CN1349502A - 经由叠氮化物制备三环氨基－醇衍生物的新方法 - Google Patents

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松原弘辉
木田仁史
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Abstract

本发明涉及一种对于治疗和预防糖尿病,肥胖症,高脂血症等有效的三环氨基－醇衍生物的制备方法,其中的化合物是由通式(1)所代表的,其中R1代表低级烷基或苄基;*1代表不对称碳原子;R2代表氢原子,卤原子或羟基;A代表上列基团中的一个,其中X代表NH,O或S;R5代表氢原子,羟基,氨基或乙酰氨基;当R5不是氢原子时,*2代表不对称碳原子。本发明的方法是经由叠氮化物衍生物进行的,而且非常便利,实际的制备方法是低成本的,其包含少数的,具有良好的工业工作效率的步骤。

Description

经由叠氮化物制备三环氨基-醇衍生物的新方法
发明领域
本发明涉及一种三环氨基-醇衍生物或其盐的新的制备方法，该化合物对于治疗和预防糖尿病，肥胖症，高脂血症等是有效的，由通式(1)表示：
Figure A0080701700131
其中
R1代表低级烷基或苄基；
*1代表不对称碳原子；
R2代表氢原子，卤原子或羟基；且
A代表下列基团中的一个：其中X代表NH，O或S；R5代表氢原子，羟基，氨基或乙酰氨基；当R5不是氢原子时，*2代表不对称碳原子。本发明还涉及对于制备方法有用的中间体。
发明背景
JP-A-9-249623(WO97/25311)和WO99/01431详细公开了上述通式(1)化合物的制备方法，而且描述了这些化合物对于治疗和预防糖尿病，肥胖症，高脂血症等是非常有效的。要解决的问题
然而，通过本发明人对上述已知方法所进行的研究表明，所述的方法不是必要的实际方法。这暗示了需要一种便利的，低成本的实际制备方法，其包含少数的，具有良好的工业工作效率的步骤。
解决问题的方法
本发明人所进行的研究表明，在上述通式(1)化合物的常规制备方法中，包含有某些缺点，其中的缺点是，该方法需要许多反应步骤和许多包括色谱法的纯化操作，且不是必定提供较好的产率。此外，如果一种光学异构体，如通式(1)化合物的R-形式，最终根据上述专利出版物所公开的合成途径而得到，用硼烷作为还原剂，在有下列通式(16)手性助剂存在的情况下还原羰基：
Figure A0080701700141
此手性助剂非常昂贵，且其制备方法非常复杂。手性助剂是一种危险的易燃物质，且使用所述手性助剂的不对称还原要求严格的无水条件，严格的温度控制，复杂的操作等，当工业上使用手性助剂时会出现问题。
为了解决上述问题，本发明人试验了各种合成方法。从而，本发明人成功地制定了优选的合成方法，并完成了本发明。
即，本发明是一种通式(1)化合物的制备方法：
Figure A0080701700151
其中R1代表低级烷基或苄基；R2代表氢原子，卤原子或羟基；*1代表不对称碳原子；A代表下列基团中的一个：
Figure A0080701700152
其中X代表NH，O或S；R5代表氢原子，羟基，氨基或乙酰氨基；当R5不是氢原子时，*2代表不对称碳原子，所述方法包括：(a)i)叠氮化通式(8)的化合物其中R1如上述所定义的；R21代表氢原子，卤原子，羟基或被保护羟基；R3代表氨基-保护基或氢原子，使用叠氮化剂提供通式(7)的化合物：其中R1，R21和R3如上述所定义的；然后还原通式(7)的化合物以提供通式(5)的化合物：
Figure A0080701700161
其中R1，R21，R3和*1如上述所定义的；或ii)不对称地还原通式(7)的化合物，以提供通式(6)的化合物：其中R1，R21，R3和*1如上述所定义的；然后还原叠氮基以提供通式(5)的化合物；或任选地iii)通过胺化反应将通式(8)化合物侧链的末端溴原子转化成氨基，以提供通式(9)的化合物：
Figure A0080701700163
其中R1，R21和R3如上述所定义的；然后还原通式(9)的化合物以提供通式(5)的化合物；然后，(b)需要时，保护用上述任一步骤所得到的通式(5)的化合物，以提供通式(4)的化合物：
Figure A0080701700171
其中R1，R21，R3和*1如上述所定义的，R4代表氨基-保护基或氢原子；然后，i)使通式(4)的化合物与通式(10)的化合物反应：其中A’代表下列基团中的一个：
Figure A0080701700173
其中X代表NH，O或S；R51代表氢原子，被保护羟基，被保护氨基或乙酰氨基；当R51不是氢原子时，*2代表不对称碳原子，以提供通式(3)的化合物：其中R1，R21，R3，R4，A’和*1如上述所定义的；或使通式(4)的化合物与通式(15)的化合物反应：
Figure A0080701700175
其中B1代表离去基团，以提供通式(14)的化合物：其中R1，R21，R3，R4，B1和*1如上述所定义的；然后使所得到的化合物与由A’-OH所代表的化合物反应，其中A’如上述所定义的，以提供通式(3)的化合物；然后进一步还原用上述任一步骤所得到的通式(3)的化合物，以提供通式(2)的化合物：其中R1，R21，R3，R4，A’和*1如上述所定义的；或ii)使通式(4)的化合物与通式(11)的化合物反应：其中A’如上述所定义的；然后还原所得到的化合物，以提供通式(2)的化合物；或iii)使通式(4)的化合物与通式(12)的化合物反应：
Figure A0080701700184
其中B2代表离去基团，A’如上述所定义的，以提供通式(2)的化合物；然后，
(c)需要时，同时或依次除去用上述任一步骤所得到的通式(2)化合物的保护基，以提供通式(1)的化合物。
本发明第一合成途径方式是通式(1)化合物的制备方法：
Figure A0080701700191
其中R1代表低级烷基或苄基；R2代表氢原子，卤原子或羟基；*1代表不对称碳原子；A代表下列基团中的一个：
Figure A0080701700192
其中X代表NH，O或S；R5代表氢原子，羟基，氨基或乙酰氨基；当R5不是氢原子时，*2代表不对称碳原子，所述方法包括：(a)i)叠氮化通式(8)的化合物
Figure A0080701700193
其中R1如上述所定义的；R21代表氢原子，卤原子，羟基或被保护羟基；R3代表氨基-保护基或氢原子，使用叠氮化剂提供通式(7)的化合物：
Figure A0080701700194
其中R1，R21和R3如上述所定义的；然后还原通式(7)的化合物以提供通式(5)的化合物：其中R1，R21，R3和*1如上述所定义的；或ii)不对称地还原通式(7)的化合物，以提供通式(6)的化合物：
Figure A0080701700202
其中R1，R21，R3和*1如上述所定义的；然后还原叠氮基以提供通式(5)的化合物；或任选地iii)通过胺化反应，使通式(8)化合物侧链的末端溴原子转化成氨基，以提供通式(9)的化合物：其中R1，R21和R3如上述所定义的；然后还原通式(9)的化合物以提供通式(5)的化合物；然后，(b)需要时，保护用上述任一步骤所得到的通式(5)化合物，以提供通式(4)的化合物：
Figure A0080701700211
其中R1，R21，R3和*1如上述所定义的，R4代表氨基-保护基或氢原子；然后，使通式(4)的化合物与通式(10)的化合物反应：
Figure A0080701700212
其中A’代表下列基团中的一个：
Figure A0080701700213
其中X代表NH，O或S；R51代表氢原子，被保护羟基，被保护氨基或乙酰氨基；当R51不是氢原子时，*2代表不对称碳原子，以提供通式(3)的化合物：其中R1，R21，R3，R4，A’和*1如上述所定义的；然后进一步还原通式(3)的化合物，以提供通式(2)的化合物：
Figure A0080701700221
其中R1，R21，R3，R4，A’和*1如上述所定义的。然后(c)需要时，同时或依次除去通式(2)化合物的保护基，以提供通式(1)的化合物。
在上述第一合成途径的方式中，通式(7)的化合物，通式(6)的化合物和通式(3)的化合物是优选的中间体，它们是新的，且其结晶度相对较好。所述化合物不是必定需要柱色谱纯化步骤，且其可以在经过重结晶处理等之后，用于接下来的反应步骤中。
通式(7)化合物的特殊实施例包括：
2-叠氮基-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基]苯乙酮；
2-叠氮基-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基-4-羟基]苯乙酮；
2-叠氮基-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基-4-苄氧基]苯乙酮；
2-叠氮基-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基-4-溴]苯乙酮；
2-叠氮基-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基-4-氯]苯乙酮；
2-叠氮基-1-[3-(N-甲磺酰氨基)]苯乙酮；
2-叠氮基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基]苯乙酮等。
通式(6)的特殊实施例包括：
(±)-2-叠氮基-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基]苯基乙醇；
(±)-2-叠氮基-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基-4-羟基]苯基乙醇；
(±)-2-叠氮基-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基-4-苄氧基]苯基乙醇；
(±)-2-叠氮基-1-[4-溴-3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基]苯基乙醇；
(±)-2-叠氮基-1-[4-氯-3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基]苯基乙醇；
(±)-2-叠氮基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；
(±)-2-叠氮基-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；
(±)-2-叠氮基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；
(R)-2-叠氮基-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基]苯基乙醇；
(R)-2-叠氮基-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基-4-羟基]苯基乙醇；
(R)-2-叠氮基-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基-4-苄氧基]苯基乙醇；
(R)-2-叠氮基-1-[4-溴-3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基]苯基乙醇；
(R)-2-叠氮基-1-[4-氯-3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基]苯基乙醇；
(R)-2-叠氮基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；
(R)-2-叠氮基-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；
(R)-2-叠氮基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇等。
通式(3)的特殊实施例包括：
(±)-N’-[2-羟基-2-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基]苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；
(±)-N’-[2-羟基-2-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基-4-苄氧基]苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；
(±)-N’-[2-羟基-2-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基-4-溴]苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；
(±)-N’-[2-羟基-2-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基-4-氯]苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；
(±)-N-[2-羟基-2-(3-甲磺酰氨基)苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；
(±)-N-[2-羟基-2-(3-甲磺酰氨基-4-苄氧基)苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；
(±)-N-[2-羟基-2-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；
(±)-N-[2-羟基-2-(3-甲磺酰氨基)苯基]乙基(6-苄氧基-9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；
(R)-N’-[2-羟基-2-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基]苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；
(R)-N’-[2-羟基-2-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基-4-羟基]苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；
(R)-N’-[2-羟基-2-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基-4-苄氧基]苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；
(R)-N’-[2-羟基-2-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基-4-溴]苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；
(R)-N’-[2-羟基-2-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基-4-氯]苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；
(R)-N-[2-羟基-2-(3-甲磺酰氨基)苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；
(R)-N-[2-羟基-2-(3-甲磺酰氨基-4-氯)苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；
(R)-N-[2-羟基-2-(3-甲磺酰氨基-4-苄氧基)苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺；
(R)-N’-[2-羟基-2-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基]苯基]乙基(6-苄氧基-9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺等。
本发明的第二合成途径方式是通式(1)化合物的制备方法，所述方法包括：
使上述通式(4)的化合物与通式(15)的化合物或其活性形式反应：其中B1代表离去基团，以提供通式(14)的化合物：
Figure A0080701700251
其中R1，R21，R3，R4，B1和*1如上述所定义的；且
使通式(14)的化合物与由A’-OH所代表的化合物反应，其中A’如上述所定义的，以提供通式(3)的化合物；且
使这样得到的通式(3)化合物依次经过上述反应步骤，以经由通式(2)的化合物提供通式(1)的化合物。
在上述第二合成途径方式中，通式(14)的化合物是优选的中间体，它是新的，且结晶度相对较好。所述化合物不是必定需要柱色谱纯化步骤，且其可以在经过重结晶处理等之后，用于接下来的反应步骤中。
由通式(14)所代表的化合物的特殊实施例包括：
(±)-N’-[2-羟基-2-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基]苯基]乙基溴乙酰胺；
(±)-N’-[2-羟基-2-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基-4-羟基]苯基]乙基溴乙酰胺；
(±)-N’-[2-羟基-2-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基-4-苄氧基]苯基]乙基溴乙酰胺；
(±)-N’-[2-羟基-2-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基-4-溴]苯基]乙基溴乙酰胺；
(±)-N’-[2-羟基-2-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基-4-氯]苯基]乙基溴乙酰胺；
(±)-N-[2-羟基-2-(3-甲磺酰氨基)苯基]乙基溴乙酰胺；
(±)-N-[2-羟基-2-(3-甲磺酰氨基-4-氯)苯基]乙基溴乙酰胺；
(±)-N-[2-羟基-2-(3-甲磺酰氨基-4-苄氧基)苯基]乙基溴乙酰胺；
(R)-N’-[2-羟基-2-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基]苯基]乙基溴乙酰胺；
(R)-N’-[2-羟基-2-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基-4-羟基]苯基]乙基溴乙酰胺；
(R)-N’-[2-羟基-2-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基-4-苄氧基]苯基]乙基溴乙酰胺；
(R)-N’-[2-羟基-2-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基-4-溴]苯基]乙基溴乙酰胺；
(R)-N’-[2-羟基-2-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基-4-氯]苯基]乙基溴乙酰胺；
(R)-N-[2-羟基-2-(3-甲磺酰氨基-4-氯)苯基]乙基溴乙酰胺；
(R)-N-[2-羟基-2-(3-甲磺酰氨基)苯基]乙基溴乙酰胺；
(R)-N-[2-羟基-2-(3-甲磺酰氨基-4-苄氧基)苯基]乙基溴乙酰胺等。
本发明第三合成途径的方式是通式(1)化合物的制备方法，所述方法包括：
使上述通式(4)的化合物与通式(11)的化合物反应：
Figure A0080701700261
其中A’如上述所定义的；还原所得到的化合物，以提供通式(2)的化合物；或
使上述通式(4)的化合物与通式(12)的化合物反应：
Figure A0080701700262
其中B2和A’如上述所定义的，以提供通式(2)的化合物；且
使这样得到的通式(2)化合物依次经过上述反应，以提供通式(1)的化合物。发明的最佳实施方案
此处使用的，“卤原子”包括氟，氯，溴和碘，其中，氯，溴和碘通常是优选的。氯和溴是特别优选的。
R21和R2可以是氢原子，卤原子或羟基(R21还可以是被保护羟基)，氢是特别优选的。R21可以是羟基或被保护羟基，被保护羟基是优选的。作为R21和R2，卤原子也是优选的。卤原子可以是氟，氯或溴，氯和溴是优选的。
离去基团B1可以是，例如，卤原子，取代的磺酰氧基等。卤原子包括氯，溴和碘。取代的磺酰氧基包括甲磺酰氧基，对-甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基等。
术语“低级烷基”意为含1-6个碳原子的直链或支链的饱和烃基，优选的是直链或支链的烷基，如甲基，乙基，正-丙基，异-丙基，正-丁基，异-丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，己基等，或环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。甲基是特别优选的。
优选地，R1可以是上述低级烷基，甲基是特别优选的。作为R1，苄基也是优选的。
R3和R4可以是氢原子，优选地是氨基-保护基。氨基-保护基的实施例包括，例如，酰基，酰氧基，易于除去的芳烷基等。易于除去的芳烷基可以是苄基，取代的苄基，萘基，取代的萘基等，苄基是特别优选的。所使用的芳烷基可以是，例如，含7-16个碳原子的芳烷基。其特殊的实施例包括苄基，苯乙基，3-苯丙基，4-苯丁基，(1-萘基)甲基，2-(1-萘基)乙基，2-(2-萘基)乙基等，其中苯基或萘基部分可以在适当的位置上具有适当的取代基，如烷基，烷氧基，卤原子等。
A和A’中的R51和R5可以是氢原子，羟基(如果是R51，则是被保护羟基)，氨基(如果是R51，则是被保护氨基)或乙酰氨基，氢原子是特别优选的。此外，羟基(如果是R51，则是被保护羟基)也是优选的。当R51和R5不是氢原子时，*2代表不对称碳原子。含*2的化合物可以是光学活性形式或外消旋混合物。
咔唑基作为A是特别优选的。
通式(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)和(14)的每种化合物，其中通式*1意为不对称的碳原子，可以是两种光学异构体的形式。因此，不仅是所述化合物的光学纯异构体，而且任意两种异构体的混合物也包含在本发明中。从药理活性的角度看，不对称碳原子的优选构型可以是绝对构型R。
对羟基-保护基没有限制，只要它通常用作羟基-保护基。选择性地且容易除去的保护基的优选实施例通常包括，例如，三烷基甲硅烷基，烷氧基烷基，酰基等。这些羟基-保护基可以通过本领域所接受文献中简述的已知方法来引入和除去(例如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，et al.，有机合成中的保护基，Wiley-Interscience Publication)。例如，可以用硅化剂，如叔-丁基二甲基氯硅烷，叔-丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯等，在有酸清除剂存在的情况下，通过醇处理，将叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)引入到醇中。1mol醇中加入硅化剂的量通常约为1.0-1.5mol。通常，此反应优选在惰性介质中进行。惰性介质可以是二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈，吡啶等。优选地，惰性介质可以是N，N-二甲基甲酰胺。1g醇所使用惰性介质的量约为1-5mL。酸清除剂可以是三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，N，N-二甲氨基吡啶等。优选的酸清除剂可以是咪唑。1mol醇所加入酸清除剂的量约为1-3mol。通常此反应优选在大约-20-80℃，特别是大约0℃-室温下进行，例如，1-5小时。
可以用氯甲基苄基醚，在有酸清除剂存在的条件下，通过醇的处理，将苄氧基甲基(BOM)引入到醇中。1mol醇所加入氯甲基苄基醚的量通常约为1.0-1.5mol。通常，此反应优选在惰性介质中进行。惰性介质可以是四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺等。优选的惰性介质可以是二氯甲烷。1g醇所使用惰性介质的量可以约为1-5mL。酸清除剂可以是三乙胺，吡啶，或N，N-二甲氨基吡啶。优选的酸清除剂可以是N，N-二异丙基乙胺。1mol醇所加入酸清除剂的量约为1-3mol。通常，此反应优选在大约-20-80℃，特别是大约0℃-室温下进行，例如，1-5小时。
此外，可以用乙酰化剂如醋酐，乙酰氯等，在有酸清除剂存在的条件下，通过醇的处理，将乙酰基(Ac)引入到醇中。1mol醇所加入乙酰化剂的量通常约为1-3mol。通常，此反应优选在惰性介质中进行。惰性介质优选是四氢呋喃，乙腈，二氯甲烷，吡啶等。1g醇所使用惰性介质的量约为1-5mL。优选的酸清除剂可以是三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，或N，N-二甲氨基吡啶等。1mol醇所加入酸清除剂的量通常约为1-3mol。通常，此反应优选在-20-80℃，特别是大约0℃-室温下进行，例如，1-5小时。
羟基-保护基可以如下除去。例如，叔丁基二甲基甲硅烷基可以通过使用氟化四丁胺，通过叔-丁基二甲基甲硅烷基醚的处理而除去。1mol叔-丁基二甲基甲硅烷基醚所加入氟化四丁胺的量约为1-3mol。通常，此反应优选在介质，如四氢呋喃等中进行。通常1g醚所使用介质的量约为1-5mL。通常，此反应优选在-20-60℃，特别是大约0℃-室温下进行，例如，1-5小时。此反应优选在有醋酸存在的情况下进行。通常，1mol叔-丁基二甲基甲硅烷基醚所加入醋酸的量约为1-2mol。
苄氧基甲基可以通过使用催化剂如钯/碳，氢氧化钯/碳等的氢解反应来除去。所使用催化剂的量通常约为苄氧基甲基重量的5-20％。通常，此反应优选在介质，如甲醇，乙醇，四氢呋喃，醋酸等中进行。1g苄氧基甲基醚所使用介质的量通常约为1-5mL。通常，此反应优选在-10-50℃，特别是室温下进行，例如，3-10小时。
乙酰基可以通过使用碱如碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾等，使醋酸盐经过水解反应而除去。1mol醋酸盐所加入碱的量通常约为0.1-10mol。通常，此反应优选在介质，如甲醇，乙醇，四氢呋喃，1，4-二噁烷，或其与水的混合物中进行。1g醋酸酯所使用介质的量通常约为1-5mL。通常，此反应优选在约-20-100℃，特别是0-50℃下进行，例如，1-5小时。
根据本发明，具有接在不对称碳原子*1上的羟基的化合物，其得自相应的羰基，可用于下列没有羟基保护的反应中。优选的，然而，根据需要，这种化合物在用适当的保护基保护之后使用。
氨基-保护基可以通过本领域所接受文献中简述的已知方法来除去(例如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，et al.，有机合成中的保护基，Wiley-Interscience Publication)。例如，苄基可以通过使用催化剂如钯/碳，氢氧化钯/碳等的氢解反应来除去。所使用催化剂的量通常约为被保护胺的重量的5-20％。通常，此反应优选在介质，如甲醇，乙醇，四氢呋喃，醋酸等中进行。1g被保护胺所使用介质的量通常约为1-5mL。通常，此反应优选在-10-50℃，特别是室温下进行，例如，3-10小时。当R21是卤原子时，然而，氨基-保护基是通过文献(M.Koreeda et al.，有机化学杂志，49，p.2081(1994)和S.Gubert et al.，合成，4，p.318(1991))中简述的已知方法除去的。
乙酰基可以根据上述使用碱的醋酸盐水解方法除去。当酰基用作氨基-保护基时，然而，通常优选此水解反应在室温-大约100℃的温度下进行。
叔-丁氧羰基(Boc)可以通过使已知的无机酸或路易斯酸与相应的被保护胺反应而除去。已知的无机酸或路易斯酸可以是盐酸，氢溴酸，硫酸，醋酸，三氟醋酸，氯化铝，溴三甲基硅烷，碘三甲基硅烷等，盐酸是优选的。所加入无机酸或路易斯酸的量通常自与被保护胺相等的摩尔量至溶剂量而变化。此反应可以在介质中进行。然而，此反应也可以优选使用上述酸作为介质而进行。该介质可以是低级醇，如甲醇，乙醇，正-丙醇等，1，4-二噁烷，四氢呋喃，乙腈，二氯甲烷等，甲醇和乙醇是优选的。通常，此反应优选在-30-100℃，特别是0℃-室温下进行，例如，1-10小时。
羟基和氨基-保护基可以依次或同时除去。例如，当R21是苄氧基，R3是苄基，R4是苄基或苄氧基羰基时，它们可以在相同的反应条件下除去，且优选同时除去。当R21是苄氧基且R4是叔-丁氧羰基时，它们可以通过顺序的步骤除去，该顺序的步骤包括，例如，作为R4的叔-丁氧羰基的首先除去，接着是作为R21的苄氧基的除去。没有将除去的顺序限制为上述顺序，且优选根据化合物的物理性能来选择脱保护。除去每种保护基的条件如上所述。此外，这些脱保护可以参考JP-A-9-249623的教导进行。
由通式(1)所代表的化合物的实施例包括：
2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；
2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-羟基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；
2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-溴-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；
2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；
2-[N-[2-(6-羟基-9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇等。
最优选的实施例是R-形式的上述化合物。
由通式(1)所代表的化合物的制备方法在下面更详细地举例说明。[制备方法1]
通式(8)的化合物是用叠氮化剂叠氮化的，以提供通式(7)的化合物；(i)还原通式(7)的化合物，以提供通式(5)的化合物；或(ii)不对称地还原通式(7)的化合物，以提供通式(6)的化合物，其被进一步还原以提供通式(5)的化合物；或任选地(iii)通过氨化反应使通式(8)化合物的侧链末端溴原子转化成氨基，以提供通式(9)的化合物，然后，将其还原以提供通式(5)的化合物；然后
用上述任一步骤所得到的通式(5)的化合物被，需要时，保护以提供通式(4)的化合物；然后
通式(4)的化合物与通式(10)的化合物或其活性形式反应，提供通式(3)的化合物；
将通式(3)的化合物还原，提供通式(2)的化合物；且
需要时，同时或依次除去保护基，以提供通式(1)的化合物。
由通式(8)代表的化合物可以通过，例如，A.A.Larsen et al.，J.Med.Chem.，10，p.462(1967)，或C.Kaiser et al.，J.Med.Chem.，7，p.49(1974)的方法合成。通式(8)化合物的实施例包括通式(8)的那些，其中R1优选为甲基，乙基，丙基或苄基；R21优选为氢原子，氯原子，溴原子或苄氧基；R3优选为氢原子或苄基。
上述通式(8)的化合物是用叠氮化剂叠氮化的。该叠氮化剂可以是叠氮化钠，叠氮化钾等，所使用的量通常为通式(8)化合物的1-10个当量，优选1-4个当量。通常，此反应优选在惰性介质中进行。惰性介质的实施例包括醚溶剂，如二乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等，酮溶剂，如丙酮，甲基乙基酮等，极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等，亚砜溶剂如二甲基亚砜，环丁砜等，腈溶剂如乙腈等，酯溶剂如醋酸乙酯，醋酸正丁酯，醋酸甲酯，醋酸丙酯等，醇溶剂如甲醇，乙醇，异-丙醇等，和含卤素的溶剂如二氯甲烷，氯仿等。其中，酮溶剂如丙酮，甲基乙基酮等是优选使用的。此反应通常在0-100℃，优选10-30℃下进行，1-24小时，优选1-5小时。
所产生通式(7)化合物的特征在于，它具有较好的结晶度且易于纯化。因此，本方法可以生产高纯度的产品。通式(7)的化合物可以在没有任何纯化操作，如柱色谱纯化处理的情况下得到。它也可以在经过简单的处理，如本发明方法优选实施例的重结晶处理之后得到。
当将通式(7)的化合物还原，而提供外消旋混合物形式的通式(6)化合物时，所使用的还原剂优选为硼氢化钠。所使用还原剂的量通常为通式(7)化合物的0.5-5个当量，优选0.5-2个当量。反应溶剂可以是醇溶剂，如甲醇，乙醇，异-丙醇等，或醇溶剂与醚溶剂如四氢呋喃，二噁烷等的混合溶剂。醇溶剂如甲醇，乙醇，异-丙醇等是优选使用的。反应温度通常是0-50℃，优选0-30℃。反应时间为0.5-10小时，优选0.5-5小时。
如果通式(7)的化合物是用不对称还原催化剂还原的，则可以得到通式(6)化合物的光学异构体。
此外，WO97/20789和JP-A-9-157196均公开了各种自酮制备光学活性醇的方法。即，将具有各种配位体的过渡金属作为金属配合物。最优选地，所使用的过渡金属配合物可以由MXmLn代表，其中M代表VIII族的过渡金属，如铁，钴，镍，钌，铑，铱，锇，钯，铂等；X代表氢原子，卤原子，羧基，羟基，烷氧基等；L代表中性配位体，如芳香族化合物，烯烃化合物等；m和n代表整数。钌是包含在这种过渡金属配合物中的优选过渡金属。当中性配位体是芳香族化合物时，它可以是单环芳香族化合物。芳香族化合物可以在芳香族化合物的任一位置，用一个或多个的各种取代基取代，该取代基包括氢原子，饱和的或不饱和的烃基，烯丙基，含杂原子的官能团等。特殊地，该取代基可以是烷基，如甲基，乙基，丙基，异-丙基，丁基，叔-丁基，戊基，己基，庚基等；环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等；不饱和的烃基如苄基，乙烯基，烯丙基等，含杂原子的官能团如羟基，烷氧基，烷氧羰基等。
此外，金属配合物的特殊实施例包括
[(R，R)-N-(对-甲苯磺酰基)-1，2-二苯亚乙基二胺]苯钌配合物；
[(S，S)-N-(对-甲苯磺酰基)-1，2-二苯亚乙基二胺]苯钌配合物；
[(R，R)-N-(对-甲苯磺酰基)-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
[(R，R)-N-(邻-甲苯磺酰基)-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
[(R，R)-N-(2-均三甲基苯磺酰基)-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
[(S，S)-N-(2-均三甲基苯磺酰基)-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
[(R，R)-N-甲磺酰基-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
[(R，R)-N-苯磺酰基-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
[(R，R)-N-(对-氟苯磺酰基)-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
[(R，R)-N-三氟甲磺酰基-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
[(R，R)-N-(对-甲氧苯磺酰基)-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
[(R，R)-N-甲磺酰基-1，2-二苯亚乙基二胺]均三甲基苯钌配合物；
[(R，R)-N-(对-甲苯磺酰基)-1，2-二苯亚乙基二胺]均三甲基苯钌配合物；
氢化物-[(R，R)-N-(对-甲苯磺酰基)-1，2-二苯亚乙基二胺]苯钌配合物；
氢化物-[(R，R)-N-(对-甲苯磺酰基)-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
氢化物-[(R，R)-N-(邻-甲苯磺酰基)-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
氢化物-[(R，R)-N-(2-均三甲基苯磺酰基)-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
氢化物-[(R，R)-N-甲磺酰基-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
氢化物-[(R，R)-N-苯磺酰基-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
氢化物-[(R，R)-N-(对-氟苯磺酰基)-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
氢化物-[(R，R)-N-三氟甲磺酰基-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
氢化物-[(R，R)-N-(对-甲氧苯磺酰基)-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
氢化物-[(R，R)-N-甲磺酰基-1，2-二苯亚乙基二胺]均三甲基苯钌配合物；
氢化物-[(R，R)-N-(对-甲苯磺酰基)-1，2-二苯亚乙基二胺]均三甲基苯钌配合物；
氯-[(R，R)-N-(对-甲苯磺酰基)-1，2-二苯亚乙基二胺]苯钌配合物；
氯-[(R，R)-N-(对-甲苯磺酰基)-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
氯-[(R，R)-N-(邻-甲苯磺酰基)-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
氯-[(R，R)-N-(2-均三甲基苯磺酰基)-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
氯-[(R，R)-N-甲磺酰基-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
氯-[(R，R)-N-苯磺酰基-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
氯-[(R，R)-N-(对-氟苯磺酰基)-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
氯-[(R，R)-N-三氟甲磺酰基-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
氯-[(R，R)-N-(对-甲氧苯磺酰基)-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物；
氯-[(R，R)-N-甲磺酰基-1，2-二苯亚乙基二胺]均三甲基苯钌配合物；
氯-[(R，R)-N-(对-甲苯磺酰基-1，2-二苯亚乙基二胺]均三甲基苯钌配合物等。
此外，使用催化剂的不对称还原是已知的，其中的催化剂是通过下列铑配合物与下列手性膦配位体的反应得到的。例如，[Rh(nbd)2]ClO4(其中nbd意为降冰片二烯)，[Rh(nbd)Cl]2，[Rh(cod)Cl]2，(其中cod为芳辛并-1，5-二烯)等，作为铑配合物是已知的。手性膦配位体的实施例包括(2R，3R)-2，3-双(二苯膦基)-双环[2，2，1]-庚-5-烯[缩写：(R，R-NORPHOS)；(R)-5，5’-二甲氧基-4，4’，6，6’-四甲基-2-二苯膦基-2’-二环己膦基-1，1’-联苯基[缩写：(R)-MOCBIMOP]；(R)-5，5’-二甲氧基-4，4’，6，6’-四甲基-2，2’-双(二环己膦基)-1，1’-联苯基[缩写：(R)-Cy-BIMOP]；(2S，3S)-1，4-双[双(4-甲氧基-3，5-二甲苯基)膦基]-2，3-O-异亚丙基-2，3-丁二醇[缩写：(S，S)-MOD-DIOP]；(2S，3S)-1，4-双(二苯膦基)-2，3-O-异亚丙基-2，3-丁二醇[缩写：(S，S)-DIOP]；(2S，3S)-1二苯膦基-4-二环己膦基-2，3-O-异亚丙基-2，3-丁二醇[缩写：(S，S)-DIOCP]；(R)-1-[(S)-1’，2-双(二苯膦基)二茂铁基]乙醇[缩写：(R)-(S)-BPPFOH]；(S)-1-[(S)-1’，2-双(二苯膦基)二茂铁基]乙醇[缩写：(S)-(S)-BPPFOH]；(1S，2S)-1-(二苯膦基)-2-[(二苯膦基)甲基]-环戊烷[缩写：(S，S)-PPCP]；(1R，2R)-1-(二环己膦基)-2-[(二苯膦基)甲基]-环戊烷[缩写：(R，R)-CPCP]等。
此外，文献(Achiwa et al.，Chem.Pharm.Bull.，43，p.748(1995))公开了催化剂的优选实施例包括那些通过使[Rh(cod)Cl]2，其中cod意为芳辛并-1，5-二烯(此后，称为“铑配合物”)与通式(17)或通式(18)所代表的手性膦配位体反应所得到的：或通式(18)：其中Cy为环己基。
此外，JP-A-1-19085公开了铑-膦配位体，如铑-1，5-环辛二烯-(2R，4R)-N-(叔-丁氧羰基)-4-二环己膦基-2-二苯膦基甲基吡咯烷配合物，铑-1，5-环辛二烯-(2R，4R)-N-(甲基羰基)-4-二环己膦基-2-二苯膦基甲基吡咯烷配合物，铑-1，5-环辛二烯-(2R，4R)-N-(乙基羰基)-4-二环己膦基-2-二苯膦基甲基吡咯烷配合物等的制备。J.Org.Chem.，52，p.5406(1987)公开了二异菘蒎氯甲硼烷的制备。
用于不对称还原的催化剂实施例包括，其可用于得到通式(6)化合物的光学异构体，例如，二苯亚乙基二胺配合物。其更特殊的实施例包括[(R，R)-N-甲磺酰基-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物和[(S，S)-N-甲磺酰基-1，2-二苯亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌配合物。如果通式(7)的化合物是用(二苯亚乙基二胺)钌配合物不对称还原的，该化合物可以在有催化剂存在的情况下与氢给予化合物反应。所加入催化剂的量通常为通式(7)化合物的0.000001-1个当量，优选0.0001-0.02个当量。氢给予化合物可以是氢气，醇溶剂如甲醇，乙醇，正-丙醇，异-丙醇等，甲酸或其盐，胺化合物如三乙胺等，具有部分饱和的碳键的不饱和烃，如1，2，3，4-四氢化萘，十氢化萘等，杂环化合物，对苯二酚，磷酸等。反应优选在反应溶剂中进行。反应溶剂的实施例包括芳香族溶剂如甲苯，二甲苯等，含卤素的溶剂如二氯甲烷，氯仿等，极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等，亚砜溶剂如二甲基亚砜，环丁砜等，腈溶剂如乙腈等，醚溶剂如二乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等。优选的反应溶剂是醚溶剂如四氢呋喃等。优选将上述氢给予体用作反应溶剂。反应溶剂的量通常为通式(7)化合物重量的0.1-100％。反应是在-30-50℃，优选-20-10℃下进行的，具有较好的光学产率。反应时间为0.5-10天，优选1-3天。
如果通式(7)的化合物是用铑-膦配位体不对称还原的，那么该化合物可以在有催化剂存在的情况下与氢给予化合物反应。所加入催化剂的量通常为0.000001-0.1个当量，优选0.0001-0.1个当量。氢气可用作氢给予体。反应压力通常为大气压-50atm，优选大气压-20atm。此外，此反应可以在有碱存在的情况下进行。所用的碱可以是三乙胺，二异丙基乙胺，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，甲醇钾，叔丁醇钾等，有机碱如三乙胺等是优选的。碱的量通常为通式(7)化合物的0.0005-0.5个当量，优选0.005-0.05个当量。反应优选在反应溶剂中进行。反应溶剂的实施例包括芳香族溶剂如甲苯，二甲苯等，醚溶剂如二乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等，醇溶剂如甲醇，乙醇，异-丙醇等，和水。优选的反应溶剂是醇溶剂如甲醇等。反应是在0-100℃，优选20-50℃下进行的。反应时间为0.5-10天，优选0.5-2天。
通式(7)的化合物可以用二异菘蒎氯甲硼烷不对称地还原。所用还原剂的量通常为通式(7)化合物的1.0-10.0个当量，优选1.0-3.0个当量。所用反应溶剂的实施例包括芳香族溶剂如甲苯，二甲苯等，醚溶剂如二乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等，含卤素的溶剂如二氯甲烷，氯仿等，饱和脂肪族溶剂如戊烷，己烷等。优选的反应溶剂是醚溶剂如四氢呋喃等。反应是在-50-50℃，优选-20-0℃下进行的，具有良好的光学产率。反应时间为1.0-24小时，优选5-15小时。
如果还原通式(6)的化合物而制备通式(5)的化合物，所用的还原剂可以是氢化锂铝或具有催化剂如氧化铂或钯/碳的氢给予体。考虑到安全性和检查的简便性，具有氧化铂的氢气作为催化剂是优选使用的。所使用氧化铂的量通常为通式(6)化合物的0.001-0.1个当量，优选0.01-0.1个当量。将氢气用作氢给予体，反应压力通常为大气压-10atm，优选大气压-5atm。反应溶剂的实施例包括醇溶剂，如甲醇，乙醇，异-丙醇等，醚溶剂如二乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等。优选的反应溶剂是醇溶剂如甲醇等。反应是在0-100℃，优选10-40℃下进行的。反应时间为1-50小时，优选10-30小时。
此外，通式(5)的化合物可以通过还原通式(7)的化合物得到。所使用的还原剂可以根据R21的种类等，从，例如氢化锂铝，具有催化剂如钯/碳的氢气中选择。通常，优选的还原剂是氢化锂铝。所使用还原剂(氢化锂铝)的量通常为通式(7)化合物的2-5个当量，优选2-3个当量。所使用的反应溶剂可以是醚溶剂如二乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等。反应温度通常为0-100℃，优选10-40℃。反应时间通常为1-50小时，优选10-30小时。当将通式(7)的化合物还原，其中R21是卤原子，得到通式(5)的化合物时，优选地将硼烷用作还原剂。在这种情况下，所使用还原剂(硼烷)的量通常为通式(7)化合物的1-10个当量，优选2-4个当量。反应溶剂的实施例包括醚溶剂如二乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等，芳香族溶剂如甲苯，二甲苯等。优选的反应溶剂可以是醚溶剂如四氢呋喃。反应温度通常为0-100℃，优选10-40℃。反应时间通常为1-50小时，优选10-30小时。
此外，通式(5)的化合物可以自通式(9)的化合物，通过还原所述的化合物而直接得到。通式(9)的化合物可以根据文献(例如，A.A.Larsenet a1.，J.Med.Chem.，10，p.462(1967)或C.Kaiser，J.Med.Chem.，7，p.49(1974))中简述的已知方法来合成。
此外，通式(9)的化合物还可以通过氨化反应将通式(8)化合物侧链的末端溴原子转化成氨基而得到。可以将六亚甲基四胺，氨水等用于反应中以氨化通式(8)的化合物。六亚甲基四胺是优选使用的。如果使用六亚甲基四胺，通式(9)的化合物可以通过使通式(8)的化合物与六亚甲基四胺反应，接着用酸处理以形成氨基来得到。所用六亚甲基四胺，氨水等的量通常为通式(8)化合物的1-10个当量，优选1-3个当量。所用反应溶剂的实施例包括含-卤素的溶剂如氯仿，二氯甲烷等，醚溶剂如四氢呋喃，1，4-二噁烷等。优选的反应溶剂是醚溶剂如四氢呋喃等。反应可以在0-100℃，优选10-40℃的温度下进行。反应时间通常为1-50小时，优选10-30小时。在与六亚甲基四胺反应之后所使用的酸可以是，例如，盐酸，硫酸，醋酸等。所用酸的量通常为通式(8)化合物的1-10个当量，优选5-8个当量。反应溶剂可以是醇溶剂如甲醇，乙醇，丙醇等。反应温度通常为0-100℃，优选70-80℃。反应时间通常为1-10分钟，优选5-8分钟。
通式(9)化合物至通式(5)化合物的还原反应可以根据上述通式(7)化合物至外消旋形式的通式(5)化合物的还原反应；通式(7)化合物至外消旋形式的通式(6)化合物的还原反应，通式(6)化合物至通式(5)化合物的还原反应；或通式(7)化合物至通式(6)化合物其中一个光学异构体的不对称还原反应来进行。
用上述方法之一得到的通式(5)化合物是优选的，这在于它不是必定需要纯化处理如柱色谱，且可以经过简单的处理如重结晶处理。
通式(5)的化合物，需要时，经过保护处理，以提供通式(4)的化合物。保护通式(5)的化合物通常不是必需的。作为R4的苄基可以通过使通式(5)的化合物与苯甲醛反应而引入，以提供希弗碱(Shiffbase)，然后还原希弗碱。所用苯甲醛的量通常为通式(5)化合物的1.0-5.0个当量，优选1.0-2.0个当量。还原剂可以是具有氢给予体的氧化铂，硼氢化钠，氰基硼氢化钠等，具有氢给予体的氧化铂是优选的。所用还原剂(氧化铂)的量为通常0.001-0.1个当量，优选0.01-0.1个当量。通常在大气压-10atm，优选大气压-5atm的反应压力下，将氢气用作氢给予体。反应溶剂的实施例包括醇溶剂如甲醇，乙醇，异-丙醇等，醚溶剂如二乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等。优选的反应溶剂是醇溶剂如甲醇等。反应通常是在0-100℃，优选10-40℃下进行的。反应时间通常为1-50小时，优选10-30小时。
通式(3)的化合物可以通过使通式(4)的化合物与通式(10)的化合物或其活性形式反应而得到。
通式(10)的化合物可以通过使由A’-OH所代表的化合物与溴醋酸酯，如甲基溴醋酸酯，乙基溴醋酸酯，叔-丁基溴醋酸酯或正-丁基溴醋酸酯反应，接着是酯水解反应。
使用商业上应用的甲基溴醋酸酯(由Aldrich制造)是便利的且优选的。由A’-OH所代表的化合物可以通过JP-A-9-249623(WO97/25311)和WO99/01431中公开的方法得到。然而，就2-羟咔唑来说，使用商业上应用的产品(由Aldrich制造)是便利的且优选的。由A’-OH所代表的化合物与甲基溴醋酸酯的反应优选在有碱存在的情况下进行。所用甲基溴醋酸酯的量通常为A’-OH所代表的化合物的1-10个当量，优选1-3个当量。碱可以是碳酸钾，氢氧化钠等，碳酸钾是优选的。所用碱的量为1-10个当量，优选2-5个当量。所用反应溶剂的实施例包括醚溶剂如二乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等，酮溶剂如丙酮，甲基乙基酮等，极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等，和亚砜溶剂如二甲基亚砜，环丁亚砜等。酮溶剂如丙酮，甲基乙基酮等是优选使用的。反应是在20-100℃，优选20-60℃下进行的。反应时间为1-24小时，优选1-5小时。在由A’-OH代表的化合物与甲基溴醋酸酯的反应完成之后，所得到的酯优选通过使酯在有碱存在的情况中持续较长的时间或在热条件下加速这种水解反应而水解的。
当这样得到的通式(10)化合物与通式(4)化合物反应时，通式(4)化合物可以在与通式(10)的化合物反应之前，预先转化成其活性形式。所用通式(4)化合物或其活性形式的量通常为通式(10)化合物的1-10个当量，优选1-3个当量。
通式(10)化合物与通式(4)化合物的反应通常是使用缩合剂进行的。缩合剂可以是N，N’-二环己基碳化二亚胺，1，1’-羰基二咪唑，1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺氢氯化物等，N，N’-二环己基碳化二亚胺是优选的。
所用缩合剂(N，N’-二环己基碳化二亚胺)的量通常为通式(4)化合物的1-10个当量，优选1-3个当量。所用反应溶剂的实施例包括醚溶剂如二乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等，酮溶剂如丙酮，甲基乙基酮等，极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等，亚砜溶剂如二甲基亚砜，环丁亚砜等，腈溶剂如乙腈等，酯溶剂如醋酸乙酯，醋酸正丁酯，醋酸甲酯，醋酸丙酯等，和含卤素的溶剂如二氯甲烷，氯仿等。醚溶剂如四氢呋喃等是优选使用的。反应是在0-100℃，优选10-40℃下进行的。反应时间为1-50小时，优选10-30小时。
当通式(10)的化合物与通式(4)的化合物反应时，优选在与通式(4)化合物反应之前，预先使通式(10)的化合物转化成它的活性形式。活化通式(10)化合物的方法可以是活化酯的方法，其使用氯丁基碳酸盐等用于将化合物转化成其活性形式。其它的反应条件如上所述。
这样得到的反应产物是优选的，这在于它不是必需要求纯化处理如柱色谱，且通式(3)的化合物可以在使反应产物经过简单的处理如重结晶处理之后得到。
当将通式(3)的化合物进一步还原以得到通式(2)的化合物时，所用的还原剂可以是硼烷，氢化锂铝等，硼烷是优选的。所用还原剂(硼烷)的量通常为通式(3)化合物的1-10个当量，优选2-4个当量。所用反应溶剂的实施例包括醚溶剂如二乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等，芳香族溶剂如甲苯，二甲苯等。醚溶剂如四氢呋喃等是优选使用的。反应是在0-100℃，优选10-40℃下进行的。反应时间为1-50小时，优选10-30小时。
接着，根据上述方法的保护基的同时或依次除去可以提供通式(1)的化合物。
例如，通式(2)化合物的脱保护处理可以在有氢给予体存在的情况下，使用钯/碳进行。所用的钯/碳的量通常为通式(2)化合物重量的10-50％，优选10-30％。在大气压-10atm，优选大气压-5atm的反应压力下，将氢气用作氢给予体。反应溶剂的实施例包括醇溶剂如甲醇，乙醇，异-丙醇等，和醚溶剂如二乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等。优选的反应溶剂是醇溶剂如甲醇等。反应是在0-100℃，优选10-40℃下进行的。反应时间为1-20小时，优选2-5小时。
在上述合成途径的每一步骤中，所产生的物质优选是用已知的纯化方法，如柱色谱等纯化的。然而，每一个中间体化合物的结晶度相对较好，且可以在经过不费力的简单重结晶处理之后用于下列反应步骤中。因此，本方法，其可以节省成本和复杂的过程，是优选的方法。此外，本方法还是优选的，这在于每一个反应步骤均产生较好的产率，且反应步骤的数量相对较少。[制备方法2]
上述通式(4)的化合物可以与通式(15)的化合物或其活性形式反应以制备通式(14)的化合物。所加入通式(15)化合物的量通常为通式(4)化合物的1-10个当量，优选1-3个当量。所述反应优选在有碱存在的情况下进行。碱可以是有机碱如三乙胺，二异丙基乙胺等，三乙胺是优选的。所加入碱的量通常为1-10个当量，优选1-5个当量。通常所用反应溶剂的实施例包括醚溶剂如二乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等，酮溶剂如丙酮，甲基乙基酮等，极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等，亚砜溶剂如二甲基亚砜，环丁亚砜等，腈溶剂如乙腈等，酯溶剂如醋酸乙酯，醋酸正丁酯，醋酸甲酯，醋酸丙酯等，和含卤素的的溶剂如二氯甲烷，氯仿等。醚溶剂如二乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等是优选使用的。反应通常是在0-50℃，优选0-20℃下进行的。反应时间为1-10小时，优选1-5小时。
通式(15)化合物或其活性形式的离去基团B1可以是卤原子，特别是，氯或溴原子。酰基溴或酰基氯形式的通式(15)的化合物是优选的活性形式。即，通式(15)化合物或其活性形式优选的是氯乙酰氯，溴乙酰氯或溴乙酰溴，其是商业上应用的(由Aldrich制造)。使用这种商业上应用的产品是便利的且优选的。
接着，通式(14)的化合物可以与由A’-OH所代表的化合物反应以制备通式(3)的化合物。所用的由A’-OH所代表的化合物的量通常为通式(14)化合物的1-10个当量，优选1-3个当量。所述反应优选在有碱存在的情况下进行。该碱可以是氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾等，碳酸钾是优选的。通常使用的反应溶剂的实施例包括醚溶剂如二乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等，酮溶剂如丙酮，甲基乙基酮等，极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等，亚砜溶剂如二甲基亚砜，环丁亚砜等，酯溶剂如醋酸乙酯，醋酸正丁酯，醋酸甲酯，醋酸丙酯等。酮溶剂如丙酮，甲基乙基酮等是优选使用的。反应通常是在20-100℃，优选50-100℃下进行的。反应时间为1-10小时，优选1-5小时。
这样得到的通式(3)化合物可以依次经过根据上述制备方法1的反应步骤，以提供通式(2)的化合物和随后的通式(1)化合物。
在上述合成途径的每一步中，所产生的物质优选是用已知的纯化方法，如柱色谱等纯化的。然而，每个中间体化合物的结晶度相对较好，且可以在经过不费力的简单重结晶处理之后，用于下列反应步骤中。因此，本方法，其可以节省成本和复杂的过程，是一个优选的方法。此外，本方法还是优选的，这在于每个反应步骤均产生较好的产率，且反应步骤的数量相对较少。[制备方法3]
在上述通式(4)的化合物与上述通式(11)或(12)的化合物反应的方法中选择通式(11)的化合物，然后，还原得自通式(11)化合物的反应产物以提供通式(2)的化合物。
通式(4)化合物与通式(11)化合物的反应是在有酸存在的情况下，通过混合醛所醇化合物，其是通式(11)化合物的前体，和通式(4)的化合物而进行的。将该前体醛所醇转化成相应的通式(11)化合物。所用的酸可以是盐酸，对-甲苯磺酸，三氟醋酸等，盐酸是优选的。所加入酸的量通常为1-10个当量，优选1-3个当量。通常使用的反应溶剂的实施例包括醚溶剂如二乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等，酮溶剂如丙酮，甲基乙基酮等，腈溶剂如乙腈等，酯溶剂如醋酸乙酯，醋酸正丁酯，醋酸甲酯，醋酸丙酯等，含卤素的溶剂如二氯甲烷，氯仿等。醚溶剂如二乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等是优选使用的。
醛缩醇化合物，其是通式(11)化合物的前体，可以通过使由A’-OH所代表的化合物与商业上应用的溴代乙醛二甲基醛缩醇或溴代乙醛二乙基醛缩醇(由Aldrich制造)反应而得到。通式(11)的化合物优选以前体醛缩醇的形式存在，且在反应之前或在反应的时候，转化成相应的醛，这样通式(11)的化合物可以被很容易地氧化。
合成这种前体醛缩醇的反应条件如下。即，所加入的溴代乙醛二甲基醛缩醇或溴代乙醛二乙基醛缩醇的量通常为由A’-OH所代表化合物的1-10个当量，优选2-5个当量。此反应优选在有碱存在的情况下进行。该碱可以是氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾等，碳酸钾是优选的。所加入碱的量通常为1-10个当量，优选2-6个当量。通常所用反应溶剂的实施例包括醚溶剂如二乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等，酮溶剂如丙酮，甲基乙基酮等，极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等，亚砜溶剂如二甲基亚砜，环丁亚砜等，酯溶剂如醋酸乙酯，醋酸正丁酯，醋酸甲酯，醋酸丙酯等，醇溶剂如甲醇，乙醇，异-丙醇等。极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺等是优选使用的。反应通常是在20-100℃，优选30-80℃下进行的。反应时间为5-30小时，优选10-20小时。
通式(2)的化合物可以通过使通式(4)的化合物与通式(11)的化合物反应，然后还原反应产物而得到。还原剂可以是在有氢给予体存在情况下的氧化铂，硼氢化钠，氰基硼氢化钠等，在有氢给予体存在情况下的氧化铂是优选的。所用还原剂(氧化铂)的量通常为通式(4)化合物的0.001-0.1个当量，优选0.01-0.1个当量。通常在大气压-10atm，优选大气压-5atm的反应压力下将氢气用作氢给予体。反应溶剂的实施例包括醇溶剂如甲醇，乙醇，异-丙醇等，和醚溶剂如二乙基醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等。优选的反应溶剂是醇溶剂如甲醇等。反应是在0-100℃，优选10-40℃下进行的。反应时间为1-50小时，优选10-30小时。
此外，通式(2)的化合物可以通过使通式(4)的化合物与通式(12)的化合物反应得到。该反应优选在有碱的情况下进行。所加入通式(12)化合物的量通常为通式(4)化合物的1-5个当量，优选1-2个当量。碱可以是三乙胺，二异丙基乙胺，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾等，二异丙基乙胺是优选的。所加入碱的量通常为1-10个当量，优选2-5个当量。通常使用的反应溶剂的实施例包括醚溶剂如二乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等，酮溶剂如丙酮，甲基乙基酮等，极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，和酯溶剂如醋酸乙酯，醋酸正丁酯，醋酸甲酯，醋酸丙酯等。醚溶剂如二乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等是优选使用的。反应是在0-100℃，优选20-50℃下进行的。反应时间为1-50小时，优选10-30小时。
通式(12)的化合物可以通过使由A’-OH所代表的化合物与商业上应用的1，2-溴乙烷(由Aldrich制造；称为通式(13)的化合物)反应得到的。此反应优选在有碱存在的情况下进行。所用通式(13)化合物的量通常为由A’-OH所代表化合物的5-50个当量，优选10-50个当量。该碱可以是氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾等，碳酸钾是优选的。所加入碱的量通常为1-10个当量，优选2-6个当量。通常使用的反应溶剂的实施例包括醚溶剂如二乙基醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等，酮溶剂如丙酮，甲基乙基酮等，酯溶剂如醋酸乙酯，醋酸正丁酯，醋酸甲酯，醋酸丙酯等，和醇溶剂如甲醇，乙醇，异-丙醇等。极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等是优选使用的。反应是在20-100℃，优选30-80℃下进行的。反应时间为5-30小时，优选10-20小时。
这样得到的通式(2)化合物可以经过上述制备方法1的反应步骤，以提供通式(1)的化合物。
在上述合成途径的每一步中，所产生的物质优选是用已知的纯化方法，如柱色谱等纯化的。然而，每个中间体化合物的结晶度相对较好，且可以在经过不费力的简单重结晶处理之后，用于下列反应步骤中。因此，本方法，其可以节省成本和复杂过程，是一种优选的方法。此外，本方法还是优选的，这在于每个反应步骤均产生较好的产率，且反应步骤的数量相对较少。
如上所述，通式(1)的化合物，其中R5是氢原子，可以存在于两种不同的光学活性物质中。此处描述的方法可以提供外消旋混合物，并在需要的时候提供光学上的活性物质。上述反应不应当改变相关的立体化学。
当R5是氢原子，可以得到相对于*1的两种光学异构体的混合物。通过适当的方法如分级结晶，该混合物可被分解成光学异构体，像具有光学活性酸如樟脑磺酸，扁桃酸或取代的扁桃酸的酸加成盐。这种分级结晶可以使用适宜的溶剂，优选低级醇，如甲醇，乙醇，异-丙醇或其混合物而进行。每对对映体可以通过使用光学活性柱的色谱方法，或其它的方法，通过非对映盐的形成而被分解成纯异构体。当其中一种起始物质是光学活性的时候，这样得到的非对映体化合物可以通过上述方法而被分解成纯异构体。
本发明通式(1)化合物的盐可以是已知的盐，其实施例包括氢氯化物，氢溴化物，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸二氢盐，柠檬酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，延胡索酸盐，葡糖酸盐和甲磺酸盐，和与光学活性酸如樟脑磺酸，扁桃酸或取代的扁桃酸的酸加成盐。其中，药学上可接受的盐是特别优选的。当通式(1)的化合物转化成其盐时，化合物的酸加成盐可以通过在醇如甲醇，乙醇等中溶解该化合物，然后向其中加入相等当量至多倍量的酸而得到。所使用的酸可以是药学上可接受的无机酸或有机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硫酸氢盐，磷酸二氢盐，柠檬酸，马来酸，酒石酸，延胡索酸，葡糖酸，甲磺酸等。
此外，通式(2)，(4)，(5)和(9)的每种化合物的盐是优选的，其是每个制备方法的中间体。
实施例
下列实施例进一步举例说明本发明，但是不以任何方式限制它。将Hitachi制造的高效液相色谱(HPLC)用于HPLC的测量。所用的薄层色谱(TLC)是预涂的硅胶60F254(由MERCK制造)。检测方法是用UV(254nm)照射和用水合茚三酮显色进行的。TLC的Rf值是在游离胺上得到的。柱色谱方法是在硅胶60(230-400mesh；由MERCK制造)上进行的。核磁共振波谱(NMR)的确定是使用Gemini-300(FT-NMR；由Varian制造)进行的。除非另有注释，所使用的溶剂是CDCl3。化学位移是使用四甲基硅烷(TMS)作为内标物确定的，且此处用δ(ppm)表示。此处偶合常数是用J(Hz)表示的。质谱(MS)是由具有JEOL-JMS-SX102的快速原子撞击质谱(FAB-MS)确定的。
实施例12-叠氮基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯乙酮的合成(制备方法1)
将叠氮化钠(4.9g)加入到2-溴-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯乙酮(10g；根据A.A.Larsen et al.，J.Med.Chem.，10，p.462(1967)或C.Kaiser，J.Med.Chem.，7，p.49(1974)公开的方法合成的)的丙酮(200mL)溶液中。然后在室温搅拌混合物3.5小时。反应完成之后，过滤沉淀在反应系统中的结晶，在减压下蒸馏出溶剂。将残余物溶解在醋酸乙酯中，然后依次用饱和的氯化铵水溶液和水洗。在无水硫酸镁上干燥有机层，在减压下蒸馏出溶剂。自异-丙醇(40mL)重结晶该残余物，然后在减压下干燥，以提供标题的化合物(8.75g；产率96.7％)，其为微黄的结晶。Rf：0.33(1∶2醋酸乙酯/己烷)；1H-NMR：2.9-3.0(3H，s)，4.4-4.6(2H，s)，5.1-5.3(2H，s)，6.8-7.0(1H，bs)，7.0-8.1(8H，m)；MS：361(MH+).实施例2(±)-2-叠氮基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法1)
将硼氢化钠(472mg)加入到化合物(6g；实施例1中得到的)的甲醇(40mL)混悬液中。然后室温搅拌混合物4.5小时。反应完成之后，在减压下蒸馏出溶剂。将残余物溶解在醋酸乙酯和水中。加入盐酸直到含水层中和。依次用水和饱和盐水洗有机层，并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸馏出溶剂之后，在减压下干燥残余物，以提供标题的化合物(6.00g；产率99.4％)，其为微黄的结晶。Rf：0.16(1∶9醋酸乙酯/氯仿)；1H-NMR：2.9-3.0(3H，s)，3.4-3.6(2H，d)，4.8-5.0(1H，m)，5.0-5.2(2H，s)，6.7-6.9(1H，bs)，6.9-7.6(8H，m)；MS：363(MH+).
实施例3(±)-2-氨基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法1)
在氩气下，将氧化铂(85mg)加入到化合物(5.0g；实施例2中得到的)的甲醇(30mL)溶液中。在氢气下，室温大气压搅拌混合物22小时。反应完成之后，用氩气代替氢气，并过滤掉催化剂。在减压下蒸馏出溶剂。自二乙醚重结晶残余物，并在减压下干燥，以提供标题的化合物(4.04g；产率87％)，其为白色的结晶。Rf：0.05(1∶10甲醇/氯仿)；1H-NMR(DMSO-d6)：2.5-2.7(2H，m)，2.8-3.0(3H，s)，3.2-3.8(4H，bs)，4.2-4.5(1H，m)，5.0-5.2(2H，s)，7.0-7.6(8H，m)；MS：337(MH+).
实施例4(±)-2-苄氨基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法1)
在氩气下，将氧化铂(107mg)加入到化合物(3.15g；实施例3中得到的)和苯甲醛(1.0g)的甲醇(45mL)溶液中。在氢气下，室温大气压搅拌混合物15小时。反应完成之后，用氩气代替氢气，并过滤掉催化剂。在减压下蒸馏出溶剂，并用硅胶色谱(1∶30甲醇/氯仿)纯化残余物，以提供标题的化合物(3.23g；产率81％)，其为无定形固体。Rf∶0.29(1∶10甲醇/氯仿)；1H-NMR(DMSO-d6)：2.5-2.7(2H，m)，2.8-3.0(3H，s)，3.2-3.5(3H，bs)，3.6-3.8(2H，s)，4.5-4.7(1H，m)，5.0-5.2(2H，s)，7.0-7.6(13H，m)；MS：427(MH+).参考实施例1(9H-咔唑)-2-基氧醋酸的合成
将甲基溴醋酸酯(5.0g；由Aldrich制造)和碳酸钾(6.9g)加入到2-羟基咔唑(3g；由Aldrich制造)的丙酮(30mL)溶液中。50℃搅拌混合物4小时。反应完成之后，在减压下蒸馏掉溶剂。将残余物溶解在甲醇(20mL)和水(20mL)中，向其中加入氢氧化锂(1.2g)。50℃搅拌混合物5小时，并在减压下蒸馏出溶剂。将残余物溶解在醋酸乙酯和水中。用盐酸酸化含水层，用饱和盐水洗，并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸馏出溶剂，自乙醇/己烷重结晶残余物，并在减压下干燥，以提供标题的化合物(3.08g；产率78％)，其为微黄色的结晶。Rf：0.05(1∶10甲醇/氯仿)；MS：242(MH+)。
实施例5(±)-N-苄基-N-[2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺的合成(制备方法1)
将化合物(283mg；参考实施例1中得到的)和N，N-二环己基碳化二亚胺(255mg；由Wako Pure Chemical Industries制造)的四氢呋喃(10mL)溶液慢慢地加入到化合物(500mg；实施例4中所得到的)的四氢呋喃(10mL)溶液中。室温搅拌该混合物23小时。反应完成之后，在减压下蒸馏出溶剂。将残余物溶解在醋酸乙酯中，依次用水和饱和盐水洗，并在无水硫酸镁上干燥。然后在减压下蒸馏出溶剂。自乙醇/己烷重结晶残余物，并在减压下干燥，以提供标题的化合物(468mg；产率61.6％)，其为白色结晶。Rf：0.29(1∶10甲醇/氯仿)；1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：2.7-3.0(3H，s)，3.2-3.8(2H，m)，4.2-5.2(7H，m)，6.6-7.6(18H，m)，7.6-8.0(2H，m)；MS：650(MH+)。
实施例6(±)-2-[N-苄基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法1)
将0.9M甲硼烷/四氢呋喃(1.07mL；由KANTO CHEMICAL制造)加入到化合物(234mg；实施例5中得到的)的四氢呋喃(5mL)溶液中，同时用冰水冷却该溶液。室温搅拌该混合物17小时。反应完成之后，在减压下蒸馏出溶剂。将残余物溶解在醋酸乙酯中，依次用饱和的碳酸氢钠水和饱和盐水洗。在无水硫酸镁上干燥有机层。然后在减压下蒸馏出溶剂。用硅胶色谱(1∶2醋酸乙酯/己烷)纯化该残余物，以提供标题的化合物(183mg；产率80％)，其为无定形的固体。Rf：0.33(1∶1醋酸乙酯/己烷)；MS：636(MH+)。
实施例7(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-羟基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法1)
在氩气下，将10％的钯/碳(15mg)加入到化合物(150mg；实施例6中得到的)的甲醇(2mL)溶液中。在氢气下，室温大气压搅拌该混合物5小时。反应完成之后，用氩气替换氢气，并过滤掉催化剂。在减压下蒸馏出溶剂。自乙醇重结晶该残余物，并在减压下干燥，以提供标题的化合物(103mg)，其为白色结晶。Rf：0.3(1∶10甲醇/氯仿)；MS：456(MH+)。
这样得到的化合物与根据已知的方法(JP-A-9-249623)制备的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-羟基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它们在HPLC测量中具有相同的保留时间。
实施例8(±)-2-氨基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法1)
在氩气下，将氢化锂铝(632mg)加入到化合物(2.0g；实施例1中得到的)的四氢呋喃(50mL)溶液中。室温搅拌该混合物20小时。反应完成之后，加入水(10mL)和10％氢氧化钠(5mL)。然后过滤该混合物，在硫酸镁上干燥，再次过滤。在减压下蒸馏出溶剂。自二乙醚重结晶该残余物，并在减压下干燥，以提供标题的化合物(1.4g；产率75％)，其为白色结晶。Rf：0.05(1∶10甲醇/氯仿)；MS：337(MH+)。
这样得到的化合物与在实施例3中得到的(±)-2-氨基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它们在HPLC的测量中具有相同的保留时间。
实施例92-氨基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯乙酮氢氯化物的合成(制备方法1)
将六亚甲基四胺(2.6g；由TOKYO KASEI KOGYO制造)加入到2-溴-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯乙酮(5g；根据A.A.Larsen et al.，J.Med.Chem.，10，p.462(1967)中公开的方法合成的)的四氢呋喃(100mL)溶液中。然后室温搅拌该混合物15小时。反应完成之后，通过过滤分离沉淀在反应系统中的结晶。将浓盐酸(6.3mL)加入到这样得到的结晶的乙醇(160mL)溶液中。80℃搅拌该混合物5分钟。用冰冷却该反应系统之后，通过过滤分离沉淀的结晶，并在减压下干燥，以提供标题的化合物(3.4g；产率73％)，其为白色结晶。Rf(作为游离胺)：0.1(1∶10甲醇/氯仿)；MS：335(MH+)。
实施例10(±)-2-氨基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法1)
将化合物(氢氯化物)(3.4g；实施例9中合成的)加入到醋酸乙酯(100mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)中。室温搅拌该混合物30分钟。分离醋酸乙酯层，并在无水硫酸镁上干燥，过滤。蒸馏出溶剂以提供游离胺化合物(3g)。将硼氢化钠(255mg)加入到游离胺(3g)的甲醇(20mL)混悬液中。室温搅拌混合物3小时。反应完成之后，减压下蒸馏出溶剂。将残余物溶解在醋酸乙酯和水中。加入盐酸直到含水层中和。依次用水和饱和盐水洗有机层，并在无水硫酸镁上干燥。减压下蒸馏出溶剂，并在减压下干燥残余物，以提供标题的化合物(2.9g)，其为微黄色的结晶。Rf：0.05(1∶10甲醇/氯仿)；MS：337(MH+)。
这样得到的化合物与在实施例3中得到的(±)-2-氨基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它们在HPLC测量中具有相同的保留时间。参考实施例2[(S，S)-N-甲磺酰基-1，2-二苯基亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌的合成
将(S，S)-1，2-二苯基亚乙基二胺(5.0g；由KANKYO KAGAKU CENTER制造)溶解在二氯甲烷(25mL)中，向其中加入三乙胺(16.4mL)。在氮气下，冷却混合物至0℃。然后，向混合物中滴加与二氯甲烷(175mL)混合的甲磺酰氯(1.82mL；由Wako Pure Chemical Industries制造)超过30分钟，同时内部温度保持在0-5℃。加入完成之后，0-5℃搅拌混合物30分钟。
反应完成之后，减压下蒸馏出溶剂。用硅胶色谱(50∶1氯仿/甲醇)纯化白色残余物，并自乙醇重结晶，以提供(S，S)-N-甲磺酰基-1，2-二苯基亚乙基二胺(3.2g)，其为白色粉末。Rf：0.3(10∶1氯仿/甲醇)；1H-NMR(CDCl3)：1.51(2H，br)，2.25(3H，s)，4.29(1H，d，J＝4.9)，4.55(1H，d，J＝4.9)，5.97(1H，br)，7.25-7.36(10H，m).
接着，将此化合物(3.2g)，二氯(对-异丙基苯甲烷)钌(II)二聚物(3.37g；由Aldrich制造)和三乙胺(3.08mL)混合在2-丙醇(100mL)中。80℃搅拌该混合物1小时。冷却反应溶液，并在减压下蒸馏出溶剂。用水洗残余物，并在减压下干燥，以提供标题的化合物(6.1g)。
实施例11(R)-2-叠氮基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法1)
将[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌(58mg；根据Noyori et al.，J.Am.Chem.Soc.，117，p.7562(1995)中的方法在参考实施例2中合成的)加入到2-叠氮基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯乙酮(3.6g；实施例1中合成的)的甲酸/三乙胺(2.5mL；5∶2甲酸/三乙胺配合物；由FLUKA制造)和四氢呋喃(6.5mL)溶液中。5℃搅拌该混合物43小时。反应完成之后，用醋酸乙酯稀释反应溶液，依次用水和饱和盐水洗，并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸馏出溶剂。然后自乙醇重结晶残余物，并在减压下干燥，以提供标题的化合物(3.44g；产率95.0％)。Rf：0.16(1∶9醋酸乙酯/氯仿)；MS：363(MH+)；HPLC：光学纯度：94.2％e.e.
柱：CHIRALCEL OJ(由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES；4.6mm ID×250nm)；
溶剂：1∶1己烷/乙醇；
流速：0.5mL/min；
检测波长：254nm。
实施例12(R)-2-氨基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法1)
在氩气下，向氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚物(133mg；由Wako PureChemical Industries制造)和(2R，4R)-N-(叔-丁氧羰基)-4-二环己基膦基-2-二苯膦基甲基吡咯烷(397mg；由FUJI YAKUHIN制造)的脱气甲醇(5mL)溶液中加入2-氨基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯乙酮氢氯化物(1.0g；实施例9中合成的)和三乙胺(2μl)。在氢气下，室温大气压搅拌该混合物24小时。反应完成之后，在减压下蒸馏出溶剂。将残余物溶解在醋酸乙酯中，并依次用饱和碳酸氢钠水和饱和盐水洗。在无水硫酸镁上干燥有机层，并在减压下蒸馏出溶剂。自二乙醚重结晶该残余物，并在减压下干燥，以提供标题的化合物(854mg；产率94.0％)，其为白色结晶，并显示具有高光学纯度。Rf：0.05(1∶10甲醇/氯仿)MS：337(MH+)。
实施例13(R)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2基氧)乙基]氨基-1-(4-羟基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法1)
标题的化合物是根据实施例4-7得到的。即，除了使用(R)-2-氨基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇(3.15g；实施例12中合成的)代替实施例4中使用的(±)-2-苄氨基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇(3.15g)之外，进行与实施例4相同的反应，以提供反应产物。反应产物依次根据实施例5，6，和7处理，以提供标题的化合物。MS：456(MH+)。
此化合物的结构是通过HPLC测量中的保留时间而鉴定的，其保留时间与实施例7中得到的化合物的保留时间相同。
实施例14(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法1)
此标题的化合物是根据实施例1-7得到的。即，除了使用2-溴-1-(3-甲磺酰氨基)苯乙酮代替实施例1中使用的2-溴-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯乙酮之外，进行与实施例1相同的反应，以提供反应产物。反应产物依次根据实施例2-7处理，以提供标题的化合物。
这样得到的化合物与根据已知的方法(JP-A-9-249623)制备的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯乙酮相同，它们在HPLC测量中具有相同的保留时间。
实施例15(±)-2-氨基-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法1)
标题的化合物是根据实施例1-3得到的。即，除了使用2-溴-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯乙酮(8.2g；根据JP-A-9-249623中描述的方法合成)代替实施例1中使用的2-溴-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯乙酮(10g)之外，进行与实施例1相同的反应，以提供反应产物。反应产物依次根据实施例2和3处理，以提供标题的化合物(3.31g)。MS：265(MH+)。
实施例16(±)-N-[2-羟基-2-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺的合成(制备方法1)
标题的化合物是根据实施例5得到的。即，除了使用(±)-2-氨基-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇(312mg；实施例15中得到的)代替实施例5中使用的(±)-2-苄氨基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇(500mg)之外，进行与实施例5相同的反应，以提供标题的化合物(351mg)。MS：488(MH+)。
实施例17(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法1)
标题的化合物是根据实施例6得到的。即，除了使用(±)-N-[2-羟-2-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺(176mg；实施例16中得到的)代替实施例6中使用的(±)-N-[2-羟-2-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺(234mg)之外，进行与实施例6相同的反应，以提供标题的化合物(136mg)。MS：474(MH+)。
这样得到的化合物与根据已知方法(JP-A-9-249623)制备的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇是相同的，它们在HPLC测量中具有相同的保留时间。
实施例18(±)-2-氨基-1-(4-溴-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法1)
标题的化合物是根据实施例1-3得到的。即，除了使用2-溴-1-(4-溴-3-甲磺酰氨基)苯乙酮(9.3g；根据JP-A-9-249623中描述的方法合成)代替实施例1中使用的2-溴-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯乙酮(10g)之外，进行与实施例1相同的反应，以提供反应产物。反应产物依次根据实施例2和3处理，以提供标题的化合物(3.76g)。实施例19(±)-N-[2-羟基-2-(4-溴-3-甲磺酰氨基)苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺的合成(制备方法1)
标题的化合物是根据实施例5得到的。即，除了使用(±)-2-氨基-1-(4-溴-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇(354mg；实施例18中得到的)代替实施例5中使用的(±)-2-苄氨基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇(500mg)之外，进行与实施例5相同的反应，以提供标题的化合物(399mg)。
实施例20(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-溴-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法1)
标题的化合物是根据实施例6得到的。即，除了使用(±)-N-[2-羟-2-(4-溴-3-甲磺酰氨基)苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺(200mg；实施例19中得到的)代替实施例6中使用的(±)-N-[2-羟-2-(3-甲磺酰氨基-4-苄氧基)苯基]乙基(9H-咔唑)-2-基氧乙酰胺(234mg)之外，进行与实施例6相同的反应，以提供标题的化合物(155mg)。
这样得到的化合物与根据已知方法(JP-A-9-249623)制备的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-溴-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇是相同的，它们在HPLC测量中具有相同的保留时间。
实施例211-[3-(N-苄基-N-甲基磺酰)氨基]苯乙酮的合成(制备方法2)
将碳酸钾(7.0g)边搅拌边加入到1-(3-甲磺酰氨基)苯乙酮(10.0g；根据A.A.Larsen et al.，J.Med.Chem.，9，pp.88-97(1966)中公开的方法合成的)的丙酮(70mL)溶液中，然后向其中加入苄基溴(8.7g)和碘化钠(1.4g)。然后加热混合物至回流4小时。冷却反应溶液至室温，然后用醋酸乙酯和水萃取，并用水洗。在无水硫酸镁上干燥有机层，并在减压下蒸馏出溶剂。自混合溶剂(醋酸乙酯/己烷)重结晶这样得到的残余物，并在减压下干燥，以提供标题的化合物(11.7g；产率82％)，其为微黄色的结晶。Rf：0.32(1∶1醋酸乙酯/己烷)MS：304(MH+)。
实施例222-溴-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰氨基)]苯乙酮的合成(制备方法2)
将化合物(10.0g；实施例21中得到的)的甲醇(500mL)溶液搅拌加热至40℃。加入四-正-丁基铵三溴化物(17.0g；由TOKYO KASEI KOGYO制造)，然后在45-50℃搅拌该混合物2小时。冷却反应混合物至40℃。加入盐酸(140mL)和水(140mL)，然后在30-40℃搅拌该混合物1小时。然后将水(140mL)加入到反应混合物中。搅拌1-2小时使其冷却，然后用冰冷却。通过过滤分离沉淀的结晶，用水(300mL)和甲醇(30mL)的混合溶剂洗，在减压下干燥，以提供标题的化合物(11.8g；产率94％)，其为浅黄色的结晶。Rf：0.27(1∶1醋酸乙酯/己烷)。
实施例232-叠氮基-1-[3-(N-苄基-N-甲基磺酰)氨基]苯乙酮的合成(制备方法2)
将叠氮化钠(5.1g)加入到化合物(10.0g；实施例22中得到的)的丙酮(200mL)溶液中。室温搅拌该混合物3小时。反应完成之后，过滤沉淀在反应系统中的结晶，并在减压下蒸馏出溶剂。在醋酸乙酯中溶解残余物，并依次用饱和的氯化铵水溶液和水洗。在无水硫酸镁上干燥有机层，然后在减压下蒸馏出溶剂。自丙酮重结晶该残余物，并在减压下干燥，以提供标题的化合物(8.6g；产率96％)，其为微黄色的结晶。MS：345(MH+)；1H-NMR(DMSO-d6)：3.14(3H，s)，4.87(2H，s)，4.94(2H，s)，7.19-7.26(5H，m)，7.28-7.54(1H，m)，7.62-7.64(1H，m)，7.78-7.82(1H，m)，7.93(1H，d).实施例24(±)-2-叠氮基-1-[3-(N-苄基-N-甲基磺酰)氨基]苯基乙醇的合成(制备方法2)
将硼氢化钠(247mg)加入到化合物(3g；实施例23中得到的)的甲醇(20mL)混悬液中，室温搅拌混合物5小时。反应完成之后，减压下蒸馏出反应混合物的溶剂，然后将残余物溶解在醋酸乙酯和水中。加入盐酸直到含水层中和。依次用水和饱和盐水洗有机层，在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并在减压下干燥残余物，以提供标题的化合物(2.9g；产率97％)，其为微黄色的结晶。MS：347(MH+)。
实施例25(±)-2-氨基-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基]苯基乙醇的合成(制备方法2)
在氩气下，将氧化铂(53mg)加入到化合物(3g；实施例24中得到的)的甲醇溶液中。然后在氢气下，室温大气压搅拌24小时。用氩气替换氢气后，过滤掉催化剂，并在减压下蒸馏出溶剂，以提供标题的化合物(2.4g；产率86％)，其为白色的结晶。MS：321(MH+)。
实施例26(±)-2-苄氨基-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基]苯基乙醇的合成(制备方法2)
在氩气下，将氧化铂(113mg)加入到化合物(3.2g；实施例25中得到的)和苯甲醛(1.1g)的甲醇(60mL)溶液中。然后在氢气下，室温大气压搅拌混合物18小时。用氩气替换氢气后，过滤掉催化剂，并在减压下蒸馏出溶剂。用硅胶色谱纯化残余物，以提供标题的化合物(3.5g；产率85％)。MS：411(MH+)。
实施例27(±)-N’-苄基-N’-[2-羟基-2-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基]苯基]乙基溴乙酰胺的合成(制备方法2)
将三乙胺(1.2g)搅拌加入到化合物(4.1g；实施例26中得到的)的四氢呋喃(100mL)溶液中。边搅拌边向混合物中滴加溴乙酰氯(1.89g)，同时用冰冷却该混合物。使混合物加热至室温，并进一步搅拌30分钟。用醋酸乙酯和水萃取反应混合物，并用水洗。在无水硫酸镁上干燥有机层，并在减压下蒸馏出溶剂。用柱色谱纯化残余物，以提供标题的化合物(4.2g；产率79％)。MS：532(MH+)。
实施例28(±)-N’-苄基-N’-[2-羟-2-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基]苯基]乙基(9H-咔唑-2-基氧)乙酰胺的合成(制备方法2)
将2-羟咔唑(1.8g；由Aldrich制造)和2N的碳酸钾水溶液(10mL)搅拌加入到化合物(5.3g；实施例27中得到的)的丙酮(60mL)溶液中。室温搅拌该混合物5小时。在减压下浓缩该反应混合物，并用甲苯和氢氧化钠水溶液萃取残余物，然后用水洗。在无水硫酸镁上干燥有机层，并在减压下蒸馏出溶剂。用柱色谱纯化残余物，以提供标题的化合物(4.7g；产率74％)。MS：634(MH+)。
实施例29(±)-2-[N’-苄基-N’-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基]苯基乙醇的合成(制备方法2)
将0.9M甲硼烷/四氢呋喃(1.85mL；由KANTO CHEMICAL制造)加入到化合物(634mg；实施例28中得到的)的四氢呋喃(20mL)溶液中，同时用冰水冷却溶液。室温搅拌混合物24小时。减压下蒸馏出溶剂。将残余物溶解在醋酸乙酯中，依次用饱和的碳酸氢钠水和饱和的盐水洗。在无水硫酸镁上干燥有机层。然后在减压下蒸馏出溶剂。用硅胶色谱(1∶2醋酸乙酯/己烷)纯化残余物，以提供标题的化合物(502mg；产率81％).Rf：0.5(2∶1醋酸乙酯/己烷)；MS：620(MH+)。
实施例30(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法2)
在氩气下，将10％钯/碳(45mg)加入到化合物(450mg；实施例29中得到的)的甲醇(10mL)溶液中。在氢气下，室温大气压搅拌该混合物5小时。用氩气替换氢气之后，过滤掉催化剂，并在减压下蒸馏出溶剂。自乙醇重结晶该残余物，并在减压下干燥，以提供标题的化合物(303mg；产率95％)，其为白色结晶。
这样得到的化合物与根据已知方法(JP-A-9-249623)制备的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它们在HPLC的测量中具有相同的保留时间。Rf：0.32(1∶4甲醇/氯仿)；MS：440(MH+)。
实施例31(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法2)
标题的化合物是根据实施例27-30得到的。即，除了使用(±)-2-氨基-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基]苯基乙醇(实施例25中合成的)代替实施例27中使用的(±)-2-苄氨基-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基]苯基乙醇之外，进行与实施例27相同的反应，以提供反应产物。反应产物依次根据实施例28-30处理，以提供标题的化合物，其为白色结晶。
这样得到的化合物与根据已知方法(JP-A-9-249623)制备的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它们在即LC的测量中具有相同的保留时间。Rf：0.32(1∶4甲醇/氯仿)；MS：440(MH+)。
实施例32(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法2)
标题的化合物是根据实施例23-30得到的。即，除了使用2-溴-1-(3-甲磺酰氨基)苯乙酮(根据A.A.Larsen et al.，J.Med.Chem.，9，pp.88-97(1966)中公开的方法合成的)代替实施例23中使用的2-溴-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基]苯乙酮之外，进行与实施例23相同的反应，以提供反应产物。反应产物依次根据实施例24-30处理，以提供标题的化合物，其为白色结晶。
这样得到的化合物与根据已知方法(JP-A-9-249623)制备的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它们在HPLC的测量中具有相同的保留时间。Rf：0.32(1∶4甲醇/氯仿)；MS：440(MH+)。
实施例33(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法2)
标题的化合物是根据实施例23-25和27-29得到的。即，除了使用-2-溴-1-(3-甲磺酰氨基)苯乙酮(根据A.A.Larsen etal.，J.Med.Chem.，9，pp.88-97(1966)中公开的方法合成的)代替实施例23中使用的2-溴-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基]苯乙酮之外，进行与实施例23相同的反应，以提供反应产物。反应产物依次根据实施例24，25和27-29处理，以提供标题的化合物。
这样得到的化合物与根据已知方法(JP-A-9-249623)制备的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它们在HPLC的测量中具有相同的保留时间。Rf：0.32(1∶4甲醇/氯仿)；MS：440(MH+)。
实施例34(±)-2-[N-[2-(H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-羟基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法2)
标题的化合物是根据实施例27-30得到的。即，除了使用(±)-2-苄氨基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇(实施例4中合成的)代替实施例27中使用的(±)-2-苄氨基-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基]苯基乙醇之外，进行与实施例27相同的反应，以提供反应产物。反应产物依次根据实施例28-30处理，以提供标题的化合物。
这样得到的化合物与根据已知方法(JP-A-9-249623)制备的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-羟-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它们在HPLC的测量中具有相同的保留时间。Rf：0.41(1∶10甲醇/氯仿)；MS：456(MH+)。
实施例35(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法2)
标题的化合物是根据实施例27-29得到的。即，除了使用(±)-2-氨基-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇(实施例15中合成的)代替实施例27中使用的(±)-2-苄氨基-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基]苯基乙醇之外，进行与实施例27相同的反应，以提供反应产物。反应产物依次根据实施例28和29处理，以提供标题的化合物。
这样得到的化合物与根据已知方法(JP-A-9-249623)制备的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它们在HPLC的测量中具有相同的保留时间。MS：474(MH+)。
实施例36(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-溴-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法2)
标题的化合物是根据实施例27-29得到的。即，除了使用(±)-2-氨基-1-(4-溴-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇(实施例18中合成的)代替实施例27中使用的(±)-2-苄氨基-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰)氨基]苯基乙醇之外，进行与实施例27相同的反应，以提供反应产物。反应产物依次根据实施例28和29处理，以提供标题的化合物。
这样得到的化合物与根据已知方法(JP-A-9-249623)制备的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-溴-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它们在HPLC的测量中具有相同的保留时间。Rf：0.58(1∶3甲醇/醋酸乙酯)。参考实施例3(9H-咔唑-2-基氧)乙醛的合成(制备方法3)
将2-羟基咔唑(2.5g)和碳酸钾(9.74g)加入到N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，然后向其中加入溴乙醛二甲基醛缩醇(4.84mL)和碘化钠(2.05g)。室温搅拌混合物1天，然后用醋酸乙酯(50mL)和水(50mL)萃取。在无水硫酸镁上干燥醋酸乙酯层，并过滤。在减压下蒸馏出醋酸乙酯。将四氢呋喃(125mL)和3N的盐酸(13.6mL)加入到残余物中，室温搅拌16小时。用醋酸乙酯(100mL)和水(50mL)萃取混合物。在无水硫酸镁上干燥醋酸乙酯层，并过滤。在减压下蒸馏出醋酸乙酯。用硅胶柱色谱(1∶2醋酸乙酯/己烷)纯化残余物，以提供标题的化合物(1.26g；产率41％)。MS：226(MH+)。
实施例37(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法3)
将化合物(3.364g；实施例3中合成的)和化合物(2.252g；参考实施例3中合成的)加入到甲醇(50mL)中。室温搅拌混合物8小时。在氩气下加入氧化铂(110mg)之后，在氢气下，室温大气压搅拌混合物22小时。用氩气替换氢气之后，过滤掉催化剂，并在减压下蒸馏出溶剂。自二乙醚重结晶残余物，并在减压下干燥，以提供标题的化合物(2.67g；产率49％)。MS：546(MH+)。
实施例38(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-羟基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法3)
根据实施例7，使在实施例37中合成的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇反应，以提供标题的化合物。
这样得到的化合物与实施例7中得到的化合物相同，它们在TLC的测量中具有相同的Rf值。Rf：0.3(1∶10甲醇/氯仿)。参考实施例4(9H-咔唑-2-基氧)乙基溴化物的合成(制备方法3)
将2-羟基咔唑(2.5g)和碳酸钾(9.74g)加入到N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，然后向其中加入1，2-二溴乙烷(38.47g)。50℃搅拌混合物1天，然后用醋酸乙酯(100mL)和水(100mL)萃取。在无水硫酸镁上干燥醋酸乙酯层，并过滤。减压下蒸馏出醋酸乙酯。自乙醇(30mL)重结晶残余物，过滤结晶以提供标题的化合物(2.73g；产率69％)。
实施例39(±)-2-[N-苄基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法3)
将化合物(46.2mg；实施例4中合成的)，化合物(286mg；参考实施例4中合成的)和N，N-二异丙基乙胺(17.2μl)加入到四氢呋喃(1mL)中。室温搅拌混合物8小时，然后用醋酸乙酯(50mL)和水(50mL)萃取。在无水硫酸镁上干燥醋酸乙酯层，并过滤。减压下蒸馏出醋酸乙酯。用硅胶柱色谱(1∶1醋酸乙酯/己烷)纯化残余物，以提供标题的化合物(35.1mg；产率51％)。MS：636(MH+)。
实施例40(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-羟基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法3)
根据实施例7，使在实施例39中合成的(±)-2-[N-苄基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇反应，以提供标题的化合物。
这样得到的化合物与实施例7中得到的化合物相同，它们在TLC的测量中具有相同的Rf值。Rf：0.3(1∶10甲醇/氯仿)。
实施例41(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法3)
标题的化合物是根据实施例1-3和37得到的。即，除了使用2-溴-1-(3-甲磺酰氨基)苯乙酮(根据A.A.Larsen et al.，J.Med.Chem.，9，pp，88-97(1966)中公开的方法合成的)代替实施例1中使用的2-溴-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯乙酮之外，进行与实施例1相同的反应，以提供反应产物。反应产物依次根据实施例2和3和实施例37处理，以提供标题的化合物。
这样得到的化合物与根据已知的方法(JP-A-9-249623)制备的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它们在HPLC的测量中具有相同的保留时间。
实施例42(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法3)
标题的化合物是根据实施例37得到的。即，除了使用(±)-2-氨基-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇(实施例15中合成的)代替实施例37中使用的(±)-2-氨基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇之外，进行与实施例37相同的反应，以提供反应产物。
这样得到的化合物与根据已知的方法(JP-A-9-249623)制备的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它们在HPLC的测量中具有相同的保留时间。
实施例43(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-溴-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法3)
标题的化合物是根据实施例37得到的。即，除了使用(±)-2-氨基-1-(4-溴-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇(实施例18中合成的)代替实施例37中使用的(±)-2-氨基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇之外，进行与实施例37相同的反应，以提供反应产物。
这样得到的化合物与根据已知方法(JP-A-9-249623)制备的(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-溴-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它们在HPLC的测量中具有相同的保留时间。实施例44(R)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-羟基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法3)
标题的化合物是根据实施例37和38得到的。即，除了使用(R)-2-氨基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇(实施例12中合成的)代替实施例37中使用的(±)-2-氨基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇之外，进行与实施例37相同的反应，以提供反应产物。
这样得到的化合物与根据已知方法(JP-A-9-249623)制备的(R)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(4-羟-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇相同，它们在HPLC的测量中具有相同的保留时间。参考实施例5[(S，S)-N-(对-甲苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌的合成
将二氯甲烷(5mL)和三乙胺(3.28mL)加入到(S，S)-1，2-二苯基亚乙基二胺(1.0g；由KANKYO KAGAKU CENTER制造)中。在0℃氮气下，边搅拌边向混合物中滴加对-甲苯磺酰基氯化物(916mg；由KANTOCHEMICAL制造)的二氯甲烷(10mL)溶液。5℃搅拌混合物17小时。反应完成之后，向反应溶液中加入1N的氢氧化钠水溶液(30mL)。在无水硫酸镁上干燥分离的有机层，并在减压下蒸馏出溶剂。用硅胶色谱(50∶1氯仿/甲醇)纯化残余物，以提供(S，S)-N-(对-甲苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺(1.05g)。
接着，将此化合物(367mg)，二氯(对-异丙基苯甲烷)钌(II)二聚物(306mg；由Aldrich制造)和三乙胺(0.28mL)混合在2-丙醇(7mL)中。80℃搅拌混合物1小时。冷却反应溶液，并在减压下蒸馏出溶剂。用水洗残余物，并在减压下干燥，以提供标题的化合物(637mg)。
实施例45(R)-2-叠氮基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备万法1)
将[(S，S)-N-(对-甲苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌(6.4mg；参考实施例5中合成的)加入到2-叠氮基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯乙酮(180mg；实施例1中合成的)的甲酸/三乙胺(0.25mL；5∶2甲酸/三乙胺配合物；由FLUKA制造)和四氢呋喃(0.65mL)的溶液中。5℃搅拌混合物2天。反应完成之后，用醋酸乙酯稀释反应溶液，依次用水和饱和盐水洗，并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸馏出溶剂。然后自乙醇重结晶，并在减压下干燥，以提供标题的化合物(170mg)。
这样得到的化合物与实施例11中得到的化合物相同，它们在TLC和HPLC的测量中具有相同的特性。Rf：0.16(1∶9醋酸乙酯/氯仿)；HPLC：光学纯度：91.4％e.e.
柱：CHIRALCEL OJ(由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES制造；4.6mmID×250mm)；
溶剂：1∶1己烷/乙醇；
流速：0.5mL/min；
检测波长：254nm；
柱温度：25℃。参考实施例6[(S，S)-N-(邻-甲苯磺酰基)1，2-二苯基亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌的合成
将二氯甲烷(5mL)和三乙胺(3.28mL)加入到(S，S)-1，2-二苯基亚乙基二胺(1.0g；由KANKYO KAGAKU CENTER制造)中。在0℃氮气下，边搅拌边向混合物中滴加邻-甲苯磺酰基氯化物(670μl；由KANTOCHEMICAL制造)的二氯甲烷(35mL)混合物。5℃搅拌混合物17小时。反应完成之后，向反应溶液中加入1N的氢氧化钠水溶液(30mL)。在无水硫酸镁上干燥分离的有机层，并在减压下蒸馏出溶剂。用硅胶色谱(50∶1-20∶1氯仿/甲醇)纯化残余物(1.799g)，以提供(S，S)-N-(邻-甲苯磺酰基)1，2-二苯基亚乙基二胺(1.05g)。Rf：0.58(10∶1氯仿/甲醇)。
接着，将此化合物(367mg)，二氯(对-异丙基苯甲烷)钌(II)二聚物(306mg；由Aldrich制造)和三乙胺(0.28mL)混合在2-丙醇(7mL)中。80℃搅拌混合物1小时。冷却反应溶液并在减压下蒸馏出溶剂。用水洗残余物，并在减压下干燥，以提供标题的化合物(615mg)。
实施例46(R)-2-叠氮基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法1)
除了使用[(S，S)-N-(邻-甲苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌(参考实施例6中合成的)代替实施例45中使用的[(S，S)-N-(对-甲苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌之外，进行与实施例45相同的反应2天，以提供标题的化合物。
这样得到的化合物与实施例11中得到的化合物相同，它们在TLC和HPLC的测量中具有相同的特性。HPLC：光学纯度：91.6％e.e.
柱：CHIRALCEL OJ(由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES制造；4.6mmID×250mm)；
溶剂：1∶1己烷/乙醇；
流速：0.5mL/min；
检测波长：254nm；
柱温度：25℃。参考实施例7[(S，S)-N-苯磺酰基-1，2-二苯基亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌的合成
将二氯甲烷(5mL)和三乙胺(3.28mL)加入到(S，S)-1，2-二苯基亚乙基二胺(1.0g；由KANKYO KAGAKU CENTER制造)中。在0℃边搅拌边向混合物中滴加苯磺酰基氯化物(601μl；由TOKYO KASEIKOGYO制造)的二氯甲烷(35mL)混合物。0℃搅拌混合物17小时。反应完成之后，减压蒸馏出溶剂。用硅胶色谱(50∶1氯仿/甲醇)纯化残余物，并自乙醇/乙腈混合溶剂重结晶，以提供(S，S)-N-苯磺酰基-1，2-二苯基亚乙基二胺(925mg)。Rf：0.70(10∶1氯仿/甲醇)。
接着，将此化合物(150mg)，二氯(对-异丙基苯甲烷)钌(II)二聚物(130mg；由Aldrich制造)和三乙胺(0.11mL)混合在2-丙醇(4mL)中。80℃搅拌混合物1小时。冷却混合物并在减压下蒸馏出溶剂。用水洗残余物，并在减压干燥，以提供标题的化合物(254mg)。
实施例47(R)-2-叠氮基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法1)
除了使用[(S，S)-N-(苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌(参考实施例7中合成的)代替实施例45中使用的[(S，S)-N-(对-甲苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌之外，进行与实施例45相同的反应2天，以提供标题的化合物。
这样得到的化合物与实施例11中得到的化合物相同，它们在TLC和HPLC的测量中具有相同的特性。HPLC：光学纯度：91.1％e.e.
柱：CHIRALCEL OJ(由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES制造；4.6mmID×250mm)；
溶剂：1∶1己烷/乙醇；
流速：0.5mL/min；
检测波长：254nm；
柱温度：25℃。参考实施例8[(S，S)-N-(4-氟苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌的合成
将二氯甲烷(5mL)和三乙胺(3.28mL)加入到(S，S)-1，2-二苯基亚乙基二胺(1.0g；由KANKYO KAGAKU CENTER制造)中。在-3℃边搅拌边向混合物中滴加4-氟苯磺酰基氯化物(0.92g；由TOKYO KASEIKOGYO制造)的二氯甲烷(35mL)混合物。-3℃搅拌混合物17小时。反应完成之后，减压蒸馏出溶剂。用硅胶色谱(1∶1-1∶2正-己烷/醋酸乙酯)纯化残余物，并自乙醇/乙腈混合溶剂重结晶，以提供(S，S)-N-(对-氟苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺(1.16g)。Rf：0.35(10∶1氯仿/甲醇)。
接着，将此化合物(150mg)，二氯(对-异丙基苯甲烷)钌(II)二聚物(124mg；由Aldrich制造)和三乙胺(0.113mL)混合在2-丙醇(4mL)中。80℃搅拌混合物2小时。冷却反应溶液并在减压下蒸馏出溶剂。用水洗残余物，并在减压干燥，以提供标题的化合物(254mg)。
实施例48(R)-2-叠氮基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法1)
除了使用[(S，S)-N-(4-氟苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌(参考实施例8中合成的)代替实施例45中使用的[(S，S)-N-(对-甲苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌之外，进行与实施例45相同的反应3天，以提供标题的化合物。
这样得到的化合物与实施例11中得到的化合物相同，它们在TLC和HPLC的测量中具有相同的特性。HPLC：光学纯度：90.1％e.e.
柱：CHIRALCEL OJ(由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES制造；4.6mmID×250mm)；
溶剂：1∶1己烷/乙醇；
流速：0.5mL/min；
检测波长：254nm；
柱温度：25℃。参考实施例9[(S，S)-N-三氟甲磺酰基-1，2-二苯基亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌的合成
将二氯甲烷(10mL)和三乙胺(6.56mL)加入到(S，S)-1，2-二苯基亚乙基二胺(2.0g；由KANKYO KAGAKU CENTER制造)中。在-10℃边搅拌边向混合物中滴加三氟甲磺酰基氯化物(1.05mL；由TOKYO KASEIK0GYO制造)的二氯甲烷(70mL)混合物。-10℃搅拌混合物17小时。反应完成之后，减压蒸馏出溶剂。用硅胶色谱(1∶1-1∶5正-己烷/醋酸乙酯)纯化残余物，以提供(S，S)-N-三氟甲磺酰基-1，2-二苯基亚乙基二胺(200mg)。Rf：0.50(10∶1氯仿/甲醇)。
接着，将此化合物(50mg)，二氯(对-异丙基苯甲烷)钌(II)二聚物(44.5mg；由Aldrich制造)和三乙胺(40.5μL)混合在2-丙醇(2mL)中。80℃搅拌混合物1小时。冷却混合物并在减压下蒸馏出溶剂。用2-丙醇洗残余物，并在减压下干燥，以提供标题的化合物(64mg)。
实施例49(R)-2-叠氮基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法1)
除了使用[(S，S)-N-三氟甲磺酰基-1，2-二苯基亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌(参考实施例9中合成的)代替实施例45中使用的[(S，S)-N-(对-甲苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌之外，进行与实施例45相同的反应2天，以提供标题的化合物。
这样得到的化合物与实施例11中得到的化合物相同，它们在TLC和HPLC的测量中具有相同的特性。HPLC：光学纯度：63.5％e.e.
柱：CHIRALCEL OJ(由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES制造；4.6mmID×250mm)；
溶剂：1∶1己烷/乙醇；
流速：0.5mL/min；
检测波长：254nm；
柱温度：25℃。参考实施例10[(S，S)-N-(4-甲氧苯磺酰基-1，2-二苯基亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌的合成
将二氯甲烷(10mL)和三乙胺(3.28mL)加入到(S，S)-1，2-二苯基亚乙基二胺(1.0g；由KANKYO KAGAKU CENTER制造)中。在0℃氮气下，边搅拌边向混合物中滴加4-甲氧苯磺酰基氯化物(0.973g；由TOKYOKASEIKOGYO制造)的二氯甲烷(30mL)混合物。0℃搅拌混合物17小时。反应完成之后，减压蒸馏出溶剂。用硅胶色谱(50∶1氯仿/甲醇)纯化残余物，并自乙腈重结晶，以提供(S，S)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺(0.791g)。Rf：0.33(10∶1氯仿/甲醇)。
接着，将此化合物(100mg)，二氯(对-异丙基苯甲烷)钌(II)二聚物(80mg；由Aldrich制造)和三乙胺(73μL)混合在2-丙醇(3mL)中。80℃搅拌混合物1小时。冷却混合物并在减压下蒸馏出溶剂。用水洗残余物，并在减压下干燥，以提供标题的化合物(141mg)。
实施例50(R)-2-叠氮基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法1)
除了使用[(S，S)-N-(4-甲氧苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌(参考实施例10中合成的)代替实施例45中使用的[(S，S)-N-(对-甲苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌之外，进行与实施例45相同的反应2天，以提供标题的化合物。
这样得到的化合物与实施例11中得到的化合物相同，它们在TLC和HPLC的测量中具有相同的特性。HPLC：光学纯度：92.0％e.e.
柱：CHIRALCEL OJ(由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES制造；4.6mmID×250mm)；
溶剂：1∶1己烷/乙醇；
流速：0.5mL/min；
检测波长：254nm；
柱温度：25℃。参考实施例11[(S，S)-N-甲磺酰基-1，2-二苯基亚乙基二胺](均三甲基苯)钌的合成
将(S，S)-N-甲磺酰基-1，2-二苯基亚乙基二胺(100mg；根据参考实施例4合成的)，二氯-均三甲基苯钌(II)二聚物(100.6mg)和三乙胺(96μL)混合在2-丙醇(3mL)中。80℃搅拌混合物1小时。冷却混合物并在减压下蒸馏出溶剂。用水洗残余物，并在减压下干燥，以提供标题的化合物(43mg)。
实施例51(R)-2-叠氮基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法1)
除了使用[(S，S)-N-甲磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺]均三甲基苯钌(参考实施例11中合成的)代替实施例45中使用的[(S，S)-N-(对-甲苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌之外，进行与实施例45相同的反应2天，以提供标题的化合物。
这样得到的化合物与实施例11中得到的化合物相同，它们在TLC和HPLC的测量中具有相同的特性。HPLC：光学纯度：91.1％e.e.
柱：CHIRALCEL OJ(由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES制造；4.6mmID×250mm)；
溶剂：1∶1己烷/乙醇；
流速：0.5mL/min；
检测波长：254nm；
柱温度：25℃。参考实施例12[(S，S)-N-(对-甲苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺]均三甲基苯钌的合成
将(S，S)-N-(对-甲苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺(183mg；根据参考实施例5合成的)，二氯-均三甲基苯钌(II)二聚物(146mg)和三乙胺(140μL)混合在2-丙醇(5mL)中。80℃搅拌混合物1小时。冷却混合物并在减压下蒸馏出溶剂。用水洗残余物，并在减压下干燥，以提供标题的化合物(246mg)。参考实施例13[(S，S)-N-(2-均三甲基苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌的合成
将二氯甲烷(5mL)和三乙胺(3.28mL)加入到(s，S)-1，2-二苯基亚乙基二胺(1.0g；由KANKYO KAGAKU CENTER制造)中。在0℃，边搅拌边向混合物中加入2-均三甲基苯磺酰氯化物(1.03g；由TOKYO KASEIKOGYO制造)的二氯甲烷(35mL)混合物。5℃搅拌混合物17小时。反应完成之后，用1N氢氧化钠水溶液(30mL)洗反应溶液。在无水硫酸镁上干燥有机层，并在减压下蒸馏出溶剂。用硅胶色谱(50∶1氯仿/甲醇)纯化残余物，自乙醇重结晶，以提供(S，S)-N-(2-均三甲基苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺(865mg)。Rf：0.50(20∶1氯仿/甲醇)。
接着，将此化合物(100mg)，二氯(对-异丙基苯甲烷)钌(II)二聚物(77.5mg；由Aldrich制造)和三乙胺(70.6μL)混合在2-丙醇(4mL)中。80℃搅拌混合物1小时。冷却混合物并在减压下蒸馏出溶剂。用水洗残余物，并在减压下干燥，以提供标题的化合物(158mg)。
实施例52(R)-2-叠氮基-1-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法1)
除了使用[(S，S)-N-(对-甲苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺]均三甲基苯钌(参考实施例12中合成的)代替实施例45中使用的[(S，S)-N-(对-甲苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌之外，根据实施例45进行反应5天，以提供标题的化合物。
这样得到的化合物与实施例11中得到的化合物相同，它们在TLC和HPLC的测量中具有相同的特性。HPLC：光学纯度：88.6％e.e.
柱：CHIRALCEL OJ(由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES制造；4.6mmID×250mm)；
溶剂：1∶1己烷/乙醇；
流速：0.5mL/min；
检测波长：254nm；
柱温度：25℃。
实施例532-溴-1-(3-甲磺酰氨基)苯乙酮的合成(制备方法1)
将1-(3-甲磺酰氨基)苯乙酮(20.0g；根据A.A.Larsen eta1.，J.Med.Chem.，9，pp.88-97(1966)中公开的方法制备)的甲醇(1000mL)溶液搅拌加热至40℃。加入四-正-丁基铵的三溴化物(50.9g；由TOKYOKASEI KOGYO制造)，然后在45-50℃搅拌混合物2小时。冷却反应混合物至40℃。加入氢溴酸(280mL)和水(280mL)，然后在30-40℃搅拌混合物1小时。然后加入水(280mL)，搅拌1-2小时使反应混合物冷却，然后用冰冷却。通过过滤分离沉淀的固体，并将其溶解在醋酸乙酯(200mL)中。加入正-己烷(200mL)之后，室温搅拌混合物5小时。过滤所沉淀的结晶，并在减压下干燥，以提供标题的化合物(12.3g)，其为微黄色的结晶。Rf：0.50(1∶1醋酸乙酯/己烷)。
实施例542-叠氮基-1-(3-甲磺酰氨基)苯乙酮的合成(制备方法1)
将叠氮化钠(6.68g)加入到化合物(10g；实施例53中得到的)的丙酮(100mL)溶液中。室温搅拌混合物2.5小时。反应完成之后，过滤反应系统中沉淀的结晶，并在减压下蒸馏出溶剂。将残余物溶解在丙酮(45mL)中。然后冷却至沉淀结晶。另外，加入正-己烷(150mL)。过滤分离结晶，并在减压下干燥，以提供标题的化合物(7.95g)。Rf：0.25(2∶1正-己烷/醋酸乙酯；显色两次)；1H-NMR(DMSO-d6)：3.15(3H，s)，4.85(2H，s)，7.45-7.55(2H，m)，7.65-7.75(2H，m)，10.05(1H，bs)；MS：255(MH+)。
实施例55(R)-2-叠氮基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇的合成(制备方法1)
将[(S，S)-N-甲磺酰基-1，2-二苯基亚乙基二胺](对-异丙基苯甲烷)钌(5.8mg；参考实施例2中合成的)加入到化合物(127mg；实施例54中合成的)的甲酸/三乙胺(0.25mL；5∶2甲酸/三乙胺配合物；由FLUKA制造)和四氢呋喃(0.65mL)溶液中。5℃搅拌混合物8天。反应完成之后，用醋酸乙酯稀释反应溶液，并依次用水和饱和盐水洗。在无水硫酸镁上干燥有机层，并在减压下蒸馏出溶剂，以提供标题的化合物(115mg)。Rf：0.22(2∶1正-己烷/醋酸乙酯；显色两次)；1H-NMR(DMSO-d6)：2.98(3H，s)，3.30(2H，bs)，4.75(1H，bs)，5.85(1H，bs)，7.05-7.15(2H，m)，7.24-7.31(2H，m)，9.72(1H，bs)；MS：257(MH+)；HPLC：光学纯度：88.7％e.e.
柱：CHIRALCEL OJ(由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES制造；4.6mmID×250m)；
溶剂：1∶1己烷/乙醇；
流速：0.5mL/min；
检测波长：254nm；
柱温度：25℃。
实施例56(R)-2-[N-[2-(6-羟基-9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇氢氯化物的合成(制备方法1)步骤A.2-甲氧基-6-羟基咔唑的合成
将水(30mL)和浓盐酸(160mL)加入到2-硝基-4-甲氧苯胺(16.8g)中。室温搅拌混合物20分钟，并在70℃进一步搅拌75分钟。将含硝酸钠(11.5g)的水溶液(30mL)滴加到反应溶液中，同时用冰冷却，保持反应溶液在5℃或更低的温度。搅拌反应溶液1小时，同时温度保持在10℃。过滤反应溶液，并用水(50mL)洗残余物。向用冰冷却的滤液中滴加碳酸氢钠(123g)和1，4-苯醌(12.3g)的水溶液超过1小时。然后用冰冷却搅拌反应溶液4小时，并过滤。用水洗结晶，并干燥。将这样得到的结晶溶解在甲醇(200mL)和醋酸(20mL)中，接着加入10％钯/碳(1.0g)。在氢气室温条件下搅拌混合物3小时。过滤反应溶液并用甲醇(30mL)洗残余物。向用冰冷却的滤液中滴加浓氨水(50mL)超过5小时。然后加热反应溶液至室温，并搅拌12小时。过滤反应溶液，并用水洗结晶，然后真空干燥。用硅胶柱色谱(3∶1-0∶1己烷/醋酸乙酯)纯化这样得到的粗产品，以提供标题的化合物(2.71g)。Rf：0.38(1∶1醋酸乙酯/正-己烷)；1H-NMR(DMSO-d6)：3.82(3H，s)，6.68(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.77(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.88(1H，d，J＝2.2)，7.20(1H，d，J＝8.5)，7.30(1H，d，J＝2.2)，7.83(1H，d，J＝8.5)，8.82(1H，br)，10.73(1H，br).步骤B.2-甲氧基-6-苄氧基咔唑的合成
将化合物(3.90g；步骤A中合成的)溶解在丙酮(90mL)和DMF(6mL)中，向其中加入碳酸钾(10.1g)和苄基溴化物(3.12g)。在室温搅拌混合物25小时。加入苄基溴化物(1.56g)后，进一步在室温搅拌混合物24小时。向反应溶液中加入水(500mL)，通过过滤分离沉淀的结晶。用水洗残余物，并真空干燥。将这样得到的粗产物加入到醋酸乙酯(40mL)中，搅拌混合物10分钟。在减压下干燥通过过滤分离的结晶，以提供标题的化合物(3.28g)。Rf：0.66(1∶1醋酸乙酯/正-己烷)；1H-NMR(DMSO-d6)：3.83(3H，s)，5.16(2H，s)，6.73(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.92(1H，d，J＝2.2)，6.99(1H，dd，J＝2.5，8.5)，7.30-7.43(4H，m)，7.50-7.52(2H，m)，7.67(1H，d，J＝2.2)，7.92(1H，d，J＝8.5)，10.90(1H，br).步骤C.2-羟基-6-苄氧基咔唑的合成
将化合物(5.93g；步骤B中得到的)溶解在DMSO(110mL)中，向其中加入氰化钠(5.75g)。170℃搅拌混合物7小时。加入水(150mL)之后，用醋酸乙酯萃取反应溶液。用水洗有机层，并干燥。减压下蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱(1∶1己烷/醋酸乙酯)纯化残余物，以提供标题的化合物和2-甲氧-6-羟基咔唑的1∶1混合物(1.24g)。Rf：0.69(1∶1醋酸乙酯/正-己烷)；下列是2-羟基-6-苄氧基咔唑的光谱数据。1H-NMR(DMSO-d6)：5.15(2H，s)，6.59(1H，dd，J＝2.2，8.2)，6.76(1H，d，J＝2.5)，6.95(1H，dd，J＝2.5，8.5)，7.26(1H，d，J＝8.5)，7.32-7.43(3H，m)，7.49-7.52(2H，m)，7.60(1H，d，J＝2.5)，7.80(1H，d，J＝8.2)，9.35(1H，br).10.72(1H.br).步骤D.(R)-2-[N-苄基-N-[2-(6-苄氧基-9H-咔唑-2-基氧)乙基]氨基-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙醇的合成
除了使用步骤C中合成的1∶1混合物代替2-羟基咔唑之外，根据实施例1进行反应/处理，以提供(6-苄氧基-9H-咔唑)-2-基氧醋酸和(2-甲氧-9H-咔唑)-2-基氧醋酸的混合物。
使所述混合物和(R)-2-苄氨基-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙醇(是从实施例23中得到的化合物合成的，其根据实施例11不对称还原化合物，然后根据实施例25还原叠氮基，然后根据实施例26处理所得到的化合物)经过实施例5和6的反应/处理，以提供标题的化合物和(R)-2-[N-苄基-N-[2-(2-甲氧-9H-咔唑-6-基氧)]乙基]氨基-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙醇。步骤E.(R)-2-[N-[2-(6-羟基-9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇氢氯化物的合成
将(R)-2-[N-苄基-N-[2-(6-苄氧基-9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙醇和上述附产物的混合物(2.4g)溶剂在四氢呋喃(35mL)和甲醇(35mL)的混合溶剂中，向其中加入醋酸(2.4mL)。在氩气下，将20％氢氧化钯/碳(1.2g)加入到混合物中。用氢气替换氩气之后，搅拌混合物15小时。过滤掉催化剂并洗。将滤液放置在减压下，以蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱(19∶1-8∶1氯仿/甲醇)纯化残余物。将醇的0.5N盐酸(3.9mL)加入到含游离形式的标题化合物的部分中，并浓缩所得到的产物。通过过滤分离沉淀的结晶，用冷却的甲醇洗，然后干燥，以提供标题的化合物(370mg)。1H-NMR(DMSO-d6)：3.00(3H，s)，3.05-3.53(4H，m)，4.33-4.42(2H，m)，5.02(1H，d，J＝9.9，6.27(1H，br)，6.75(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.80(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.95(1H，d，J＝2.2)，7.13-7.24(3H，m)，7.31-7.39(3H，m)，7.88(1H，d，J＝8.5)，8.88(1H，br)，8.99(1H，br)，9.24(1H，br)，9.86(1H，br)，10.85(1H，br).

Claims (9)

1.一种通式(1)化合物的制备方法：
Figure A0080701700021
其中R1代表低级烷基或苄基；R2代表氢原子，卤原子或羟基；*1代表不对称碳原子；A代表下列基团中的一个：
Figure A0080701700022
其中X代表NH，O或S；R5代表氢原子，羟基，氨基或乙酰氨基；当R5不是氢原子时，*2代表不对称碳原子，所述方法包括：(a)i)叠氮化通式(8)的化合物其中R1如上述所定义的；R21代表氢原子，卤原子，羟基或被保护羟基；R3代表氨基-保护基或氢原子，使用叠氮化剂，提供通式(7)的化合物：其中R1，R21和R3如上述所定义的；然后还原通式(7)的化合物以提供通式(5)的化合物：
Figure A0080701700032
其中R1，R21，R3和*1如上述所定义的；或ii)不对称地还原通式(7)的化合物，以提供通式(6)的化合物：
Figure A0080701700033
其中R1，R21，R3和*1如上述所定义的；然后还原叠氮基以提供通式(5)的化合物；或任选地iii)通过胺化反应，使通式(8)化合物侧链的末端溴原子转化成氨基，以提供通式(9)的化合物：
Figure A0080701700034
其中R1，R21和R3如上述所定义的；然后还原通式(9)的化合物以提供通式(5)的化合物；然后，(b)需要时，保护用上述任一步骤所得到的通式(5)化合物，以提供通式(4)的化合物：
Figure A0080701700041
其中R1，R21，R3和*1如上述所定义的，R4代表氨基-保护基或氢原子；然后，i)使通式(4)的化合物与通式(10)的化合物反应：
Figure A0080701700042
其中A’代表下列基团中的一个：
Figure A0080701700043
其中X代表NH，O或S；R51代表氢原子，被保护羟基，被保护氨基或乙酰氨基；当R51不是氢原子时，*2代表不对称碳原子，以提供通式(3)的化合物：
Figure A0080701700044
其中R1，R21，R3，R4，A’和*1如上述所定义的；或使通式(4)的化合物与通式(15)的化合物反应：
Figure A0080701700051
其中B1代表离去基团，以提供通式(14)的化合物：其中R1，R21，R3，R4，B1和*1如上述所定义的；然后使所得到的化合物与由A’-OH所代表的化合物反应，其中A’如上述所定义的，以提供通式(3)的化合物；然后进一步还原用上述任一步骤所得到的通式(3)化合物，以提供通式(2)的化合物：其中R1，R21，R3，R4，A’和*1如上述所定义的；或ii)使通式(4)的化合物与通式(11)的化合物反应：其中A’如上述所定义的；然后还原所得到的化合物，以提供通式(2)的化合物；或iii)使通式(4)的化合物与通式(12)的化合物反应：其中B2代表离去基团，A’如上述所定义的，以提供通式(2)的化合物；然后，(c)需要时，同时或依次除去用上述任一步骤所得到的通式(2)化合物的保护基，以提供通式(1)的化合物。
2.一种通式(1)化合物的制备方法：
Figure A0080701700061
其中R1代表低级烷基或苄基；R2代表氢原子，卤原子或羟基；*1代表不对称碳原子；A代表下列基团中的一个：
Figure A0080701700062
其中X代表NH，O或S；R5代表氢原子，羟基，氨基或乙酰氨基；当R5不是氢原子时，*2代表不对称碳原子，所述方法包括：(a)i)叠氮化通式(8)的化合物
Figure A0080701700063
其中R1如上述所定义的；R21代表氢原子，卤原子，羟基或被保护羟基；R3代表氨基-保护基或氢原子，使用叠氮化剂，提供通式(7)的化合物：
Figure A0080701700071
其中R1，R21和R3如上述所定义的；然后还原通式(7)的化合物以提供通式(5)的化合物：
Figure A0080701700072
其中R1，R21，R3和*1如上述所定义的；或ii)不对称地还原通式(7)的化合物以提供通式(6)的化合物：
Figure A0080701700073
其中R1，R21，R3和*1如上述所定义的；然后还原叠氮基以提供通式(5)的化合物；或任选地iii)通过胺化反应，使通式(8)化合物侧链的末端溴原子转化成氨基，以提供通式(9)的化合物：其中R1，R21和R3如上述所定义的；然后还原通式(9)的化合物，以提供通式(5)的化合物；然后，(b)需要时，保护用上述任一步骤所得到的通式(5)化合物，以提供通式(4)的化合物：
Figure A0080701700081
其中R1，R21，R3和*1如上述所定义的，R4代表氨基-保护基或氢原子；然后，使通式(4)的化合物与通式(10)的化合物反应：其中A’代表下列基团中的一个：
Figure A0080701700083
其中X代表NH，O或S；R51代表氢原子，被保护羟基，被保护氨基或乙酰氨基；当R51不是氢原子时，*2代表不对称碳原子，以提供通式(3)的化合物：其中R1，R21，R3，R4，A’和*1如上述所定义的；然后进一步还原通式(3)的化合物，以提供通式(2)的化合物：
Figure A0080701700091
其中R1，R21，R3，R4，A’和*1如上述所定义的。然后(c)需要时，同时或依次除去通式(2)化合物的保护基，以提供通式(1)的化合物。
3.一种通式(7)化合物的制备方法：其中R1代表低级烷基或苄基；R21代表氢原子，卤原子，羟基或被保护羟基；R3代表氨基-保护基或氢原子，所述方法包括：叠氮化通式(8)的化合物：
Figure A0080701700093
其中R1，R21和R3如上述所定义的，使用叠氮化剂，以提供通式(7)的化合物。
4.一种通式(6)化合物的制备方法：
Figure A0080701700101
其中R1代表低级烷基或苄基；R21代表氢原子，卤原子，羟基或被保护羟基；R3代表氨基-保护基或氢原子；*1代表不对称碳原子，所述方法包括：不对称地还原通式(7)的化合物：其中R1，R21和R3如上述所定义的，以提供通式(6)的化合物。
5.一种通式(7)的化合物：
Figure A0080701700103
其中R1代表低级烷基或苄基；R21代表氢原子，卤原子，羟基或被保护羟基；R3代表氨基-保护基或氢原子。
6.一种通式(6)的化合物：其中R1代表低级烷基或苄基；R21代表氢原子，卤原子，羟基或被保护羟基；R3代表氨基-保护基或氢原子；*1代表不对称碳原子。
7.一种通式(5)化合物的制备方法：其中R1代表低级烷基或苄基；R21代表氢原子，卤原子，羟基或被保护羟基；R3代表氨基-保护基或氢原子；*1代表不对称碳原子，所述方法包括：还原通式(9)的化合物：
Figure A0080701700112
其中R1，R21和R3如上述所定义的，以提供通式(5)的化合物。
8.一种通式(3)的化合物：
Figure A0080701700113
其中R1代表低级烷基或苄基；R21代表氢原子，卤原子，羟基或被保护羟基；R3代表氨基-保护基或氢原子；R4代表氨基-保护基或氢原子；*1代表不对称碳原子；A’代表下列基团中的一个：其中X代表NH，O或S；R51代表氢原子，被保护羟基，被保护氨基或乙酰氨基；当R51不是氢原子时，*2代表不对称碳原子。
9.一种通式(14)的化合物其中R1代表低级烷基或苄基；R21代表氢原子，卤原子，羟基或被保护羟基；R3代表氨基-保护基或氢原子；R4代表氨基-保护基或氢原子；B1代表离去基团；*1代表不对称碳原子。
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