 'N CONHt-Bu 3,

RX Η ‘Ν' 請 先 聞 ik 背 面 之 注 意 事 項 再 填 頁 'Ν' Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 'CONHt-Bu

4'R Η R 'Ν、 rN、 S L + S CONHt-Bu ^CONHt-Bu Η R 5'a R = Boc 6'a R = Boc 5'b R=3-rifc^fl.6'b 闩=3:化啶轉 四種成份之Ugi縮合法[Ivar Ugi等人，Comprehensive Organic Synthesis, Vol 2，1083 頁（B.M. Trost，编 1991) 與 Strecker 縮合法[D.T. Mowry，Chem. Rev” 42 *’ 236, (1948)]係已知之製備胺基酸及肽衍生物之方法。U g i反 應之特徵係異氰化物及適合的酸HX之陰離子X對亞銨離 -9- 各紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 442475 A7 B-7- 五、發明説明（7 力 子（40)之加成反應隨之進行^含^物（adduct)(4i) 之自發的重排列成穩定的α -胺基羧酿胺衍生物（4 2 ) β R\ +VR2 H〆R3 (40) R2 R3

H NR4 (41)

+ X' + C= N-R4 (5) X = R1-CO〇- 9 R2 R3 Rr%X^NHR4

R5 O (42) R2 人 R3(4)

R5/N、h +HX = (40)+Χ· + η20 (43) HX = R1-CO〇H

經濟部中央梂準局身工消費合作社印装 因此，經由縮合反應，會由4種分明的反應物中，此即 (4) ’（5)，（43)與HX，生成產物。因而，此一Ugi反應 產物起初名爲4成份的縮合反應（4CC)。儘管原則上其係 很有效的方法，Ugi反應對六氫吡畊羧醯胺之製備卻是不 詳的。 胺基酸之Strecker合成法經證明自其於1850年發現以來 便對合成的有機化學家極有用處^ Strecker的氰化氫處理 乙路氨並水解其產物以取得丙胺酸[D.T. Mowry，Chem. Rev., 42., 236 (1948)] 丨,〇H丨 CH3CH. +HCN '叫 ch3chcn I NH? ch3chcooh nh2 -10- 界紙狀巾關家轉（GNS )以祕（2敝297公 d42475 Α7 _________Β7____________ 五、發明説明（8 ) 在其常見形式中，；Ritter反應[L.I. Krimen與D.J_ Cota， Organic Reactions，Vol. 17, 213 (1969)]涉及在含硫酸時 腈對後離予之親核基加成反應。

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其後以水稀釋便生成醯;胺。 R Ο I Η II R-C-N-C-RI R R 儘管吾人已知Strecker合成法在水解其對應的2 -胺基腈 後可提供2-胺基酸，我們並不知類似之胺基腈的Ritter反 應是否可直接提供2 -胺基羧醯胺衍生物。甚且，吾人並 不期望此種轉型，因爲據報導2-胺基腈在Ritter反應中會 行不必要的轉化而成2-羥基羧醯胺產物[D. Giraud-Clenet 與 J· Anatol，Compt. Rend·，262, 244 (1966)]。 目前吾人已發現Ugi反應以及Strecker與Ritter反應可用 、以合成六氫吡畊2 -幾醯胺中間產物。因此，本發明提供 改進的形成關鍵性中間產物且愈簡單以及更高效率之方法 並可節省勞費。此外，本發明之改進的方法比先前的已知 方法於形成關鍵性六氫吡畊-2 -羧醯胺中間產物時所形成 之廢棄性副產物爲少。 __ -11 - 本紙張^^適财關家縣（哪）八4麟（2敝297公釐) ~

R R-C;N= CR + H20 -Η Θ 442475 A7 B?' 五、發明説明（ t明摘述 本發明提供製備式（III)化合物之方法 R I Μ

N CONH-R2 R3 ^ OH) 其係形成包括化合物J之！i IV蛋白酶抑制劑時之關鍵性 中間產物。在式（III)的化合物中，R係選自氫、C, ,„烷 氧羰基或未經取代或經取代之C 11()烷基，其中該取代物 係芳基或雜芳基；112係Clw烷基或芳基而R3係氫或· COR1其中該R1係選自氫、Cl-1〇跋基、單_、二、或三一商化之 Ci-l〇烷基或芳基。R2以第三-丁基較佳。 在本發明一較佳具體實施例中係有—種形成化合物（F ) 之方法

RIN

{請先閲讀背面之注$項再填寫本頁J 裝· -訂_ 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 其

N CONH-R2 COR1 F 中R ’.R1與R2定義如上述，包括令一種亞胺（c) I Μ

IT Ο 12 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公黎） 442475 Α7 Β7, 五、發明説明（10 ) 與異氰化物R 2N C在含R L c Ο 2H幾酸條件下反應以形成化 合物（F)

CONH-R2 在一類本發明之具體實施例中係本方法進一步包括化合 物（F)之去阻擋步驟以形成化合物 R I Μ

CONH-R2 在一亞類中係其方法其中之亞胺（C)

R

I Μ

、ΝΤ

C 經濟部中央操準局貝工消費合作社印製 係藉式H2N(CH2)2>JHR之乙燒二胺.化合物a與圉化的乙睡 或鹵化之乙醛二-Cy烷基縮醛進行反應而形成β 13" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 4 42 4 7 5 Α7 Β'7. 五、發明説明（11 ) 本具體實施例之説明請見下述方法，其中該化合物（？

RIN

^ 'conh-r2 COR1 其係未先分離亞胺（c)而採單鍋反應方式所製備 R I N,

NT C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝. 在本發明第 方法 二個具體實施例中.，係一種形成醯胺'（G)之 訂_ R r Nf

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 CONH-t-Bu

G 其中R定義如上述，包括令一腈（H)

Η 與選自第三-丁醇、異丁烯或第三-丁酯於強酸條件下反應 -- -14- 令 没通用中國國家標準（CNS )八视^ ( 210X297公釐） ----------——I II I. , | 4424 75 A7 E?- 五、發明説明（12 ) 以形成醯胺（G)

RIN

N CONH+Bu H

G 在一類本發明之具體實施例中，係其中該方法的強酸爲 選自 H2S〇4、H3P〇4、CH3S〇3H 或 BF3。該強酸以 1128〇4較 佳。 在此第二個具體實施例之一個亞類中係其中該方法之腈 Η

RIN

NH 1

CN Η 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 係藉由亞胺（C)

I

與氰離子反應癖成腈（H)而製成。 此第二個具體實施例之説明係其中該方法之亞胺（c ) _ -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) --- ¢424 7 5 Α7 Β7 五、發明説明（13 )

I W

'Ν C 係藉式H2N(CH2)2NHR之乙烷二胺化合物Α與鹵化的乙醛 或鹵化之乙醛二-C w烷基縮醛反應而形成。 一種此第二個具體實施例之説明係其中該方法之腈（Η ) 的製備

RIN ΝΗ 1

CN Η 乃未經首先之亞胺（C)分離法而以單鍋反應方式完成。 R丨Ν 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製

16

N (〇). 上述任何方法，其中R係經Cl_s烷基取代而該取代基 雜芳基者皆可爲本發明之例示e R以3 _吡啶甲基較佳。 種本發明的實例爲上述任何一種方法，進一步包括, 泰紙張从適用t關家轉（CNS ) Α4· ( 2敝加公董 475 2 糞部中央標準局員工消費合作社印製 4 4 A7 B-7 五、發明説明（I4 ) 解消旋化合物之步驟

Η 以分離化合物1

Oh t-BuNH^〇 1 任何上述方法皆可進一步説明本發明，進一步包括令化 合物1

17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A#規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 442475 A7 B7. 五、發明説明（l5 與化合物2反應之步驟

2 以形成化合物3

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 另一種説明本發明的方式係任柯上述之一的方法，其進 步包括將化合物3去阻擋

18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 442475 A7 Β·7·

五、發明説明（I6 ) 以形成化合物J

可進一步例示本發明者係選自下列之化合物

R.N1NH Η

CN (請先"讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭· 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中r係選自c卜10疼务—藥.產一感一1屋 烷基其中該取代基係P。R爲經取代之c w烷 基較佳，其中該取代基係雜芳基。R爲3-吡啶甲基最佳。 可I特mm明者係一種形成化合物（I) - ·—— - —-——一 ,- - — R I Κί

CONH-R2 其中R係選自氫、烷氧羰基或未經取代或經取代之 -19 表紙張尺度適用_國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公楚·） 442475 A7 m- R I N.

COR1 F 五、發明説明（π )

Cm燒基，其中該取代基係芳基或雜芳基；而R2爲c, ιη 1-10 燒基或芳基’包括 (a)令（A)，（B)，（E)與（D)進行反應以形成化合物（F)

F 其中（A)#H2N-(CH2)2-NHR而R定義如上述，（B)係選自 鹵化的乙醛或鹵化的乙醛CK2烷i乙醛；（E)係111(：〇211而 Ri係選自氫、Cu。娱基、單-、二、或三-鹵ci i〇烷基或芳基 :而（D)係R2NC，而R2定義如上述；並且 (b)去阻擋化合物（F) 'CONH-R2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 以形成化合物（I)

CONH-R2 -20-

442475 Α7 Β7 五、發明説明（is ) 更特定説明本發明者係一種形成醯胺（G)之方法 R I Μ

Η G CONH-t-Bu 其中R係選自氫、C 11Q烷基羰基或未經取代或經取代的 烷基，其中該取代基係芳基或雜芳基；包括 〇)令化合物（A)，H2N-(CH2)2-NHR，其中R定義如上， 與選自鹵化乙醛或鹵化乙醛C w烷基縮醛之化合物（B)與 氰離子反應以形成腈（H)

N C PIN NH H ;與 (b)令腈（H)於強酸條件下與選自第三-丁醇、異丁蜂 <第 三-丁酯之化合物反應以形成醯胺（G) 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 RIN \

CONH-t-Bu 述 詳 明 發： -21 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） C請先r讀背面之注意事項再iA寫本頁)

44247 A7 B7··· 五、發明説明（19 ) 在合成抑制ΗIV蛋白酶之化合物，特別是化合物j時，

—種關鍵的中間產物爲六氫吡畊_2_第三-丁基羧醯胺衍生 物G

R

I CN1 N CONH-t-Bu Η

G 經濟部中央梯準局貞工消費合作社印製 或其鹽類。爲製備此關鍵性中間產物G，吾人令乙y二胺 或其單燒化衍生物（A )與氯化乙醛（B )行縮合以生成中間 產物亞胺（C )。我們亦可用溴化乙醛、氣化乙醛二甲基縮 藤或溴化乙醛二乙基縮窿取代氣化乙醛以形成亞胺·，製備 亞胺（c)的反應可在適當溶劑中，-2(rc〜15(rc溫度下進 行，又以-2 0 C〜8 0。(：較佳，〇 °C〜7 0 °C更佳。適當的溶劑 包括酯，芳香烴 '南化溶劑、醇類與水β溶劑以選自水及 醇類較佳，又以甲醇、乙醇、丙醇或其混合物更佳。在本 發明之以Ugi爲基礎之變體時，六氫吡畊環與醯胺键皆係 由亞胺（C)藉第三_ 丁基異氰化物（D)與羧酸（£)在單鍋反 應過程中形成以提供醯基.六氫吡啩_2_第三丁基幾醯 胺衍生物（F)。必要時，吾人可藉使用不同的烷基異 氰少物或芳香異氰化物取代第三_ 丁基異腈（D)以製備不 具第三-丁基之羧醯胺。本方法可以使用的幾酸包括但不 限於甲酸、乙酸、苯甲酸、三氟乙酸、氣化乙酸、二氯乙 酸、或三氣乙酸。替代地，羧酸可由該酸之鹽與烷化 _ 22 · 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS )六4^格（21〇χ：!97公釐 142475 A7 ___ _ B-7 " _ _ 五、發明説明（2〇 ) 成之HC1或HBr就地產生。Ug.i反應適用之溶劑與彼此上 述製備亞胺（C)者相同。Ugi反應可在- 20eC〜15(TC溫度 下進行，以〇C〜80 C較佳 <> 將1_酿基去阻擔後便可提供 如圖式I所示之2 -六氫吡畊-第三-丁基羧醯胺衍生物（G) 。去除1 -醯基的方法對彼熟悉此技藝者皆係熟知者，其 例參照 Greene，T‘W. ; Wnts，P.aM·，Protective Groups in Organic Synthesis (第二版，1991)。 , νλ-- „ ..;、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本貫)

圖式I R NHR c,v rS t-BuNC D νη2 / CHO r1co2h A 已 c E R丨N /

CONHt-Bu F 訂

CONHt-Bu G 析解

R

經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 在本發明另一具體實施例中，中間產物亞胺（C)在本方 法之S丨recker變法中與氰離子（例如NaCN，KCN， LiCN，HCN)反應以提供胺基腈（Η)。製備胺基腈（Η)的反 應可在適當溶劑中於-2〇°C〜150°C溫度中進行，以-2 0〜8 0T較佳，0 °C〜7 0 eC最佳。適當的溶劑包括酯、芳 -23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公嫠） 42475 A7 B-7 五、發明説明（21 ) 香烴、卣化溶劑、醇類與水。溶劑又以選自水及醇類較佳 ，使用甲醇'乙醇、丙醇或其混合物最佳。反過來，胺基 腈（Η)經酸催化之與第三-丁醇如圖式π般進行RiUer反應 很容易轉化成六氫吨畊-2 -第三-丁基羧醯胺衍生物（。 更特別地，Ritter反應之進行係藉胺基腈（η)與異丁烯、 第三-丁醇或第三-丁酯聯合諸如Ηρ〇4、h3P〇4、 CH3S〇3H或BF3。進行反應而促成。又以使用硫酸較佳D 由胺基腈（Η)製備（G)之Ritter反應可在jotqsox；溫度 中進行，以0°C〜50°C較佳，純的或於含諸如烷、芳香溶 劑、齒化溶劑或酯等溶劑中進行。較佳之溶劑係過剩的溶 劑（亦即鈍的）或諸如二氯曱烷或氯仿之_化溶劑。 圖式Π iR2 Η Η Ν Ν cl

A ο Η •G Β

RrN N c _ X R丨 N NH Η t-BuOH, H+

CN 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製

CONH-t-Bu G 析解'

ig-^CONHt-Bu H

II -24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

442475 Α7 Β1 五、發明説明（22 ) 在彼會直接導致於Ugi反應形成(F)或在Strecker反應 形成（H)之本反應的單鍋反應變體中，不須預測亞胺（C) 會成爲中間產物》亦有可能首次Ugi或Strecker反應發 生後随之進行N-烷化與環的閉舍而形成六氫吡啡（F)或 (H) 〇 一旦六氫吡畊-2 -叛醯胺衍生物（G)形成後，必須分離 (S)與（R)鏡像體以便所需之（S)-正相反物Π可進行形成 EPO 541，168所述之ΗIV蛋白酶抑制劑化合物之過程，特 別是化合物J。鏡像體分離可根據熟悉此技藝者已知方法 例如掌型HPLC執行之。替代地，欲執行（S)與（R)鏡像體 之分離亦可藉由消旋化合物製備六氫吡畊-2 -羧醯胺衍生 物之（S)-樟腦磺酸或（L)-焦鲍胺酸鹽衍生物》

進行偶合反應可藉加熱化合物II (例如六氫吡畊丨）與純 的環氧化物2或在多種溶劑中爲之。偶合反應可在25 °C • 〆· ~ 150 °C的溫度範園中進行，以5 0 °C〜120。0較佳，6 5 °C ~85T最佳》此步骤需要的溶劑包括酯類諸如乙酸乙酯、 乙酸異丙醋、乙酸正丁醋、乙腈；醇類諸如甲醇、乙醇、 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 ----------- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 正-丙醇、正-丁醇、第三-丁醇、第三-戊醇與異丙醇；烴 類諸如環己烷及甲苯；醚類妞如THF與DME以及酿胺諸 如DMF。較佳溶劑烏醇類，又以曱醇及異丙醇最佳。 將中間產物3去阻撞成J係藉標罕方法以完成，亦即以強 酸諸如氣體HC1之乙醇溶液或HC1溶液以氣體jjci者最佳 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4» ( 21〇Χ297公釐） 142475 A7 m 五、發明説明（23 )

+

加熱

去阻撞 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央榇準局貞工消費合作社印製 本發明.之方法及中間產物可用以製備可供抑制HIV蛋白 酶抑制劑、預防或治療人類免疫不足病毒（HI V)之感染與 諸如AIDS之後績病症的泠療之終產物化合物《這些終產 物化合物及其抑制HIV蛋白酶的能力可參考1993年5月12 本紙張適用中國国家縣（c叫从祕（2取297公瘦） U24 75 A7 ---—_____B7- 五、發明説明（24 ) " ~-- 日，發表之EPO 541，168。AIDS之治療或預防或治療HIV 的感染亦包括在其範園但不限於治療3範圍之HIV感染的 症候：AIDS，ARC (AIDS相關症候群）不論症狀與^症狀 及急性或慢性之HI V接觸。例如，可由本發明之方法及中 間產物製成之終產物化合物可用以治療可疑之過往的HIV 接觸造成之HIV感染、，例如經由輸血、器官移植、體液交 流、嚷咬、意外地注射針戮刺或手術時接觸病人血液。 诼終產物HI V蛋白酶抑制劑亦可用以做抗病毒化合物之 篩檢分析的製備及執行上。例如，終產物化合物可用以分離 酶突欠體’因、後者係更強力抗.病毒化合物之優秀的篩檢工 具5甚且，此類化合物可用以建立或決定其他抗病毒劑對 ΗIV蛋白酶之結合位置’例如藉競爭性抑制方法。因此， 由本發明之方法及中間產物製成之終產物化合物皆係爲此 目的而出售之商業產品。該終產物HIV蛋白酶抑制劑化合 物J具如下結構

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或其醫藥上可接受的鹽或水合物。化合物J名爲 N(2(R)·羥基_1(S)_二氫化茚基）_2(R)_苯基甲基 4(S) -禮基- 5- (1-(4-(3 -ρ比啶基甲基）-2-(S)-N，-(第三 丁基嚴酷胺基）-六氫P比喷基））-戊酿胺， __-27- 本纸張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4^i格（210X297公釐） 42475 A7 m 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（25 ) [1S-[1 泛 |> S*，γ 尺*，《（R*)]，]]_N-(2,3_ 二氫-2-羥基-1H-茚-1-基）-2[[(1，1·二曱基乙基）胺基]羰基]· Γ -羥基-α-(苯基甲基- 4- (3 -吡啶基甲基）2 -六氫吡啼戊 醯胺，或 N-(l(S)-2,3-二氫- 2(R)-羥基-1H-萍基）-4(S)-羥基-2(R)-苯基甲基-5-(4-(3-吡啶基曱基）-2(S) -第三-丁基 胺甲酿基）-六氫P比P井基]戌酿胺β 可由本發明的方法製成之HIV蛋白酶抑制劑揭示於ΕΡΟ 541，104。該ΗIV蛋白酶抑制性化合物可使用醫藥组合 物以施用於需此治療之病人，包括醫藥載體及該化合物之 治療有效量的化合物或其醫藥可接受的鹽。ΕΡΟ 541,164 揭示該化合物之適當的醫藥處方，施用途徑、鹽類型式及 製劑。 本發明匕合物可能-有不對稱中心，並呈消旋物型態、 消旋化合物與各別之立體異構物或對映異構物及所有同位 體形式皆爲本發明所包括。本發明範嘴亦包括本發明之多 形體與水合物。 當在任何組成份中任一變數（例如芳基）出現逾一次時， 其每次出現時之定義與出現於其他時之定義俱無關。而且 ，取代基與/或變數之組亦只在該組合產生穩定化合物之 情形才允許。 正如本文所用者素"之用語包括氟、氣、溴與碘， 其是氣與漠0 正如本文所同者，"烷基"之用語除非特別註明，否則便是 广请"•^该背^之注意事項再填寫本頁) 訂· r ---------- - 28 - 本紙張 χμ 财關 } Α4_ (1{^^Γ)

142475 A7 B7- 五、發明説明（26 ) 包栝一切之支鏈與直鏈之飽和脂肪烴而具所指定之原子數 者（Me爲曱基、Et爲乙基、Pr爲丙基、Bu爲丁基；t-Bu 爲第三-丁基）。正如本文所甩者"芳基”是意指笨基（Ph) 或萘基。正如本文所用者"雜芳基"意指6個原子之芳香族. 雜環或穩定之8〜10個原子之不飽和的雙環雜環其中該單-或雙環雜環包括碳原子及選自包括N、0或S之1〜3個雜原 -子。例如"雜芳基"之用_包括但不限於下列部份。

本專利説明者，特別是圖式及實例中所用之縮寫如下： Boc or BOC =第三丁氧羰基 CSA =樟腦磺酸 EtOAc =乙酸乙酉旨 G C =氣相層析 -29- 本紙珉凡度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） —^1 >_ I _ I----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央栳準局貝工消費合作社印製 442 4 7 5 A7 B7. 五、發明説明（ 27 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 HPLC =高效液相層析 HO Ac=乙酸 iPrOAc or IPAC or IPAC i-Pr 0H=異丙醇 L· C =液相層析 LDS =六甲基二矽昼氮化鋰 Me 0H=甲醇 NCS = N-氯琥珀亞醯胺 NaOMe =曱氧化鈉 n-PrOH =正-丙醇 NMP:核磁共振 T H F =四氫咬喃 TLC =薄層色析 使用該新穎方法之代表性實驗方法詳述於下9故些方法 僅供範例參考而非做爲本發明的新穎方法之限制。除非特 別註明。全部iHNMRs皆在250 MHz儀器操作，而全部 13CNMRs則皆以62 MHz行之。 實例1 1-苯基羧基-4-(3-吡啶甲基）-2-第三-丁基羧醯胺六氫吡±_

+ PhCOOH 30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4» ( 210 X 297公釐） 乙酸異丙酯

COPh -- (請先έ讀背面t注$項再寫本頁} 442475 A7 m 五、發明説明（28 ) 3 -吡啶甲基乙晞二胺 1 395克（9.23毫莫耳） 5 0重量％之氯化乙趁水溶液 1.14毫升（9·23毫莫耳）

NaHC〇3 〇.78克（9.23毫莫耳） 笨甲，醇 1.13克(9.23克） 第三-丁基異氰化物 1.25毫升（Π.0毫莫耳）

Me〇H 9. 5 毫升 將NaHC〇3與氣乙醛溶液加入3_吡啶f基乙烯二胺與苯 甲酸之MeOH溶液中。加熱至4 〇 t超過1 5分鐘並'加以第 二·丁基異氰化物。於40 °C撥拌該反應38小時，並將15 毫升之5NNaOH加至該反應混备液中。&CH2C12(150毫 升）萃取該反應.混合物並以1〇毫升水洗有機層。濃縮有機 層至乾並經Si〇2i色析法純化所得的油（EtOAc 100 %至

EtOAc/MeOH 85/15)。濃縮含產物的部份生成褐色固體熔 點134°C之1-苯基羧基-4-(3-吡啶甲基）-2 -第三-丁基羧 醯胺六氫吡畊，1HNMR (CDC13，CF3C〇〇D) 9_5 (單峰， 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 1H)，9.1(雙冷，1H)，8‘9(雙峰，1H)，8.2(雙重雙峰， 1H)，7.6 (多峰，5H)，5.6(寬峰，1H)，4_9(雙.重雙峰， 2H)，4.3 (多學，1H)，4.2 (雙峰，1H)，3.7 (多峰，4H) ，1.4 (單峰，9H)。 -31 - 本紙張M適用中國國家標準（CNS > Λ4規格（210X297公嫠) 442475 A7 B7 五、發明説明（29 ) 實例2 卜緣... 基二_4 - ( 3 -吡啶甲基） 2 -第三-丁基羧醯胺六氫吡畊

-N=C + HCOOH

15,0克（0.1莫耳） 12.3毫升（0,1莫耳） 6.76克（0.1莫耳） 9·07克（0.11 莫耳） 105毫升 經濟部中央樣準局只工消費合作社印製 3 -吡啶甲基乙烯二胺 5 0重量％之氣化乙醛水溶液 甲酸鈉 第三-丁基異氰化物 1-丙醇 將甲酸鈉，氣乙醛溶液與第三-丁基異氰化物加入3 -吡 啶甲基乙烯二胺之1·丙醇溶液中。於25 攪拌反應混合 物2 0小時，然後加鹽液（7 5毫升）及4 5 % KOH( 5毫升）驟 冷之a去除有機層並再次以鹽液（75毫升）洗之。加以100 毫升乙酸異丙酿後，經Na2S〇4脱水溶液並以Darco G 60 活性碳處理，蒸發濾過的溶液成油。經Si〇2色析 (EtOAc/MeOH 90/10 至 EtOAc/MeOH 50/50)生成白色固體 ，溶點1.2 7 C之1 -瘦基-4-(3-^攻甲基）-2 -第.- 丁基叛 醯胺六氫吡畊。13C NMR (CDC13) 167.5, 162.0, 150.4: 149.2, 136.6, 132.2, 123.4, 59.9, 58.0, 52.9, 52.1, 51.5, 43 · 7, 28.7 (該化合物爲兩種甲醯胺旋光異構物之約2 : 3 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 442475 A7 Β-7· 五、發明説明（3〇 ) 混合物’但只報導主要旋光異構物之轉移）。 ， Sji3_ -~(j -峨咬曱巷上;2 -第三"丁基游酿胺六氫峨《»井

第三羧醯胺-六氫吡啡 1.23克（4毫莫耳） THF 15毫升 1N之HC1水溶液 15毫升 將1-羧基-4-(3-吡啶曱基）-2 -第三-丁基羧醯胺六氫吡 呼的THF/H2〇/HCl溶液加熱至6 0 °C經8小時。然後蒸發溶 液至乾以生成4-(3 -吡啶甲基）-第三-丁基羧醯胺六氫吡 呼之鹽酸鹽。13C NMR (D20) 163.5, 150.3, 143.9, 143.4, 130.6, 128.9, 57.3, 55.6, 53.1， 51.6, 48.7, 40.9, 28.3 。 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 -33- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CMS ) A4現格（210X297公釐） 424 7 β Α7 ΒΤ' 五、發明説明（31 ) 實例4 4 - ( 3 -吡啶甲基）-2 -羰腈-六氫吡呼 ,ΝΗ

CU 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 ί-，·-···· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本X)

+ NaCN 、NH2 cho 3-吡啶甲基乙烯二胺 3.47克（23毫莫耳） 50重量％之氣化乙酸水溶液 2.85毫升（2 3毫莫耳） 氰化鈉 1.35克（27·5毫莫耳） 水 57毫升 將氣乙酸水溶液加入3 - ρ比症曱基乙歸二胺與氰化納水溶 液中。於2 5 °C攪拌反應混合物2 0小時並加入NaCl以製備 飽和溶液。然後以400毫升（：11<：13萃取該經NaCl飽和之反 應混合物、脱水有機層（MgS〇4)、過濾並蒸乾。生成的油 經 Si〇2 色析（EtOAc 100% 至EtOAc/MeOH 80/20)並蒸乾含 產物的部份生成褐色固體，熔點97 之4-(3 -吡啶甲基）-2·羰腈六氫吡哜。13C NMR (CDC13) 150.1，149.0, 136.5, 132.9, 123.6, 118.9, 59.6, 54.6, 52.7, 46.3, 42.8 。 + -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2丨0X297公釐） 442475 A7 B7- 五、發明説明（32) 實例5 4-(3 -竹b淀曱基）-2 -第三-丁基幾感胺-六复p比p弈

CN 4 - ( 3 -吡啶甲基）_ 2 -凝腈-六氫ρ比呼 水醋酸 9 6 %硫酸 第三-丁醇 水 0,283克（1·4毫莫耳） 3.5毫升 1.6毫升 2.5毫升 0.6毫升 Ί裝-- ; i j r '( (請先間讀背面之注意事項再镇寫本頁} 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 將0.6毫升H2S〇4加入4-(3-吡啶甲基）-2-羰腈六氫吡畊 之HOAc溶液中。生成的沉澱物加以〇.6毫升H20與1.5毫 升第三-丁醇再使之成溶液。TLC顯示經2 4小時後只部份 轉化（EtOAc/MeOH 50/50)，因此，加入剩餘H2S〇4(1，〇 毫 升）與第三-丁醇（1.0毫升）β再24小時後反應便完全《緩 慢加以ΚΟΗ溶液（至ρ Η > 1 2 )並以3 X 15毫升之CH，C1萃 取該混合物。總合的有機層經MgS〇4脱水，過濾並濃縮至 乾以生年棕色油。Si〇2色析（EtOAc/MeOH 50/50)生成4- (3 -吡啶甲基）-2-第三-丁基羧醯胺六氫吡畊之低熔點固 體。13C NMR (CD3〇D) 172.2, 150.9, 149.0, 139,2, 135.3, 125.2, 60.9, 59.7, 56.9, 53.8, 51.9, 44.8, 28.9 。 35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )以祕（2丨0X297公釐） --- I III- 442475 A7 B7- 五、發明説明（33 實例6 4 -卞基-2 -幾猜-六gj,晚p异

.NH

CN + 'NH；

CHO +

NaCN

CN 經濟部中央橾準局工消費合作社印製 N-苄基乙晞二胺 5 0重量％之氣乙醛水溶液 氛化鋼 碳酸氫鈉 水 將氣乙醛溶液加入N -苄基乙烯二胺、氰化鈉與碳酸氫 鈉溶液中。於5 0 °C攪拌反應混合物2小時。以40毫升 CH2C12萃取反應混合物並脱水有機層（MgS〇4)、過濾與蒸 乾。生成的油經Si〇4色析（EtOAc 100%)並蒸乾含產物的 部份以生成油狀之4 -苄基-2 -羰腈六氩毗啡，13C NMR (CDC13) 137.5, 128.8, 128.4, 127,3, 119.6, 62,4, 54.5， 52.8, 46.5, 42.9。 0·79克（5.26毫莫耳） 0.65毫升（5.26毫莫耳） 〇·310克（6.31毫莫耳） 0.88克（ΐ〇·5毫莫耳) 10毫升 (請先聞讀背面之注意事碩再填寫本頁) -訂_ 36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X 297公釐） ¢42475 A7 m 五、發明説明（34) 實例7 (S ) - 4 - ( 3 -吡啶甲基）-2 第三-丁基羧故响立·

經濟部中^橾準局貝工消費合作社印製 1-羧基- 4- (3 -吡啶甲基）-2 -第三-丁基羧酿胺-六氫吡 畊之去保護與拆解 1_羧基-4-(3-吡啶甲基）-2- 3.43克（0.012莫耳） 第三·丁基羧醯胺-六氫吡畊 、‘ (lS)-( + )-10-樟腦磺酸 2.78毫升（0.012莫耳）

EtOH 65毫升

EtOAc ' 35 毫升 將1-羧基-4-(3-吡啶甲基）-2 -第三-丁基羧醯胺六氬毗 畊與（1 S )-( + )- 1 0 -樟腦磺酸之混合物於EtOH中迴流加熱 1 2小時。冷卻混合物至0 9C並缓慢添加EtOAc。會形成白 色結晶並攪拌1 2小時，過濾並脱水以生成1 -羧基-4 - ( 3 - 吡啶甲.基）-2-第三-丁基羰醯胺六氫吡畊（ + )-樟腦磺酸鹽 〇 將樟腦磺酸鹽懸浮於20毫升THF並以1 〇毫升4 0 % NaOH溶液處理。分離各層並以飽和K2C〇3溶液洗有機層 。乾燥有機層（K2C〇3) ’過濾並蒸乾濾液以生成（2S)-1- -37- ( CNS ) mi^· ( 210X297/^ ) ¢42 4 75 A7 B7,· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（35) 幾基- 4- (3 -p比咬甲基）-2 -弟二丁基幾酿胺六氫if比I»井。以 Chiracell AD管柱（0.8毫升/分鐘之60% EtOH，40%己烷 ，以2 5 0 nm偵測定旋光性純度）。 實例8 氣化茚轉化式順式-1-胺基-2-苯幷丙醇 物質 分子量 克或毫升 毫莫耳 氧化茚 132 1毫升 8.33 乙腈 41 10毫升 244 水 18 2.15毫升 119.4 濃 h2so4 98 0.92毫升 16.6 5NK0H 57 3.0毫升 15 Dowex 50 x 4 (H+) 1.9毫當量/毫升 15毫升濕樹脂28.5毫當量 甲醇 17 50毫升 50 將0.15毫升的水（8·33毫莫耳）加入溶於1〇毫升乙腈之1 毫升岭氧化莽（8_33毫莫耳）溶液中β混合物於冰浴中冷卻 至0〜5 C。逐滴添加濃硫酸同.時保持浴溫於以下。 當添加所有酸後，令溫度升至20~25°。令該澄清溶液陳 化3 0分鐘。 加2毫升水入該混合物並加熱溶液30分鐘〇當甲基嗯峻 #完全轉換成順式胺基苯并丙醇後便冷該反應混合物至室 溫0 添加5 N KOH溶液（3毫升’ 1 5毫莫耳）。此係理論上硫 酸的9 0 %。該溶液之石蕊試紙試驗仍呈酸性。若ρ η升逾 -38- 本紙張Λ度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X2.97公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 R7.+-. 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製 442475 五、發明説明（36 ) 2，會生再醯化反應並降低胺基苯幷丙醇產率β過濾除去 白色固體（K2S〇4)。 攪拌中添加Dowex樹脂1 5毫升（乙腈濕潤）。陳化攪拌的 樹脂1 5分鐘並取樣做LC(稀釋50倍）。當胺基苯幷丙醇之 LC波峰消失便過濾收集樹脂，以乙腈洗然後以甲醇洗。 以5 0毫升之1 N NH3的甲醇溶液處理濕潤的樹脂並於室 溫揽拌該泥狀物30分鐘。再次過滤收集樹脂並貯存甲醇 /NH3。再加一份1 n NH3/MeOH (20毫升）並再使樹脂呈 泥狀物。移出甲醇/NH3溶液中之樹脂後，收集胺基苯幷 丙醇溶液並濃縮以去除NH3。疼MeOH分析顯示已生立可 供酒石酸解旋劑解旋之順式-1-胺基-2-苯幷丙醇。 實例9 消旋氧化茚之Μ備 溶茚（95%，122毫升）於甲醇（812毫升）與乙腈（348毫 升），然後過濾。以0.05 Μ磷酸氫鈉（116毫升）稀釋滤液 ，然後以1 Μ氫氧化鈉調pH至10.5。以水（53毫升）稀釋 過氧化氫溶液（3 5%，105毫升）並以3小時時間維持25»C 溫度加入前述溶液而且以1 Μ氫氧化納（總量120毫升）保 持pH於 10.5。 6小時後添加1 Μ偏亞硫酸納溶液（26毫升）同時μ Na〇H溶液（39毫升）維持ΡΗ於8,3以上。添加水（7〇〇毫升） 並以二氯甲烷（ 580毫升與300毫升）萃取混合物。濃縮含 氧化印（117克）之總合的有機萃取物至600毫升體積。 ， -39- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 丨.42 4 7 A7 ____- B-7·· 五、發明説明（37 ) 實例1 0 (is，2R)-氧化茚之製1 受質（IS ’ 2R)-氧化茚係根據d.j. 〇iDonneii等人，j Organic Chemistry，43, 4540 (1978)所述方法製成爲本法 之目的亦併列其於本文以供參考。 實例1 1 順式-1-胺基-2-苯并丙醇乏舉備 化茚以乙腈（600毫升）稀釋已以二氯甲烷稀釋至總體積 600毫升之氧（117克）。然後添加甲烷磺酸（114毫升）。加 溫混合物至25°C並陳化2小時·»添加水（600毫升）並以45 °C加熱混合物5小時。分開有機層，進一步迴流加熱水層 濃縮至200克/升。以50%氫氧化鈉溶液調？11至12:5，然 後冷卻至5 C並過濾，眞空乾燥以提供順式]^胺基·2_苯 幷丙醇。 實例1 2 IS -胺基- 2R· -苯并丙醇之製傲 溶（IS ’ 2R)-氧化茚（85% ee)(250 克，0.185 莫耳）於 氣化苯（3 00毫升）與庚烷（1200毫升）並將之緩慢加至溫度 約低於-10°C之甲烷磺酸（250毫升，0.3 75莫耳）之乙腈 (1250毫升）溶液中。加溫反應混合物至22»c並陳化〗〇小 時。加水至該混合物並蒸餾濃縮之直至内溫達1〇〇β(：。以 1〇0°C加熱反應混合物2〜3小時，然後冷卻至室溫。添加 亂化笨（1000毫升），禮拌混合物並分離有機層。以50% NaOH溶液調整剩餘之含1 s•胺基，2R_苯幷丙醇（85〇/〇 -- -- -40- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) Μ規格（2獻π7公楚） (請先甿讀背面'之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 142475 Α7 Β>7· 五、發明説明（38 ) ee ’ 165克，60%)的水層至pH達12並過濾收集產物而且 於40°C眞空乾燥以生產胺基，2R·苯幷丙醇（85% ee) 〇 實例1 3 1S-胺基，2R-笨幷丙醇之掣備 溶（IS ’ 2R)-氧化茚（85% ee)(250 克，0.185 莫耳）於 氣化苯（300毫升）與庚烷（120〇毫升）並將之緩慢加至溫度 低於-1 0 °C之發煙硫酸（2 1 % s〇3，1 8 4毫升）之乙腈 (1250毫升）溶液中。加溫反應混合物至22ec並陳化1.〇,J、 時。添加水至該混合物並經蒸餾濃縮直至内溫達10〇。匸β 於100 °C加熱反應混合物2 ~ 3小時，然後冷卻至室溫。添 加氯苯（1000毫升），攪拌混合物並分離有機層。以等量 乙腈稀釋剩餘之含1S -胺基，2R -苯弁丙醇（85% ee)的 水層。以5 0 % NaOH溶液調整pH至12.5並分離有機層。 另外以乙腈萃取剩餘水層。眞空濃縮總合的乙腈萃取物以 提供1S·胺基’ 2R -苯并丙醇（85% ee) q 替代地亦可以等體積丁醇稀釋剩餘之含IS -胺基，2R-苯幷丙醇（8 5 % e e)的水層並以5 〇 %氳氧化鈉溶液調ρ η 至12.5而且分離有機層。以氣苯洗有機層。添加L-酒石 酸並蒸餾去除水以形成胺基苯幷丙醇之酒石酸鹽結晶。 實例1 4 腈苯之用途 溶氧化茚（5克）於251之腈苯（50毫升）並添加硫酸 (9 8 %，2.25毫升）。以5 Μ氫氧化鈉溶液（5 0毫升）稀釋 ~ 41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐）

A7 &7- 442475 4 4 2 4 7 5 五、發明説明（39 ) 該混合物並經二氣甲烷萃取β眞空中濃縮有機萃取物以生 成鳴岭琳。 實例1 5 順式-1-胺基-2-苯并丙醇之析解 溶順式-卜胺基-2-苯幷丙醇（100克）於甲醇（1500毫升） 並添加L-酒石酸（11〇克）之曱醇（1500毫升）溶液。加熱混 合物至60°C並冷卻至2(TC，過濾並眞空乾燥以生成is-胺基，2R-苯幷丙醇L-酒石酸鹽之甲醇溶劑合物。 實例1 6 1S-胺基，2R-笨并丙醇之製備 溶1S -胺基，2R -苯弁丙醇L -酒石酸鹽之甲醇溶劑合物 (88克）於水（180毫升）並加熱至5 5-60Ό。過遽澄清溶液 並以50%氫氧化鈉溶液調ΡΗ至12.5。以2小時冷卻混合物 至〇~54C，然後於該溫度陳化l,j、時，過濾，冷水洗過而 且於4 0°C眞空乾燥以生成is-胺基，2R-苯幷丙醇（1〇〇% e e，純度 9 9 %) » 實例1 7 1,2苯弁丙醇轉化成順式-1-胺基-2-苽社q (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

___-42- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 442475 A7 Β7· 五、發明説明（ 物質 分子量 _卑4毫升 毫莫耳 1，2 茚二醇 150 乙腈 41 水 18 硫酸 98 5ΝΚΟΗ 57 Dowex50 X 4 (H+) 甲醇(NH3 1M) 2〇〇毫克 2·5毫升 α〇4毫升 〇·22毫升 1.6毫升 10毫升 30毫升 2 47.3 2 4 8.0 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 於0〜1 0eC逐滴添加0.22毫升體積之濃^/(^至溶於含 〇_〇4毫升水之3毫升的乙腈之300毫克苯幷環丙二醇。添 加完成後去除冰浴，並加溫該浴至室溫。陳化3 〇分鐘後 ，取樣澄清溶液做LC分析（稀釋500倍）。當全部二元醇消 耗完後，進一步以水處理溶液並於蒸氣浴迴流加熱水解噁 唾01 林〇 當LC分析顯示水解完成時，添加16毫升之5 ΝΚΟΗ以 中和硫酸。由溶液中濾出硫酸鉀。 分析濾液之順式胺基苯并丙醇顯示含196毫克（理論値之 6 6 %，以未反應之起始物修正時亦達7 5 % )。令溶液通過 1 0毫升之Dowex 50 X 4 (Η+)。檢測所耗的管柱中之產物 。全部胺基苯并丙醇皆經吸收〇以曱醇洗樹脂後以1 Μ νη3溶液（不含水）溶離產物。濃縮氨液甲醇以去除^^並 分析立可供析解之胺基苯幷丙醇的終溶液a (175毫克， 或未以未反應之二元醇修正時達理論値5 9 % )。 43- 本紙張尺μ财額家標準( 210Χ2ι^7 442475 A7 B7'- 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（41 ) 實例1 8 苯幷丙醇反應物之製備 以 S.M. Sutter等人 ’ j.Am. Chem. Soc., 62，3473 (1940) 與 D.R. Dalton等人，j.c.S. Chem. Commun.，591 (1966) 所述方法製備化合物（士）-反式-2-溴-1-苯并丙醇。化合 物（+ )反式-2-溴-1-苯幷丙醇與順式·及反式·ι，2_苯并丙 二醇則以M. Imuta等人，J, 〇rg. chem. 43, 4540 (1978)所 述方式 由尾.式-2 -漠· 2二苯并丙醇製備順式-1-胺基- 2- ¾社而醢 將反式-2-溴-1-苯幷丙醇（ίο克，46,9毫莫耳之含os毫 升水的100毫升乙腈稀釋液）冷卻至_5«C並添加濃硫酸 (5.2笔升）。陳化混合物1小時’然後添加$ μ氫氧化鉀溶 液以ρ Η成1 1。過濾反應混合物，去除硫酸钾鹽。以濃硫 酸調遽過的乙腈水溶液至pH小於2，蒸發去除乙腈以提供 順式-1 -胺基-苯幷丙醇的水溶液。濃縮溶液至體積2 〇毫 升，然後以氫氧化抑調pH至12‘5。過濾結晶的產物並眞 空乾燥以提供順式-1 -胺基-2 -苯并丙醇。 實例2 0 复Μ式-(IS ’ 2R)-苯幷一丙二醇製備-腔基2R怎 幷丙醇 溶順式-(IS，2R)-苯幷丙醇（1克）於乙腈（1〇毫升）， 冷卻至Ot並添加濃硫酸（1.0毫升）。加溫至2〇β(：並陳化 40分鐘》添加水（0.8毫升）並將混合物迴流加熱。添加5 44- -- t , /·- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 Λ

- I 442475 A7 ________E7 五、發明説明（42 ) Μ氫氧化鉀（1.6毫升）以調pH至大於u並濾除生成的固體 (硫酸鉀）以提供順式_1S_胺基_2R_苯幷丙醇之水溶液。 實例2 1 由-反二醇製備順式d胺基笨并丙醇 溶反式-1，2-苯弁丙二醇（1·5克）於乙腈（25毫升），冷卻 至0 C並添加濃硫酸（丨丨毫升）^逐漸加溫混合物至2 〇 π 並陳化3小時。加水（2毫升）並迴流加熱混合物。加濃氫 氧化鈉溶液調ρ Η至1 2。濾除生成的固體以提供順式_ ^ 胺基-2-苯幷丙醇之乙腊水溶液。 實例2 2 由m，2 苯色連二醇製備順式· i _胺υ - y 溶順式-1,2-苯弁丙二醇（ho克）於乙腈（2〇毫升）.，冷卻 至-40°C並添加發煙硫酸（21〇/〇 s〇3，0 8毫升）a漸力I溫 至0°C以陳化混合物i小時β加水並加熱混合物至㈧^經工 小時以板供順式-1 _胺基2 -苯幷两’醇水溶液。 經濟部中央揉準扃貝工消费合作社印装 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2?7公着） 44247 5 A7 B-7- 五、發明説明（43 ) 货例2 3 醯胺化之製備 經濟部中央橾準扃負工消費合作社印裝 0

[321.42] (_)_順式-1-胺基苯幷_2 -丙醇（11) 900克 6.02莫耳 (99.7 wgt. %, 99.9 area %, >99.5 % ee) 碳酸鈉單水合物 760克 6.13莫耳 二乙氧基甲烷（DEM) 56.3 升 3-苯基丙醯氣（13) 1,05公斤 6.23莫耳 甲烷磺酸(MSA) 18.6 克 0.19莫耳 2 -甲氧丙烯（GC分析達95%) 1.28 升 13.3莫耳 5% NaHC〇3水溶液 10.8 升 水 26.2 升 將包括（-)嶺式-1-胺基苯幷-2-丙醇（11，900克，6·02 ---------—1 η. 「 /·. (請先^讀背面之注_項再填寫本頁〕 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公瘦）

442475 A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（44 ) 莫耳）之40升之DEM與碳酸鈉溶液（760克，6.13莫耳之 6 · 4升水的Na2C〇3 . H2〇溶液）之泥狀混合物於具4個入口 ’製備溫度探針，機械攪拌子及氮氣入口之承接器及起泡 器的100升反應器中加熱至46-4 7°C並陳化15分鐘。加熱 反應物至4 6 - 4 7 Ό並陳化1 5分鐘係欲確使固體溶解。水 層之p Η達11.5。在4 7 X：〜5 9 X：間以2小時時間添加無雜質 之3-苯基丙醯氣13(1.05公斤，6.23莫耳）。在添加13期 間内溫由47 °C升至59 °C，而在添加酿氯時幾基酷胺12會 由）谷液形成結晶。添加完成後’於59C陳化反應混合物 0.5小時然後加溫至72Χ：以確保固體溶解。增溫至72°C以 溶解羥基醯胺因而可得足供HPLC分析之均質樣本以減化 各層的分離以HPLC分析摘測反應的進行：6 0 : 4 0乙腈 /5.〇]111^等份1〇121>〇4與艮21^〇4。約略滯留時間： 滯留時間f分鐘) 種類 4.1 羥基醯胺12 6.3 順式-胺基苯并丙醇11 12.5 酯醯胺副產物

完全添加酿氣及於7 2 eC陳化0 · 5小時後，反應混合物之 HPLC分析顯示〜0.6%面積的產物爲11，〜0.2%面積的產 物爲酯酿胺而98.7 %面積的產物爲超基酿胺。分離經 基異丁酿胺14時無法有效排除經基酿胺12 〇分離水層並 以每次4.5升的水洗有機層兩次。濃縮水洗的有機層並經 大氣壓之共沸蒸餾脱水。起始約40升的體積濃縮至27升 。將總量1 6升之新鮮DEM加至該靜止物並於88 Ό〜89 °C -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格U丨0X297公釐） (請先聞讀背面之注項再填寫本頁>

、IT 442 4 7 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B·? 五、發明説明（45 ) 濃縮整批物質至4〇升。 經基酿胺12之脱水的DEM泥狀物於30T先後以1.28升 2 -甲氧基丙烯處理随之則爲186克msa。在不含2·曱氧 基丙烯時添加MS A會導致醯胺酯之形成。此雜質在沈-羥 基異丁醒胺形成末期之鹼的檢查時會再轉換成羥基醯胺 12°經1.0毫升水稀釋之ι〇毫升的樣本之pH經發現爲 2,8〜3，0。生成的混合物於3 9 〜4 0 °C陳化3小時。吾人 使用本實例中上述相同條件藉HPLc分析偵測α -羥基異丁 醯胺的形成情形。約略滯留時間： 滯留時間Γ分鐘、 種類 4.1 羥基酿胺12 6-9 亞甲基縮酮雜質 9.0 α-羥基異丁醯胺14 12.5 酯醯胺副產物 令混合物於3 8 -4 0*C陳化直至1 2 S 0.4 Α%。典型的 HPLC面積。情形如下：0.4產物面積％之羥基醯胺12， 96.9產物面積％之α -羥基異丁醯胺14 , 0.2產物面積％之 酯酿胺，1 · 1產物面積。/c次曱基縮酮雜質。冷卻反應混合 物至24°C並以10.8升5%之碳酸氫鈉溶液使之骤冷。分離 水層並分別以10.8升的水洗兩次。水洗液之ρΗ爲7.6。若 pH太低，羥基異丁醯胺可能會再被水解回羥基醯胺 12。水洗過的有機層（34.2升）則於大氣壓下以78〜80°C 蒸餾成3.5升體積。調^ -羥基異丁醯胺濃度成525克/升以 減少分離時損害至最低。令熱的1 4之DEM溶液冷卻至5 7 ___ _ - 48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先阶讀背面.之注意事項再填寫本頁) 章 钉. 442475 A7 B7· 五、發明説明（46 ) ec ’以〇· 5克1 4接種（seed)並進一步冷卻至〇。〇並陳化〇 5 小時。溫度於5 3 eC ~ 5 5 °C整批溶液開始形成結晶。過遽 分離產物並以冷（0°C )DEM (300毫升）洗該濕潤的薄塊。 於3 0 °C眞空中乾燥濕潤的薄塊以提供α -羥基異丁醯胺 14(90%，HPLC 分析 > 99.5 面積。/〇。 實例2 4 由（11·酒石酸）鹽製備ar-羥基異丁醯胺 (-) -順式-1-胺基苯并-2 -丙醇酒石酸鹽曱醇溶劑合物 (44.3重量％之游離鹼11) 100克 297毫莫耳 碳酸鈉單水合物 63.76 克 514毫莫耳 二乙氧基曱烷（DEM) 2.83 升 3-苯基丙醯氯（13) 52.7 克 312毫莫耳 甲烷磺酸(MSA) 0.95 克 0.86毫莫耳 2-甲氧基丙烯（GC分析達95%) 63毫升 658毫莫耳） 5% NaHCO^Jc 溶液 520毫升 水 1.32 升 經濟部中央標準局另工消費合作社印製 將包括（-)11·酒石酸鹽甲醇溶劑合物（1〇〇克，44.3克游 離鹼’ 297毫莫耳）之2.0升（DEM)與碳酸鈉水溶液63.8 克’ 514毫莫耳，316毫升水的Na2C〇3 . H20溶液之泥狀 混合物於具4個入口，製備溫度探針，機械攪拌子及氮氣 入口之承接器及起泡器的5升反應器中加熱至50 *C。將反 應混合物加熱至6 0 °C並不能溶解全部固禮。於5 0 以3 〇 分鐘時間添加不含雜質之3-苯基丙醯氣13(52.7克，312 ____ - 49 - 本紙張尺度適用中國國ΐ標準（CNS ) Α4ΪΙ格（210X297公釐）—： 442475 Α7 五、發明説明（47 ) 毫莫耳）並將該混合物於5 0。(：陳化1 5分鐘。反應的進行則 以HP L C分析偵測之：6 0 : 4 0乙腈/ 5.0 m Μ等比例的 kh2p〇4# κ2ηρ〇4，1.0毫升/分鐘。約略滯留時間： 滯留時間(分鐘) 種類 4.1 羥基醯胺12 6.3 順式-胺基苯幷丙醇11 12.5 酯醯胺副產物 完成醯氯添加並於50°C陳化15分鐘後，泥狀混合物之 HPLC分析顯示〜〇.1面積％的11。此點過後，加熱反應混 合物至7 5 °C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 增溫至7 5 °C以溶解DEM中之羥基醯胺12並簡化分離各 層的方法。分離水層，以水（250毫升）洗有機層兩次·»去 除水層中之酒石酸鈉。首次分離出的水層pH 8.98 a兩冷 水洗液的pH則分別爲9.1與8,1 ^濃縮洗過的有機層並經 大氣壓蒸餾乾燥。約可收集1.0升的蒸餾物並再填充750毫 升新鮮DEM至蒸餾鍋中。繼續大氣壓的蒸餾直至再收集 另外的350毫升蒸餾物止溶液KF爲93毫克/升。冷卻脱水 的DEM至3 0Ό並先以63毫升2-甲氧基丙烯隨之以0.95克 MSA處理。該以1.0毫升水稀釋之10毫升的樣本之pH爲 3.2。反應混合物於3 5〜4 2 T)陳化2小時。以本實例上述 之相同條件藉HPLC分析偵測α -羥基異丁醯胺之形成情形 約略滯留時間：與上述者同。該混合物於38_4〇*C陳化直 至12 S 0.7 A%。典型的HPLC面積。/。情形如下：〇·4產物 面積％之羥基醯胺’ 96.9產物面積％之沈-羥基異丁醯胺 __- 50 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公资) --- 442475 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（48 14，〇·2產物面積％之酯醯胺，1_1面積％之亞甲基縮酮雜 質。冷卻反應混合物至2 0 eC，過滤去除雲狀外觀，並以 520毫升之5 %碳酸氫鈉水溶液驟冷之。分離水層並以5〇〇 毫升水洗有機層。水洗液之pH爲7.4。經78~80°C之大氣 壓蒸餾濃縮洗過的有機層（〜2.0升）至終體積1.〇升。我們 維持該分離物之π-羥基異丁醯胺濃度於〜525克/升以將 分離時損耗減至最低《冷14之熱的DEM溶液冷卻至 5 0〜5 2 C ’接種以100毫克產物並進·_步冷卻至5°C，陳 化2 0分鐘。5 0 °C時，整批開始自溶液中形成結晶。過遽 分離產物並以冷（0Ό) DEM (2 X 40毫升）洗該濕潤的薄塊 。以眞空30°C乾燥該濾過的薄塊以提供疗-羥基異丁醯胺 14(87.9%，藉HPLC > 99_5 面積％)。 實例2 5 α -羥基異丁醯胺14之製備（乙酸異丙酯爲溶劑） (-)-順式-1-胺基苯幷 80克 535毫莫耳 -丙醇（11) (98.5 重量 ％) 乙酸異丙酯 1.2升 水 560毫升 5 N氬氧化鈉 116毫升 580毫莫耳 3 -象基丙酿氣（13) 90.8 克 539毫莫耳 甲烷磺酸（MSA) 1.1毫升 17.0毫莫耳 2 -甲氧丙烯（GC分析達9 5%) 119毫升 1.24莫耳 5 % NaHC〇3水溶液 950毫升 -51 - 本紙杀财關家轉（CNS ) Α4·77ϊ^297公i_j 442475 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印製 A7 B'? 五、發明説明（49 ) 水 400毫升 甲基環己烷 2.25升· 以5(90.8克，539毫莫耳），70〜72°(：處理溶於1·2升 IPAC與560毫升水之（-)順式-1-胺基苯幷-2 -丙醇11(80 克，535毫莫耳）之混合物同時以5 Ν氫氧化鈉（116毫升， 580毫莫耳）保持pH於8.0〜10.5。 反應進行則藉Η P L C分析偵測：6 0 : 4 0乙腈/ 5.0 m Μ 等比例之κη2ρ〇4，κ2ηρο4。約略滯留時間： 滯留時間(分鐘) 種類 4.1 羥基醯胺12 6.3 順式-胺基苯并丙醇11 12.5 酯醯胺副產物 反應結束時分離水層並於7 2 °C - 7 3 °C水洗有機層（400毫 升）。水層及水洗液之pH分別爲8.1與7.9。濕的IPAC層經 大氣壓蒸餾乾燥。總共充填3.0升之IPAC以降低整批的 KF至<100毫克/升。終體積爲〜1.6〇升。生成之羥基醯 胺12的IP AC泥狀物以2-甲氧基丙烯（119毫升，1.24莫耳） 處理，隨之則以3 5 °C〜3 8 eC MS A (1 1毫升，3.2莫耳％ ) 處理4.5小時。or -羥基異丁醯胺之形式情形則係使用上述 之相同條件藉HPLC分析偵測而得。混合物於3 8〜4 0 °C陳 化直至12爸0.4面積％ 〇過濾反應物去除霧狀沉澱物並以 15分鐘時間令濾液進入冷的碳酸氫鈉溶液（950毫升）以驟 冷。分離水層並水洗（400毫升）有機層。冷卻碳酸氫鈉溶 液至0°(：~5^：。經發現水層及水洗液之1511分別爲7.5與 -52 泰紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公褒） (請先閎讀背¾.之注意事項再填寫本頁) 章 -訂 44247 5 A7 B7' 五、發明説明（5〇

7_9。進行大氣壓蒸餾然而溶液則由IpAc轉換成甲基環己 院^大氣聲濃縮前之初始體積爲165升。爲完全使溶劑由 IPAC完全轉換成甲基環己烷總共需加入15升之甲基環己 槐。溶劑轉換終了之整批溫度爲10 rc，終體積〜900毫升 。將整批加熱至6 5 Ό〜7 0。(：以確保固體溶解然後冷卻至 5 5 °C ’接種以產物並冷卻至〇 t。混合物於〇 i陳化1 5分 鐘並過濾分離產物而丑以冷甲基環己烷（2〇〇毫升）洗過。 洗過的薄塊於30X眞空下（26"的Hg)乾燥以提供戌羥基 異丁醯胺14(87.5%，藉1^1^顯示>99.5面積％)» 實例2 6 LDS ^----1 裝— i. (請先"閱讀背私之注^^項再來寫本頁) 經濟部中央標準局ΙΚ工消費合作社印製

THF -15 to 20°C 羥基異 丁醯胺(14) [321.42] 200克 (99.1 重量 0.617莫耳 "53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） 442475 A7 ST' 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（51 ) 3-溴丙缔 [120.98] 77.6克53.6毫升 0.642莫耳 LDS (FMC 9404) 1.32 M之THF溶液 518毫升 0.684莫耳 檸檬酸 [192.1] 35.73 克 0.186莫耳 無水的THF篩 1.43 升 水 1.05 升 0.3 Μ H, SO, U8升 6% NaHC〇3 1.18 升 IPAc 將結晶的α -羥基異丁醯胺14(200克，0.622莫耳，99.1 重量°/〇以2 5。(：氮氣壓經機械攪拌溶於1 · 2 5升無水的丁 HF (KF=11毫克/升）篩。生成的溶液之Kf於此點爲40毫克/ 升。將該溶液進行3回合之交換的眞空/氮氣清除循璆以完 全脱除溶液中溶解的氧。 加3 -溴丙烯入THF溶液〇生成之KF爲75毫克/升。典型 的完全轉換（>99.5%)在本方法之前-乙〇8溶液尺？量200 毫克/升，鹼過剩1 0 %的情形下可達成。然後冷卻該溶液 至-20°C。我們以可維持反應溫度於-2〇eC之情形下將六 甲基二矽疊氮化鋰（LDS，1.32 M)加入3 -溴丙締/14溶液 中。添加LDS花3 0分鐘。於-1 5〜-2 〇。(：陳化混合物並在 轉化> 9 9 %時驟冷之。藉HP L C分析反應情形，約略滯留 時間：羥基α -羥基異丁醯胺副產物=5,3分鐘、乙基苯 =5.6分鐘，£^-經基異丁醯胺14 = 6.6分鐘，烯丙基汉-輕 基異丁酷胺15=11.8分鐘，表-15 = 13.3分鐘。1小時後反 應已>99.5轉換率。添加溶於THF之186毫升檸檬酸（3 5.7 克，0.186莫耳）溶液以骤冷反應。於添加檸檬酸後以1 5 -54- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4iL格（210X297公釐） ί請^.聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 442475 A7 B? 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 五、發明説明（52) 9C陳化混合物3 0分鐘。減壓（約28，，Hg)濃縮混合物至約 起始體積的3 0 % ’同時維持該批之溫度於丨〖〜丨5。匚並以 乾冰冷卻的收集器收集9〇〇毫升蒸餾物。然後使用總數27 升的乙酸異丙酯（IP Ac)轉換溶劑同時繼續減壓蒸餾。當 WNMR顯示只剩餘< !莫耳％ THF時便停止溶劑的轉換（ 參照GC方法之分析報告）β蒸餾時之最高溫度不可超過 3 5°C。IPAc中的粗混合物以105升蒸餾水，^ 18升之〇 3 Μ硫酸與1.18升之6 %碳酸氫鈉溶液洗之。洗後之有機層 體積爲1.86升。 三次水洗後之混合物的ρ Η分別爲6 5，1.3與8.5。此時 之HPLC分析顯示混合物93-94%產量爲15。所需之15 : 表"1 5比例經HPLC (同上之條件）顯示爲96 : 4·。此時之 GC分析顯示六甲基二矽氣烷副產物在此淨化試驗中已經 完全去除。 實例2 7 . 請 先.、 閲 讀 背 ft... 之 注 項 頁 訂

NCS/Nal/NaHCO iPrOAc/H2〇 3

[505.40] 1.06莫耳

NCS

[133.5] 141.2 克 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 2丨0X297公釐） ¢42475 A7 B»7'· · 五、發明説明（53)

NaHC〇3 [84.01] 36.6 克 0.434莫耳 Nal [149.9] 158.6 克 1.06莫耳 Na2S〇3 [126.0] 80克 水 1.55 升 經濟部中央榇準局員工消費合作社印裝 將3 6.6克碳酸氫鈉之i . 〇3升蒸餾水的溶液加入前步骤之 25 °C的稀丙基醯胺15之IPAc溶液中並冷卻該二相的混合 物至5°C。添加固體的N -氯丁二烯亞胺（141.2克，1_〇6 莫耳）。添加NCS後無放熱情形。添加破化鈉水溶液 (158.6克，1.06莫耳）至此溶液，同時維持反應混合物於 6〜1 1 Ό。該添加步骤需時3 0分鐘而混合物成爲暗色》加 熱混合物至2 5 °C並劇烈攪拌以陳化。藉η P L C :同上之 系統，偵測反應進行，約略滯留時間：硪醇1 6，表·- 1 6， 雙-表-16 = 8.1分鐘，烯丙基臨胺15 = 11.8分鐘。2.25小 時後經HPLC分析混合物指示> 99.5%轉換率。當可自系 統取得析解成份時粗產物中约略的立體異構物1 6 :表-1 6 ，雙-表-16比例於此點約爲94 : 2 : 4。停止揽拌並分離 各層。以10〜15分鐘時間添加亞硫酸鈉溶液（8〇克，4〇〇 毫升之0.635莫耳溶液）至有機層。添加亞硫酸納後混合 物溫度由26Ό升至29°C。於25°C攪拌該混合物4(?分鐘β 經亞硫酸鹽洗後溶液實際上已脱色。分開各層，此時有機 層之KF爲25克/升。有機層體積爲197升。藉(同 上之系統）定量分析顯示此時整體已達86%產率之碘醇 16(已對共溶離之立體異構物做修正）。 I___- 56 - 本紙張妓適用中國國家掠準（CNS )八4祕（210xG7公釐)- 442475 A7 五、發明説明（54 實例2 8

[505.40]

NaOMe

[377.49] 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -57

NaOMe [54.02] 密度d=0·945 25%重量比之MeOH溶液 172克 0.796莫耳 3%之Na2 S04水溶液 i 5升

n-PrOH 眞芏下（28" Hg)共沸濃縮整批之碘醇16溶液至無水止 。總共可收集700¾升之蒸館物同時維持溫度於22_28eC 。以5〇0毫升IPAc (KF = 275毫克/升）取代蒸餾物。 冷卻溶液至26C並以1〇分鐘時間添加25 % NaOMe/MeOH溶液（168.1克）β添加甲氧化鈉後溫度掉 至24Τ。混合物呈暗色而短暫形成之膠狀固體會再溶解 。於25Χ陳化混合物1小時。反應分析係藉HPLC(同上 之條件）行之，約略滯留時間、環氧化物表_2 = 65分鐘， 環氧化物2 ,雙-表_2 = 71分鐘，碘醇i6==8 i分鐘。 HPLC分析顯4醇有99%轉化成環氧㈣分鐘 本纸張織用中國國家標準(CNS)A^i^^— 4 42 4 75 五、發明説明（55) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 ，杯^加41克甲氧化納/甲醇溶液。20分鐘後，HPLC 广…9’5%轉化率。藉添加3“毫升之25冗的水驟 應然後短暫檀動（1〇分鐘）各層會分開。其後發現 ^導工Μ以這些條件進行時反應物延長陳化以及水洗 /:降過程碘醇實質上產生回復的反應。這個間題水 洗時i發嚴重^爲減輕此問題，反應於丨5 t進行。在完 成> 99%轉化後（加]^〇]^後1小時）以11^(整批體積 40%)稀釋混合物並起始以漸增體積之2〇乇的水毫 升）洗又。較低溫度與更濃的混合物會在洗的過程引起2 之過早沉澱。攪動/沉降時間皆維持於最少（分別爲1〇分 鐘/30分鐘）^以此方式可限制回復反應於g 1%。粗混合 物含有（97 : 3)環氧化物2/碘醇16者繼續進行分離以提供 含有0,6 %碘的環氧化物產物。含有此種量的碘醇之環氧 化物產物可續行操作而不具複雜性。以3 %硫酸鈉溶液（2 X 75 0毫升）洗有機層。洗後有機層體積達198升。三次 洗液之pH分別爲10.7、9.4與8_6。HPLC分析顯示此時 環氧化物2之整體分析產率達.8 6%(對4%共溶離雙_表_2 做修正）^減壓（28" Hg)濃縮環氧化物2之11>八{；溶液體積 至約600毫升同時亦維持整批溫度於i5_22°C。減壓滚繪 至整批體積約500毫升時藉添加750毫升正_pr〇H以轉變 溶劑成正-PrOH’同時維持溫度<30。〇。濃縮/溶劑轉變 時溫度>35 C將會生成衍生自環氧化物2之正-丙酸副產 物。經1!! NMR分析溶劑成份顯示<1莫耳殘餘 。經1小時時間冷卻濃稠的泥狀物至-60eC並陳化45分鐘 -58- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 442475 A7 B'?· 五、發明説明（56 ) 。過濾固體並以125毫升冷正- PrOH洗之。於25 °C之眞 空烘箱乾燥產物|提供環氧化物2(98.9 A%，97.6重量 %，0· 8箄量％ ^2)。正常相HPLC顯示分離的固體中 不含雙-^-2。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭· 訂 經濟部4-央標準局員工消費合作社印製 -59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 442475 A7 B?* 五、發明説明（57 ) 實例2 9 N-[2-(R)-羥基-1(S)-二氫化茚基]-5-[(2(S)-第三-丁 基胺基羰基）-4-(3 -吡啶基曱基）六氫吡啶基]-4(S) -羥基 -2(10-笨基甲基戊醯胺單水合物（J · ΗοΟ)_

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ο ; · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2S)-4-(3-吡啶曱基）-2- 7.9克（28.5毫莫耳） -第三-丁基羧醯胺六氫吡畊（1) -60- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公酱） 442 4 7 5 A7 B7- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（58 ) [3aS-[3[2S*, 3(R*)], 10· 0 克（26.5 毫莫耳） 3a ^ ,8a or ]]-3,3a,8,8a- 四氫-2,2-二甲基3-[3-(2 _氧烷基-1-氧-2-(笨基甲基）丙基]-2H -苯幷丙基 -噁唑（2 ) 第三-式醇 88毫升 (2-甲基-2-丁醇） 將1(7.9克，28.5毫莫耳）與環氧化物2(1〇克，26 5毫莫 耳）之異丙醇（88毫升）溶液的混合物加熱至迴流溫度82t 並保持72小時以完成3之形式。 冷卻3的溶液至〇。(：並以無水HC1氣體處理且於〇〜5χ陳 化混合物3小時。藉緩慢添加5 〇 % NaOH驟冷反應並調混 合物pH至12同時保持溫度於2 5乇以下。 然後以乙酸異丙酯（2〇〇毫升）與水（500毫升）分離混合物 。授動混合物’分離各層並再以乙酸異丙酯（5〇毫升）萃 取水層》 濃縮J之乙酸異丙酯溶液至約1〇〇克/升並加水以使熱的 乙酸異丙酯溶液達餾和。接種混合物並冷卻以由環氧化物 2提供化合物J。 儘管前述專利説明書藉提供説明本發明目的之實例以敎 示本發明之原理，但吾人應了解本發明的執行包括全部通 常的變化，改编或修正而且皆爲下列申請專利範圍及其等 同型式者所包括〇 61 - 本紙張尺度適用中國國家椟準（CNiyx^- (21〇謂公釐 H 1·1 ^^^1 t «I (請t閲讀背面之注^^項再填寫本育) 訂 -i

Claims (1)

1. C 其中R係選自氫或未經取代或經取代的Ci i〇坑基，其十 該取代基係苯基或莕基’或6個原子之芳香族雜環或穩定 之8 -1 0'個原子之不飽和的雙環雜環其中該單-或雙環雜 環包括碳原子及選自包括N、Ο或S之1-3個雜原子；Ri 係選自氫、Cm〇烷基、單-、二-或三··鹵化之C〗.10烷基， 或苯基或莕基，而R2係烷基，或苯基或或莕基。 該方法包括將亞胺（C) R i I I NJ. 與R2NC於羧酸RLCC^H係存在下反應，以形成化合物（F) V 'CONH-R2 COR1 本紙張尺度逋用中國固家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 釘. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 R I Μ

   F 142475 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2‘根據申請專利範園第i項之方法，其進_步包括將化合 物（F)去阻擋的步驟 R 丨N

   經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 以形成化合物（I) R N CONH-R2' Π 3.根據申請專利範圍第i項之方法，其中該亞胺（c ) 'Ν C 係藉由使式H2NC(CH2)2NHR之乙婦二胺化合物A與鹵化 乙醛或自化乙醛二-Cw烷基縮醛進行反應而形成。 4.根據申請專利範圍第3項之方法，其中該化合物（F) -2- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） 442475 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R(N . >

   N CQNhj-R2 COR1 F 係在未先分離亞胺（C)下，以單鍋反應方式製備 R丨N

   N C (请先閲读背面之注意事項再填寫本頁) ;袈· 5.根料請專利範園第丨項之方法，其中R係為經取代的 Cy烷基，其中該取代基係6個原予之芳香族雜環或穩定 疋8 -1 〇個原子之不飽和的雙環雜環其中該單-或雙環雜 環包括碳原子及選自包括N、〇或8之卜3個雜原予。 6‘根據申請專利範圍第5項之方法，其中R係

   而R2係第三-丁基。 7.根據申請專利範圍第6項之方法，其進—步包含去阻。 化合物F以形成消旋化合物 ^ -3 - 本紙張从1|[肖t關家辦（CNS)从胁（2敝297公着） 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 442475 A8 B8 C8 DS 申請專利範圍

   Η 將含有該化合物及與（S )-樟腦磺酸混合之溶液加熱以解 析該消总化合物，冷却該混合物以沉澱其鹽，分離該 鹽，並處理該鹽以形成化合物1

   [rt flttk- f «nil ^^1 \'· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T' ίτ: 8.根據申請專利範圍第7項之方法，其進一步包括使化合 物1

   N 經濟部中央標準局員工消費合作社印$L NH t-BuNH 與化合物2進行反應之步驟 -4 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 442475 ABCD 六、申請專利範圍

   以形成化合物3

   9.根據申請專利範圍第8項之方法，其進一步包括將化合 物3去阻擋的步騾 經濟部中央標隼局舅工消費合作社印製

   本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 442475 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   10· —種形成醯胺（G)之方法 R丨N --------「束-- (请先閲讀背面之注$項再填窝本頁) 訂 •CONH-t-巳 u G 其中R係選自氫或未經取代或經取代之Ci i〇烷基 該取代物係苯基或莕基，或6個原子之芳香族雜環或穩定 之8-10個原子之不飽和的雙環雜環其中該單· 環包括碳原子及選自包括N、〇或8之“3個 # 包括使腈（H) “子’ 經濟部中央棣準局舅工消費合作社印策 R I Μ

   N CN Η Η : 與選自第三-丁醇，異丁烯或第三丁酯之化 合物， 於強 -6- 本紙張从適用中_家樣準（CNS )从祕（2则297公& ) 442475 A8 BS C8 D8 七、申請專利範圍 酸存在下反應以形成醯胺（G) R y 八 CONH-t-Bu / Π G 11.根據申請專利範圍第1 〇項之方法，其中R係經取代Ci5 能基，其中該取代基係6個原予之芳香族雜環或穩定之 8-10個原子之不飽和的雙環雜環其中該單或雙環雜環 包括碳原子及選自包括N、0或S之1-3個雜原子。 12_根據申請專利範圍第1 1項之方法，其中r係 I ^^^1 ^^^1 ^^^1 ί ^Λ!'< ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} I

   *1T. 經濟部中央標準局身工消費合作社印裝 13. 根據申請專利範圍第1 〇項之方法，其中該強酸係選自 h2so4、h3po4、CH3S03H或BF3。 14. 根據申請專利範圍第13項之方法，其中該強酸係 H2S04。 15. 根據申請專利範圍第i 3項之方法，其中該赌（H) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4424 7 5

   之製備係經由將亞胺（c) R

   (〇) {請先閲讀背西之注意事項再嗔¾本頁) -装- 與氰離子反應以形成腈（Η)。 -訂. 16. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中該亞胺（〇之 製備係經由將式H2NC(CH2)2NHR之乙二胺化合物（Α)與 鹵化乙路:或鹵化乙路·二- Cl·2 基縮駿進行反應而得。 17. 根據申請專利範圍第16項之方法，其中該腈（η)之製備 R

   經濟部中央標準局肩工消費合作社印策 K CN Η 係在未先分離亞胺（C)而以單鍋反應方式完成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 4424 75 ABCD 六、申請專利範圍 RIN N (C) 」 -• I 18.根據申請專利範圍第1 2項之方法，其進一步包含去阻 擋化合物F以形成消旋化合物

   將含有該化合物及與（S)-樟腦磺酸混合之溶液加熱以解 析該消旋化合物，冷却該混合物以沉澱其鹽，分離該 鹽，並處理該鹽以形成化合物1

   t-BuNH^〇 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 19.根據申請專利範園第1 8項之_方法，其進一步包括使化 合物1 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規路（210X297公釐） 142475 ABCD 六、申請專利範圍

   k^NH t-BuNH^〇 1與化合物2進行反應之步驟

   2 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) ,装- 訂 以形成化合物3

   經濟部t央標隼局員工消費合作社印策 20.根據申請專利範圍第1 9項之方法’其進一步包括將化 合物3去阻擋的步驟 -10- 本紙張尺度逋用中國固家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公蹵） 442475 六、申請專利範圍 ABCD

   以形成化合物J

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥ 、1T 21. —種式（C)化合物 R I C 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 其中R係經苯基或吡啶基取代之Cu6烷基。 22. 根據申請專利範園第2 1項之化合物，其中R係

   -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 442475 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 23. —種式（Η)化合物 X . Η RIN ΝΗ CN 其中R係經苯基或吡啶基取代之Cw烷基。 24.根據申請專利範園第2 3項之化合物，其中R係 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、1Τ 25· —種形成化合物（1)之方法 RIN 經濟部中央揉隼局員工消費合作社印裝 'CONH-R2 I. 其中R係選自氫或未經取代或經取代之Cl_1G燒基，其 該取代基係苯基或茶基，或6個原子之芳香族雜環或觸 之8· 10個原子之不飽和的雙環雜環其中該單_或雙辱 環包括碳原子及選自包括N、0或s之u3個雜原 R2係烷基，或苯基或苯基，該方法包括 ' -12 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 142475 ABCD 夂、申請專利範圍 U)使（A)、（B)、（E)與（D)進行反應以形成化合物（F) RIN R ο NIC 2 R Η· Ν Ο C F 其中（A)*H2N-(CH2)；rNHR，其中R定義如上述；（B)係 選自鹵化乙醛或鹵化乙醛Cw烷基縮醛；（E)係RkC^H， 其中R1係選自氫、Ci-u烷基、單-、二-或三-鹵化之烷 基’或苯基或莕基；而（D)係R2NC其中R2定義如上述；與 (b)將化合物（F)去阻擋

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 'N CONH-R2 COR1 F 以形成（I) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 R I -N. 'CONH-R2 26. —種形成醯胺（G)之方法： 13- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规福·（ 210X297公釐） 44247E

   'CONH-t-Bu G 其中R係選自氫或未經取代或經取代之Cii()烷基，其中 該取代基係苯基或莕基，或6個原子之芳香族雜環或穩定 之8 -10個原子之不飽和的雙環雜環其中該單-或雙環雜環 包括碳原子及選自包括N、〇或S之1-3個雜原子，該方法 包括（a)使化合物⑷，H2N_(CH2);rNHR，其中r定義如上 述’與選自鹵化乙醛或鹵化乙醛Cu烷基縮醛之化合物 (B)和氰離子進行反應以形成腈（η ) 'CN (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   Η ;and (b)使該腈（Η)與選自第三-丁醇、異丁烯或第 化合物在強酸存在下進行反應以形成睡胺（G) -丁酯之 經濟部中央標準局員工消费合作社印策

   .N C〇NH-t-巳u π G -14- 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) 210X297公釐）

   C 其中R係選自氫或未經取代或經取代的Ci i〇坑基，其十 該取代基係苯基或莕基’或6個原子之芳香族雜環或穩定 之8 -1 0'個原子之不飽和的雙環雜環其中該單-或雙環雜 環包括碳原子及選自包括N、Ο或S之1-3個雜原子；Ri 係選自氫、Cm〇烷基、單-、二-或三··鹵化之C〗.10烷基， 或苯基或莕基，而R2係烷基，或苯基或或莕基。 該方法包括將亞胺（C) R i I I NJ. 與R2NC於羧酸RLCC^H係存在下反應，以形成化合物（F) V 'CONH-R2 COR1 本紙張尺度逋用中國固家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 釘. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 R I Μ

   F