CN102325779A - (4s,5r)-半酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种合成(+)-生物素的重要中间体：(4S，5R)-半酯的制备方法。此方法将环酸酐在9-表奎宁磺酰胺催化剂的存在下与醇进行对映选择性开环制备(4S，5R)-半酯(Ⅰ)。此法原料价廉易得、反应时间短、操作简便、催化剂可定量回收，且具有高产率和对映选择性，适于产业化生产。

Description

(4S, 5R)-半酯的制备方法 技术领域- 本发明属有机化学领域， 具体为提供一种 (4& 5R)-半酯 （ I ) 的制备方法。
式中 R1为氢、 ~C6烷基、 苯基、 对甲苯基、 3， 4-二甲基苯基、 3， 4-二甲 氧基苯基、 3， 4， 5-三甲基苯基、 3， 4， 5-三甲氧基苯基、对氯苯基， Ar为苯基、 对甲氧基苯基、 3， 4-二甲基苯基、 3， 4-二甲氧基苯基、 3， 4， 5-三甲基苯基、 3， 4， 5-三甲氧基苯基、 对氯苯基、 噻吩基苯基、 呋喃基或者萘基； R2为 CH¾烷 基、 C3~C6环烷基、 C2~C6烯基、 芳垸基或芳烯基。 背景技术
(4S, 5R)-半酯 （ I )是合成 （+ ) -生物素 （（ + ) -Biotin, 维生素 H) 的重 要中间体。
该化合物最早由 Gerecke等（He/v Chim Acta, 1970, 53, 991 )报道， 将环酸酐 ( II )与环己醇单酯化制成外消旋环酸单环己醇酯再与伪麻黄碱进行非对映体结 晶（direct enantiomorphous crystallization)拆分制备所需要的 (4 & 5i?)-半酯（ I ); 此后德国专利 2058234、 中国专利 106365、欧洲专利 92194和陈芬儿等 高等学 校化学学报 , 2WS1, 12, U4V) 分别报道了用脱氢松香胺、 取代的手性二苯基乙胺 和氯霉素副产物 (IS, 2S) -苏式 对硝基苯基) -1, 3-丙二醇为拆分剂的方法制备 (4S, 5R)-半酯 （ I、。 遗憾的是以上方法均存在着单次拆分率低、 操作复杂、 成 本较高等拆分法的通病。
Gerecke等 (Helv Chim Acta, 1970, 53, 991 )报道了以胆甾醇为手性辅助剂与 环酸酐 （Π ) 反应形成非对映异构体环酸半酯， 经重结晶分离得 (4 & 5i?)-半酯 ( I )；欧洲专利 92194以光学活性取代手性仲醇和叔丁醇作为手性辅助剂制备了 (4S, 5i?)-半酯 ( I ) ; 但是以上方法均存在手性辅助剂价格昂贵、 制备困难和不 便回收等缺陷。
欧洲专利 84892、 陈芬儿等 Advanced Synthesis & Catalysis, 2005, 3^7, 549) 分别报道了以猪肝酯酶和聚合猪肝酯酶为催化剂对内消选二酯的立体选择性水 解的方法制备 (4 & 5i?)-半酯 （ I ); 中国专利 1473832、 101157655、 101279947分 别报道了以手性胺 (1& 25)-1-(4-硝基苯基) -2-N， N-二甲氨基 -3-三苯甲氧基 -1-丙 醇、 9-炔丙基奎宁、（1& 2 -3-三垸基硅氧基胺基醇为手性催化剂催化环酸酐（ II ) 的不对称醇解制备（4 & 5i?)-半酯 （ I ) 的方法， 然而以上方法均对反应温度要 求苛刻， 不利于产业化生产。
中国专利 101284832报道了以 9-表奎宁脲为手性催化剂在室温条件下高收率 和高选择性制备（4 & 5i?)-半酯 （ I ) 的方法， 该法虽然解决了不对称催化环酸 酐 （II ) 醇解对反应温度要求苛刻的缺陷， 但还是存在反应时间较长的缺陷。 发明内容
本发明目的在于克服现有技术不足， 提供一种反应条件温和、 时间短， 高收 率和高立体选择性制备 (4 & 5i?)-半酯 （ I ) 的方法。
本发明将环酸酐 （II )在 9-表奎宁磺酰胺催化剂（A) 的催化下与醇进行对 映选择性开环制得 5 ?)-半酯（ I 总收率 >90 % , ee>99 %。其合成路线 如下：
式中 R1为氢、 C^ 垸基、 苯基、 对甲苯基、 3， 4-二甲基苯基、 3， 4-二甲 氧基苯基、 3， 4, 5-三甲基苯基、 3， 4， 5-三甲氧基苯基、 对氯苯基， Αι:为苯基、 对甲氧基苯基、 3， 4-二甲基苯基、 3， 4-二甲氧基苯基、 3， 4， 5-三甲基苯基、 3， 4， 5-三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基苯基、呋喃基或者萘基；
C3〜C6环烷基、 C2~C6烯基、 芳烷基或芳烯基。
在本发明的不对称单酯化中， 催化剂为结构如 （A)所示的 9-表奎宁磺酰胺 化合物， 它能使反应在室温的条件下， 高收率和高立体选择性的制备 (4 & 5/?)-半 酯 （ I )， 该方法反应时间短， 同时手性催化剂 （A)合成方便， 原料来源广泛， 并可定量回收， 适于产业化生产。
在本发明的某些具体实施方式中， 所述的催化剂（A) (R3为乙基、 乙烯基; R4为 3， 5-双三氟甲基苯基； R5为 -OR6， R6为甲基） 为已知化合物， 其合成方法 在本领域是已知的或者根据本领域技术人员公知的方法合成。
在本发明的某些具体实施方式中， 所述的催化剂（A) (R3为乙基、 乙烯基; R4为 4-三氟甲基苯基、 4-硝基苯基、 3， 5-双硝基苯基或环己基； R5为 -OR6， R6 为甲基）为新合成化合物，其合成方法在本领域是已知的或者根据本领域技术人 员公知的方法合成。
式中 R3为氢、 Ce烷基、 C2~C6烯基或 C2~C6炔基； R4为氢、 d~C6烷基、 C2~C6烯基、 C2~C6炔基、 C3~C6环烷基、 芳基或任何上述基的取代衍生物； R5 为 -H或 -OR6， R6为 ~C6烷基、 C3〜C6环烷基、 C2~C6烯基、 C2~C6酰基、苄基、 苯甲酰基、 肉桂基或任何上述基的取代衍生物。
本发明所用的醇为 〜C6脂肪醇、 C3~C6环烷基醇、 C2~C6烯醇、 芳烷醇、 芳基烯醇或上述醇的任选取代衍生物， 如： 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁 醇、 异丁醇、 环己醇、 烯丙醇、 苄醇、 肉桂醇等， 均可用于不对称单酯化反应。 这些醇价廉易得， 来源广泛。 所用有机溶剂有卤代烃（如二氯甲烷、 氯仿、 1, 2- 二氯乙烷、 四氯化碳等）； 脂肪烃（如己垸、 庚烷、 辛垸、 壬烷、 乙腈、 乙酸乙 酯等）； 芳香烃 (如苯、 甲苯、二甲苯、 硝基苯等)； 各种卤代芳香烃（如氯苯等）； 醚类溶剂（如乙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃或 1， 4-二氧六环等）。这些溶剂来 源广泛，价廉易得，便于回收。环酸酐（ Π ) /醇 /手性催化剂的摩尔比为 1： 1〜10： 0.01 - 2.2, 反应即可顺利完成。 反应温度控制在 -20 °C ~ 50 °C， 反应时间控制在 0.5〜180 min之间， 反应即可完成。
本发明中， 9-表奎宁磺酰胺催化剂 （A) 中 R3为乙基、 乙烯基； R4为 3， 5- 双三氟甲基苯基； R5为 -OR0, R6为甲基的 9-表奎宁磺酰胺催化剂为优选的手性 催化剂， 此催化剂具有合成方便， 原料来源广泛， 易于回收等优点。
本发明中， 所用的醇为甲醇， 来源广泛、 价格低廉。
本发明中， 所用有机溶剂优选为甲基叔丁基醚（MTBE)， 环境友好、来源广 泛、 价格低廉。
本发明中， 环酸酐 （Π ) /醇 /手性催化剂的摩尔比优选为 1:3~10:0.01~1.1。 本发明中， 反应温度优选在 0~25°C范围。
本发明中， 反应时间优选在 0.5~30min。
本发明具有反应条件温和、 反应时间短、 操作简便、 原料价廉易得， 所得产 物具有高收率和高立体选择性， 并且催化剂可定量回收套用， 成本低， 适于产业 化生产。 具体实施方式
下述实施方式更好地说明本发明内容，但本领域技术人员可以理解的是限定 本发明范围的是本发明的权利要求， 并不限于下述实施例。
实施例 1 将顺 -1， 3-二苄基咪唑啉 -2-酮 -2H-呋喃并 [3， 4-d]P米唑 -2, 4, 6-三酮 (33.6 g， 0·10 ιηο1)、 催化剂 A (R3=-CH=CH2; R4=3,5-(CF3)2C6H3 ; R5=-OR6， R6=CH3 ) (6.0 g, 0.01 mol), 甲基叔丁基醚（1 L)置于一干燥反应瓶中，于 25 °C 滴加无水甲醇 （40.4 mL, 1 mol) 后持续搅拌 5 min。 反应毕， 向剩余物中加入 2M盐酸 （400 mL)搅拌 ΙΟ ηώι, 静置， 分出有机层， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 滤液减压回收溶剂得到白色结晶性粉末 I O^—H, Ax Ph, R2= -CH3, 34.2 g， 93 %), mpl49~150 °C , [a]D 22=+2.74° (c 0.20, CHC13 )
IR (KBr) ： v=2979, 2384， 2281 , 1742， 1463 , 1229, 1169, 767cm"1.
1H NMR ( CDC13) :5=3.54 (s， 1H， OC¾)， 4.00-4.04 (m, 2H， C6a-H, C3a-H) , 4.16-4.80 (dddd, 4H， 2xCH2C6H5) , 7.19-7.53 (m， 10H， 2xArH) ppm.
EI-MS: (m/z, %) =368 (M+， 37)， 323 (46)， 309 ( 59)， 265 (44)， 154 ( 8)， 136 ( 18)， 91 ( 100) .
催化剂的回收： 将分出的盐酸水溶液层用 20% NaOH溶液调节 pH至 14， 将析 出的白色固体过滤， 干燥即可定量回收催化剂。
实施例 2 将顺 -1， 3-二苄基咪唑啉 -2-酮 -2H-呋喃并 [3， 4-d]咪唑 -2, 4, 6—三 酮（33.6 g， 0.10 mol),催化剂 A (R3=-CH=CH2; R4=3,5-(N02)2C6H3; R5=-OR6， R6=CH3 ) ( 5.8 g， 0.01 mol), 1， 4-二氧六环 ( 1 L)置于一干燥反应瓶中，于 25。C 滴加丙炔醇（58.2 mL， 1 mol)后持续搅拌 5 min。 反应毕， 向剩余物中加入 2 M 盐酸（40 mL)搅拌 10 min， 静置， 分出有机层， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 滤液 减压回收溶剂， 得白色结晶性粉末 I 一 H， Ax= -Ph, R2=propargyl, 37.2g, 95%) , mpl32.7~135.8 °C， [a]D 25=+14.3° (c 1.0, CHC13)。
实施例 3 将顺 -1, 3-二苄基咪唑啉 -2-酮 -2H-呋喃并 [3, 4-d]咪唑 -2, 4, 6-三酮 (33.6 g, 0.10 mol)、催化剂 A (R3=-CH=CH2; R4=2-N02C6H4; R5=-OR6， 6=CH3 ) ( 5.1 g, 0.01 mol), 1， 4-二氧六环 (0.5 L)置于一千燥反应瓶中， 于 25°C滴加 无水甲醇（40.4 mL， 1.0 mol)后持续搅拌 5 min。 反应毕， 向剩余物中加入 2 M 盐酸（400 mL)搅拌 lOmin, 静置， 分出有机层， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 滤液 减压回收溶剂， 得白色结晶性粉末 I U^—H, Ax=—Ph, R2^ -CH3, 33.2 g, 90%) , mpl48~150°C , [o;]D 22=+2.70。（c 0.20， CHC13)。
实施例 4 将顺 -1, 3-二苄基咪唑啉 -2-酮 -2H-呋喃并 [3, 4-d]咪唑 -2, 4， 6-三酮 (33.6 g, 0.10 mol)、催化剂 A (R3=-CH=C¾; R4=4-FC6H4; R5=-OR6， R6=CH3 ) (4.8 g， 0.01 mol), 四氢呋喃 （0.5 L) 置于一干燥反应瓶中， 于 25 °C下滴加无 水甲醇（40.4 mL， 1.0 mol)后持续搅拌 24小时。 反应毕， 向剩余物中加入 2 M 盐酸 （400 mL) 搅拌 10 min, 静置， 分出有机层， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 滤 液减压回收溶剂，得白色结晶性粉末 I — H， Ax=—Ph, R2= -CH3, 33.5 g, 91%), mpl47~150 °C, [a]D =+2.70° (c0.20, CHC13)。
实施例 5将顺 -1, 3-二苄基咪唑啉 -2-酮 -2H-呋喃并 [3, 4-d]咪唑 -2, 4, 6-三酮 (33.6 g， 0.10mol)、 催化剂 A (R3=-CH=CH2; R=3,5-(CF3)2C6H3; R5=-O 6, R6=CH3) (66.0 g， 0.11 mol)、甲基叔丁基醚（1 L)置于一干燥反应瓶中，于 25°C 滴加无水甲醇（40.4 mL， lmol)后持续搅拌 0.5min。 反应毕， 向剩余物中加入 2M盐酸（400mL)搅拌 lOmin, 静置， 分出有机层， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 滤液减压回收溶剂得到白色结晶性粉末 I {R^-H, Ax=—Ph, R2=-CHs, 33.0 g， 90%), mpl49~150 °C, [a]D 22=+2.74° (c0.20, CHC13)。

Claims (8)

  1. 权 利 要 求 书
    1、 （4 & 5 ?)-半酯 （ I ) 的制备方法-
    R1 9 R1
    Ar" 、Ν' N' 、Ar
    H 〉 (-H
    R202C C02H
    ( I ) 其特征在于环酸酐 （ II )在 9-表奎宁磺酰胺催化剂 （A) 的存在下与醇进行 对映选择性开环制得 (4 & 5 ?)-半酯 （ I ):
    ( II )
    式中 R1为氢、 ~C6垸基、 苯基、 对甲苯基、 3， 4-二甲基苯基、 3 , 4-二甲 氧基苯基、 3， 4， 5-三甲基苯基、 3， 4， 5-三甲氧基苯基、 对氯苯基， Ar为苯基、 对甲氧基苯基、 3， 4-二甲基苯基、 3， 4-二甲氧基苯基、 3， 4， 5-三甲基苯基、 3， 4， 5-三甲氧基苯基、 对氯苯基、 噻吩基苯基、 呋喃基或者萘基； R2为 d~C6烷 基、 C3〜C6环烷基、 C2〜C6烯基、 芳垸基或芳烯基；
    所述的 9-表奎宁磺酰胺催化剂结构如 A所示：
    A
    式中 R3为氢、 C^ 烷基、 C2~C6烯基或 C2〜C6炔基； R4为氢、 ~C6烷基、 C2〜C6烯基、 C2~C6炔基、 C3~C6环垸基、 芳基或任何上述基的取代衍生物； R5 为 -H或 -OR6, R6为 Q~C6烷基、 C3~C6环垸基、 C2~C6烯基、 C2~C6酰基、 苄基、 苯甲酰基、 肉桂基或任何上述基的取代衍生物； 以及
    所述的醇为 脂肪醇、 C3~C6环烷基醇、 C2~C6烯醇、 芳烷醇、 芳基烯 醇或上述醇的任选取代衍生物。
    2、如权利要求 1所述的方法， 其特征在于所述的环酸酐（ II ) /醇 /手性催化 剂的摩尔比例为 1 : 1〜10： 0.01〜2.2；反应温度为 -20°C〜50 °C ;反应时间是 0.5〜
  2. 3、 如权利要求 1 所述的方法， 其特征在于所用的醇为甲醇、 烯丙醇、 环己 醇、 苄醇或肉桂醇。
  3. 4、 如权利要求 1所述的方法， 其特征在于所述有机溶剂为卤代烃、 脂肪烃、 芳香烃或醚类溶剂中的一种或几种。
  4. 5、 如权利要求 4所述的方法， 其特征在于所述有机溶剂为甲苯、 乙醚、 甲 基叔丁基醚、 四氢呋喃、 1， 4-二氧六环。
    6、 如权利要求 1所述的方法， 其特征在于环酸酐（II ) /醇 /手性催化剂的摩 尔比为 1 : 3-10: 0.01~1.1。
  5. 7、 如权利要求 1 所述的方法， 其特征在于由环酸酐 （II )制备半酯 （ I ) 时的反应温度为 0〜25 °C。
    8、 如权利要求 1所述的方法， 其特征在于由环酸酐 （Π )制备半酯 （ I ) 时的反应时间为 0.5~30 min。
  6. 9、如权利要求 1所述的方法，其特征在于所用的 9表奎宁磺酰胺催化剂（A) 中 R<sup>3</sup>为乙基、 乙烯基； R<sup>4</sup>为芳基及其衍生物； R<sup>5</sup>为 -OR<sup>6</sup>， R<sup>6</sup>为甲基。
  7. 10、 如权利要求 9所述的方法， 其特征在于 R<sup>4</sup>为 3， 5-双三氟甲基苯基、 4- 三氟甲基苯基、 4-硝基苯基、 3， 5-双硝基苯基或环己基。
  8. 11、 如权利要求 1所述的方法， 其特征在于该反应在有机溶剂中于常温， 常 压、 加压或者减压的状态下进行。
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SANG HO OH,等: "A Highly Reactive and Enantioselective Bifunctional Organocatalyst for the Methanolytic Desymmetrization of Cyclic Anhydrides: Prevention of Catalyst Aggregation", 《ANGEWANDTE CHEMIE》 *

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