KR20010024788A - 앰피실린 프로드럭 에스테르 용액의 정제 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 요망하는 정제 프로드럭 에스테르 또는 그 염의 결정화를 위한 연속 조작이 이루어지도록 하는 유기 용매의 증발 속도로 조절하며 조 용액을 증발시키는 단계를 포함하는, 앰피실린 프로드럭(예. 바캄피실린) 또는 그 산부가염의 용액의 정제 방법에 관한 것이다. 상기 결정화는 바람직하게는 수층 추출 및/또는 유기층 추출 뒤에 따르며, 양자 모두 바람직하게는 역시 연속적으로 수행된다.

Description

앰피실린 프로드럭 에스테르 용액의 정제 방법{Process for Purifying a Solution of an Ampicillin Pro-Drug Ester}

상업적으로 중요한 앰피실린 프로드럭 에스테르 중의 하나는 바캄피실린 또는 바캄피실린 염산염과 같은 염이다. 그 제조에 있어서 최종 단계는 하기 반응식으로 일반적으로 나타낼 수 있다:

따라서, 페니실린 G 에스테르 II를 저온에서 오염화인에 이어 알코올(예. 메탄올) 및 물과 반응시키고, 이어 이로써 형성된 6-아미노페니실란 산(6-APA)의 1'-에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르(화학식 IIIa)를 적당한 조건 하에서 염화페닐글리신 염산염(화학식 IV)과 반응시켜 화학식 Ia의 바캄피실린 염산염을 형성한다. 상기 조건은 반응에서 유리되는 염산과 결합할 DMA(N,N-디메틸아닐린) 또는 다른 염기의 존재를 포함한다. 상기 염기가 바캄피실린 염산염의 단리 과정에서 효율적으로 제거되지 않으면, 이는 제약 제제에 사용될 최종 생성물을 오염시킬 것이다. 또한, DMA는 잠재적인 건강 위험성이 있는 것으로 증명되었기 때문에, 상기 오염물을 가급적 최대한도로 제거하는 것이 필요하다.

다른 면과 관련해서 단독으로 사용될 때 효율적으로 보이는 몇몇 정제 기술을 이용할 수 있음에도 불구하고, 상기 요구조건을 충족시키는 방법을 이전에는 실제로 개발하지 못했었다. 최종 생성물의 순도와 관련되는 면에서 부적합한 것과는 별도로, 그러한 기술은 상기 에스테르의 불활성화를 또한 포함하였다.

정제 조작을 개선시키는 한 방법이 스웨덴 특허 제7810122-7호에 개시되어 있으며, 이에는 특정한 양이온 교환기를 이용하는 단계에 의해 특정 앰피실린 프로드럭 에스테르로부터 DMA를 제거하는 방법이 개시되어 있다.

본 발명은 상기 이온 교환 수지 조작에 대한 간단하고 매우 효율적인 대체 방법을 기초로 하며, 이러한 청구된 신규 방법은 선행 기술상 부정적인 선입견이 있었던 결정화 조작을 포함함에도 불구하고 요망되는 최종 생성물의 더 높은 순도뿐 아니라 개선된 수율을 가진다는 것이 밝혀졌다.

본 발명은 제조로부터 기원하는 오염물로부터 앰피실린 프로드럭 에스테르 용액을 정제하는 신규하고 개선된 방법에 관한 것이다. 본 신규한 방법은, 언급된 앰피실린 프로드럭 에스테르의 합성에서 유리되는 산성 성분들은 중성화사는 데 사용되는 염기성 성분들의 제거와 관련하여 특별한 가치가 있다.

본 발명에 따른 방법은 도면 및 하기 실시예에 의해 추가로 예시될 것이며, 이들 예시는 비제한적인 성질의 것이다.

도면은 본 발명에 따른 새로운 방법의 일 실시태양의 도시적인 플로우 시트이다.

이 플로우 시트는 일반적으로 A라고 지명된, 정제할 앰피실린 프로드럭 에스테르의 조 용액이 제1 추출 조작 (1)을 통과하고, 이는 수층 추출로서 수행되는 것인 과정을 보여준다. 더욱 구체적으로, 극성 오염물은 물층 (2)에 의해 상기 조 용액 A로부터 추출되어 물층 (3)으로서 폐기된다.

상기 제1 추출 조작 (1)을 거친 유기층 (4)는 이어 증발 단계 (5)를 통과하는데 이로부터 유기 용매는 (6)을 통해 제거되고 잔류물 (7)은 유기층 추출 (8)을 통과한다. 상기 유기층 추출 (8)에 새로운 유기 용매 및 물을 관 (9) 및 (10)을 통해 각각 첨가한다.

유기 오염물을 이어 유기층 (11) 중 폐기하고, 최종 언급한 추출을 거친 물층 (12)는 염석 추출 (13)을 통과하는데, 이 단계는 각각 관 (14) 및 (15)를 통해 첨가되는 유기 용매 및 염 포화 수용액의 존재 하에 수행된다.

상기 염석 추출을 거친 물층 (16)을 폐기하고 그로부터의 유기층 (17)은 결정화 조작 (18)을 통과시킨다. 상기 조작 (18)로부터 유기 용매 (19) 및 요망 결정화 생성물 (20)을 얻으며, 이어 이 생성물을 임의의 통상적인 방법으로 회수할 수 있다.

나타낸 실시태양에서 모든 단계는 전술한 바와 같은 연속적인 방법으로 수행된다.

본 발명은 상업적 규모 및 간단하고 효율적인 방법으로 앰피실린 프로드럭 에스테르의 상기 언급한 유형의 조 유기 용액에 연속적인 결정화 조작을 수행하는 것이 가능하다는 발견을 기초로 한다. 결정화 조작으로 취해진 유기층이 불안정하고 이는 결정화 조작이 수행 불가능하거나 열등한 방법이 될 것으로 예측될 수 있기 때문에 상기 발견은 실로 예상 밖의 일이었다.

그러나 본 발명에 따르면, 유기 조 용액을 증발시켜 요망 생성물을 연속적으로 결정화하는 것, 즉 유기 용매의 증발 속도를 적절히 조절하여 상기 연속적인 결정화를 달성하는 것이 가능한 것으로 밝혀졌다. 이 방법에 의해 요망 최종 생성물이 매우 양호한 수율 및 매우 정제된 상태로 얻어진다. 또한, 본 발명에 따른 정제 방법에 의해 얻어진 생성물은 매우 균일한 품질을 가지며, 이는 또한 원심분리하기도 용이하고 결정화 조작에 의해 불활성화되지 않는다.

더욱 구체적으로, 본 발명의 제1 측면은 유기 용매 중의 하기 화학식 I의 앰피실린 프로드럭 에스테르 또는 그 산 부가염의 조 용액을 목적하는 정제 프로드럭 에스테르 또는 그 염의 결정화를 위한 연속적인 조작이 수행되도록 유기 용매의 증발 속도를 조절하여 증발시키는 단계를 포함하는, 제조 공정에서 유래되는 오염원, 특히 R이 페닐아세틸(PhCH₂CO)인 해당 에스테르 등으로부터 상기 화학식 I의 에스테르 내에 R기를 도입할 때 사용된 염기를 제거하는, 화학식 I의 앰피실린 프로드럭 에스테르 또는 그 산 부가염 용액의 정제 방법에 관한 것이다.

달리 말하면, 상기 방법은 바캄피실린, 탈암피실린 및 피밤피실린, 또는 그 산 부가염(예. 염산염)의 정제에 일반적으로 적용 가능하다. 본 발명의 특히 바람직한 실시태양에 따르면, 상기 방법은 바캄피실린 또는 그 산 부가염, 바람직하게는 염산염의 정제에 적용된다.

청구된 방법에 의해 정제될 앰피실린 프로드럭 에스테르는, 페니실린 G 또는 그 염, 특히 칼륨염으로부터 출발하여 제조되며, 이것이 시약 R¹-X(여기서 R¹은 화학식 (I)과 관련하여 정의된 바와 같고 X는 할로겐임)과 반응하여 페니실린 G 에스테르를 형성한다 (여기서 에스테르기는 상기 정의된 R¹임). 이어 상기 에스테르가 저온에서 오염화인과 반응하고 이어 알코올(예를 들어 메탄올) 및 물과 반응한 후 적당한 조건에서 시약 R-Y(여기서 R은 화학식 (I)과 관련하여 정의된 바와 같고, Y는 할로겐임)과 반응하여 페닐아세틸기를 R기로 치환시킨다. 본 명세서의 도입 부분에서 언급하였듯이, 상기 반응에서 N,N-디메틸 아닐린과 같은 유기 염기를 사용하며, 상기 유기 염기는 따라서 후에 의약 목적으로 사용되는 앰피실린 프로드럭 에스테르로부터 제거할 주요 불순물 중의 하나이다. 그러나, 본 방법의 더욱 바람직한 실시태양에 의해, 전체 제조 과정으로부터 기인하는 실질상의 모든 오염물을 제거하거나 또는 최소한 실질적으로 제거할 수 있다. 상기 제조 방법은 이전에 그 자체 공지되었고 본 발명의 일부가 아니므로, 전체 제조 과정 및 그와 관련한 오염물에 관한 세부 사항은 이 분야의 기술 문헌에서 찾을 수 있다.

전술한 바와 같이, 본 발명은 몇몇 장점을 가지는 연속 결정화 조작 수행의 사상을 주 근거로 한다. 그러한 연속 결정화는 유기 용매의 증발 속도를 적절히 조절하여 수행할 수 있다. 본문에서 상기 조절을 정확한 구체적인 수치로 정의하는 것은 가능하지 않으나 발명의 사상을 개시하므로 당업계의 통상의 지식을 가진 자라면 각각의 구체적인 경우에 적절한 조절 조건을 쉽게 확립할 수 있을 것이다. 그러나 바람직하게는, 연속적으로 첨가되는 정제할 용액 부피에 비해 시간당 0.1-0.6 배에 상응하는 증발 속도에서 연속적인 결정화가 수행되도록 하는 증발 속도로서 일반적으로 정의할 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 증발 속도는 시간당 상기 부피의 0.3-0.5배, 더더욱 바람직하게는 약 0.4배에 해당한다.

연속적인 결정화 조작은 바람직하게는 진공에서, 즉 대기압 미만에서 수행되며, 이는 주로 연관된 온도가 충분히 낮아 요망 생성물을 분해시키거나 어떤 식으로도 훼손시키지 않을 것이기 때문이다.

일반적으로 연속 결정화 조작에서 사용되는 온도는 요망 생성물의 분해 또는 훼손을 피하는 수준이다. 잘 알려져 있듯이, 사용 온도는 조작에 사용되는 압력에도 의존한다. 그러나 바람직한 온도 범위는 일반적으로 25-75℃, 더욱 바람직하게는 25-50℃이다. 그러나 생성물의 품질뿐 아니라 비용 및 투자 자본도 고려하여, 특히 바람직한 온도 범위는, 특히 조작을 진공에서 수행할 때, 25-35℃ 범위, 특히 30℃ 근처의 낮은 온도이다.

연속 결정화 조작의 주 목적은, 상기한 바와 같이, 예를 들어 DMA와 같은 언급된 염기를 제거 또는 실질적으로 제거하는 것이지만, 출발 조 에스테르 용액의 제조 방법이 몇가지 상이한 시약의 사용을 포함하기 때문에, 고 품질의 앰피실린 프로드럭 에스테르를 얻기 위해 많은 기타 오염물도 제거해야 한다. 또한, 결정화 조작 또는 상세히 후술된 전체 과정의 탁월한 결과는, 상기 결정화 반응을 수행하기 전에 주요 량의 DMA 또는 기타 염기의 제거도 일반적으로 포함하는 추가 조작에 의해 달성된다.

청구된 방법의 일 바람직한 실시태양에 따라, 이는 연속 결정화에 선행하여, 기타 오염물, 더욱 구체적으로 극성 오염물을 수층으로 추출함으로써 정제할 용액으로부터 제거하는 단계를 포함한다.

이 점에서 특히 바람직한 실시태양은, 상기 수층 추출 단계가 연속적으로 수행되는 경우로서 표현된다. 이 종류의 연속 추출에 의해, 뱃치식 방법으로 추출을 수행하는 경우와 비교하여 극성 오염물의 수준을 극히 낮은 값으로 감소시키는 것이 가능한 것으로 밝혀졌다. 또한, 이 유형의 방법에서, 상이한 층은 2회나 3회가 아닌 단지 1회만 분리 가능하기 때문에 하나의 단일 뱃치식 추출만이 가능하다.

이 점에서 극히 효율적인 추출은, 상기 연속 추출 단계가 역류 유동 컬럼, 특히 바람직하게는 스트레이너 컬럼에서 수행되는 경우, 본 발명에 따라 수행된다.

정제될 유기 용액 대 수성 추출 층의 체적 유동비는 바람직하게는 2:1 내지 1:2의 범위 내, 가장 바람직하게는 약 1:1이다.

충분히 빠른 관련 층 분리 뿐 아니라 적합한 밀도 차이를 이루기 위해 무기 산 염을 함유하는 물을 사용한다면, 이 실시태양에서 추출 효율은 극히 높다. 이 면에서 비록 많은 금속염을 사용할 수 있지만, 알칼리 금속염, 바람직하게는 알칼리 금속의 할로겐화물이 일반적으로 사용된다. 특히, 염화나트륨과 같은 염화물 염이 사용된다.

효율적인 추출은, 5-30%, 바람직하게는 5-20%, 더욱 바람직하게는 8-18% (w/w)의 상기 염을 함유하는 수성 매질에 의해 달성된다.

상기 수층 추출 단계에 사용할 pH는 2-5, 바람직하게는 3-4, 더욱 바람직하게는 3.4-3.7의 범위 내에서 적합하게 조절된다.

본 발명에 따른 방법의 또다른 바람직한 실시태양에 따라, 연속 결정화 조작 전에, 이른바 유기층으로의 추출에 의해, 유기 오염물도 제거하는 단계가 선행된다. 유기층 추출 단계에서 사용되는 유기 용매는 요망되는 유기 오염물을 제거할 수 있는 임의의 용매이지만, 부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤 및 에틸 아세테이트로부터 바람직하게 선택되며, 부틸 아세테이트가 특히 바람직하다.

상기로부터 이해할 수 있듯이, 청구된 방법의 가장 흥미로운 면은, 결정화 조작 전에 수층 추출 및 유기층 추출 모두를 사용하는 조작으로 표현할 수 있으며, 이 때 모든 상기 단계는 바람직하게는 연속적으로 수행된다. 이와 관련하여 본 발명의 유리한 실시태양은, 상기 수층 추출이 상기 유기층 추출에 선행됨을 의미한다.

또한, 전체 방법의 상이한 단계들은 바람직하게는, 유기층 추출 조작을 거친 요망 생성물을 풍부히 함유하는 수층에 염석 추출 단계를 적용시키고 여기서 연이어 결정화될 요망 생성물을 상기 수층으로부터 새로운 유기층으로 이동시키도록 배열된다. 요망 생성물이 풍부한 상기 새로운 유기층을 이어 연속 결정화 조작 단계로 통과시킨다.

후속적인 결정화 조작의 가장 성공적인 결과를 얻기 위해 유기층을 올바른 방식으로 형성하는 것이 중요하다. 따라서, 연속 결정화 조작에서 결정화할 생성물을 함유하는 유기 용액을 과포화시키고 결정화를 매우 초기 단계에서 시작한다. 본 발명에 따른 새로운 기술에 의해, 선행기술에서와 같이 "염석" 추출은 어떠한 층분리 문제 또는 요망 최종 생성물의 수층 중의 어떠한 실질적인 손실도 유발하지 않는다. 또한, "염석" 추출 단계는 후속적인 결정화 조작을 촉진하며 최후에 언급한 조작을 훨씬 더욱 효율적으로 만든다.

언급된 염석 추출 단계는 연속적인 방법으로도 또한 바람직하게 수행된다. "염석" 추출 단계라는 용어는, 상기 단계가 염(예. 무기 염)의 존재 하에 바람직하게 수행되어 요망 프로드럭 에스테르의 염을 수층으로부터 새로운 유기층으로 이동시킨다는 사실로부터 기원한다. 상기 염의 목적은 두 층 사이의 분배계수를 변화시키는 것이며 상기 전이를 향상시키기 위해 염 이외의 임의의 다른 "상-전이"제를 사용하는 것 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 그러나, 이 면에서 바람직한 염은 무기산의 금속염이고, 특히 그 수용액 형태이다. 많은 금속 염이 유용하나 알칼리 금속염(예. 나트륨으로부터의)이 바람직하다. 염화물 염(예. 염화나트륨)과 같은 할로겐화물 염이 특히 바람직하다. 또한, 언급된 염의 포화 수용액을 사용하는 것이 특히 바람직한 것으로 밝혀졌다.

염석 추출 단계에 사용할 유기 용매는, 요망 생성물을 용해시키는 능력 및 후속 결정화 조작에서 상기 생성물을 결정화시키는 능력을 고려하여 일반적으로 선택된다. 그러나, 바람직하게는 부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로부터 선택되며, 부틸 아세테이트가 특히 바람직하다.

이 관점에서 본 발명의 하나의 유리한 실시태양은, 프로드럭 에스테르 용액:염 용액:유기 용매의 유동 체적비가 1.0-1.5:1.5-2.0:1 의 범위, 특히 1.3:1.6:1 인 경우로서 나타내어진다.

청구된 방법의 또다른 유리한 실시태양은 상기 수층 추출 단계 및 상기 유기층 추출 단계 사이에 증발 단계를 포함하며, 이 단계에서 상기 수층 추출을 거친 생성물-함유 유기층으로부터 유기 용매를 증발시켜 상기 수층 추출을 시키고 이어 이 유기 용매 대신, 함유된 유기 오염물 추출을 위한 유기층 추출에 사용할 다른 유기 용매로 대체한다.

그러한 증발 단계에 의해 제거할 유기 오염물의 적절한 조절이 가능해진다. 즉, 대체 용매의 적합한 선택에 의해 오염물 제거 효율을 구체적인 사용방법에 맞출 수 있다. 바람직한 대체 유기 용매는 유기층 추출과 관련하여 상기 언급된 용매이다.

본 발명의 다른 관점에 따라 화학식 I의 앰피실린 프로드럭 에스테르 또는 그 산 부가염의 용액을 상기 언급된 오염물로부터 정제하는 신규 방법이 제공되며, 이는 상기 에스테르 또는 염의 조 용액에서 수층 추출을 하여 이로부터 극성 오염물을 제거하는 단계를 포함하며, 이 때 상기 추출은 연속 조작으로 수행된다.

즉, 상기 언급된 임의의 기타 단계가 수행되는지 여부에 관계 없이, 이는 이 분야에서 신규하고 유리한 기술을 나타내며, 그 자체로서 자명하지 않고 예상하지 못했던 결과를, 특히 상기 이유에 의해, 나타낸다.

일반적으로 상기 연속 추출은 역류 유동 컬럼, 바람직하게는 스트레이너 컬럼에서, 그리고 바람직하게는 또한 무기산 염을 함유하는 수성 매질과 함께 수행되며, 그러한 염에 관한 세부사항은 상기 개시한 것과 동일하다.

이 관점에서 본 발명의 기타 바람직한 실시태양에 관해, 수층 추출 단계와 관련하여 상기 제시된 바람직한 실시태양을 참조할 수 있다. 따라서, 그러한 실시태양을 여기에 반복할 필요는 없다.

본 발명의 상기 제2 측면에 있어, 수층 추출에 이어 유기층 추출 및/또는 증발 단계 및/또는 염석 추출 단계 및/또는 상기 정의한 연속 결정화 조작을 할 수 있으며, 최종 언급한 두 단계의 모든 바람직한 실시태양은 전술한 바람직한 실시태양과 동일하다.

상기 사실들을 종합하여 알 수 있듯이, 청구된 방법의 일 유리한 적용예는, 염기, 특히 N,N-디메틸아닐린의 존재 하에 화학식 I 중의 R기를 화학식 III의 6-APA-에스테르에 도입하여 조 출발 용액을 제조한 경우에 관한 것이며, R은 반응 물질로서 페닐글리신 할로겐화물, 특히 염화물, 또는 그 염산염에 의해 바람직하게 도입된다.

상기 식에서 R¹은 상기 정의한 바와 같다.

본 발명의 일 흥미있는 실시태양에 따라, 정제될 앰피실린 프로드럭 에스테르는 바캄피실린 또는 그 산 부가염, 바람직하게는 그 염산염이다.

연속 결정화 조작으로부터 얻어진 정제된 최종 생성물은 마지막으로 원심분리, 건조 등과 같은 통상적인 회수 조작을 거치는데, 이는 여기서 더욱 상세히 설명할 필요는 없다.

실시예 1

바캄피실린 1'-에톡시카르보닐옥시에틸 6-(D-α-아미노페닐아세트아미도)페니실라네이트 염산염의 합성 및 정제

N,N-디메틸아닐린(36.3 g, 0.30 몰)을 -45℃에서 디클로로메탄(420 ml) 중의 1'-에톡시카르보닐옥시에틸 6-(페닐아세트아미도)페니실라네이트(54 g, 0.12 몰) 교반 용액에 첨가하였다. 온도를 -45℃에서 유지하며, 오염화인(29.7 g, 0.142 몰)을 6분 간격으로 5 등분하여 첨가하였다. 마지막 첨가 후 45분 후, 온도가 -24℃를 넘지 않게 하는 속도로 메탄올(49.7 g, 1.55 몰)을 45분 동안 혼합물에 적가하였다. 30분의 교반 기간 후, 물(26.8 g, 1.49 몰)을 15분간 첨가하고 온도를 -45℃로 조정하고 N,N-디메틸아닐린(64.7 g, 0.535 몰)을 첨가한 후 D-α-페닐글리신 염화물 염산염(25.6 g, 0.124 몰)을 첨가하였다.

혼합물을 70 ml의 디클로로메탄으로 희석하고 7 g의 염산을 첨가하고, 얻어진 용액을 역류 유동 추출 컬럼에서 묽은 염수를 수층으로서 사용하여 추출하였다. 디클로로메탄층을 증발시키고 중탄산 나트륨으로 pH3으로 pH를 조정한 후 잔류물을 부틸 아세테이트(255 ml) 및 물(580 ml) 사이에 분배하였다. 수층을 부틸 아세테이트(100 ml)로 세척하고 혼합 유기층을 물(120 ml)로 추출하였다.

혼합 수층을 염화나트륨 포화 용액(760 ml) 및 부틸 아세테이트(480 ml)와 연속적으로 부가혼합한 후 연속적으로 분리하였다. 탈염 조작 동안 40-45℃의 온도 욕조에서 진공 상태로 유기층을 연속적으로 증발시키자, 생성물이 결정화되기 시작하였다. 실온에서 약 4시간 후, 생성물을 여과하고 190 ml의 부틸 아세테이트 및 190 ml의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 습기찬 물질을 50-60℃에서 건조하고 백색 내지 황색 결정을 얻었다 (47 g; 페니실린 G 에스테르를 기준으로 78% 수율). CG-분석에 따라 N,N-디메틸아닐린 오염은 10 ppm 미만이었다.

실시예 2(비교예)

바캄피실린 1'-에톡시카르보닐옥시에틸 6-(D-α-아미노페닐아세트아미도)페니실라네이트 염산염의 합성 및 정제

N,N-디메틸아닐린(31 g, 0.256 몰)을 -35℃에서 디클로로메탄(440 ml) 중의 1'-에톡시카르보닐옥시에틸 6-(페닐아세트아미도)페니실라네이트(54 g, 0.12 몰) 교반 용액에 첨가하였다. 온도를 -35℃에서 유지하며, 오염화인(27.6 g, 0.132 몰)을 6분 간격으로 5 등분하여 첨가하였다. 마지막 첨가 후 6분 후, 온도가 -20℃를 넘지 않게 하는 속도로 메탄올(24 g, 0.75 몰)을 혼합물에 적가하였다. 이어 물(21.6 g, 1.2 몰)을 10분간 첨가하고 온도를 -35℃로 조정하고 N,N-디메틸아닐린(62.2 g, 0.514 몰)을 첨가한 후 D-α-페닐글리신 염화물 염산염(27.2 g, 0.132 몰)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였으며, 그 동안 온도가 -23℃로 상승되었다. 이어 혼합물을 360 ml의 물 중의 중탄산나트륨(8.2 g) 용액에 부었다.

수 분 간 교반한 후, 수층을 분리하고 200 ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 용해된 물질을 용매로부터 제거하고 잔류물을 메틸 이소부틸 케톤(240 ml) 및 물(600 ml) 사이에 분배하였다. 수층을 부틸 아세테이트(100 ml)로 세척하고 혼합 유기층을 물(60 ml)로 추출하였다.

혼합 수층을 염화나트륨(130 g) 및 부틸 아세테이트(320 ml)와 함께 수 분 간 교반하였다. 분리 후, 수층을 부틸 아세테이트(160 ml)로 한 번 더 추출하였다. 유기층을 규조토(4 g)에 의해 건조하고 용매의 약 1/3을 40-45℃의 욕 온도에서 진공 건조하자 생성물이 결정화하기 시작하였다. 실온에서 10-15시간 후 생성물을 여과, 2x50ml의 에틸 아세테이트로 세척 및 50℃에서 진공 건조하였다. 백색 내지 황색의 결정을 얻었다 (36 g, 페니실린 G 에스테르를 기준으로 53.7% 수율). N,N-디메틸아닐린 오염은 1100 ppm이었다 (GC-분석).

상기 비교예는 본문의 도입 부분에 인용된 스웨덴 특허 제7810122-7호에 개시된 비연속 기술을 나타낸다. 비록 상기 스웨덴 특허가 생성물을 추가로 정제하기 위한 이온 교환 수지의 사용을 개시하지만, 본 명세서 상의 비교에 의해 본 발명에 따른 신규 과정에 의해 달성되는 막대한 장점이 명확히 드러난다.

또한, 상기 스웨덴 특허에 기술된 이온 교환 수지 과정 중 어느 것도 본 발명에 의해 얻어지는 수준의 정제도를 나타내지 못한다. 그러나 이와 별로도, 신규 방법은 또한 공정 기술 관점에서 이온 교환 기술에 대한 비자명하고 훨씬 더 유리한 대체물임을 의미하며, 이에 더하여 신규 방법은 매우 균일하고 고품질의 생성물을 생성한다.

Claims (30)

1. 유기 용매 중의 하기 화학식 I의 앰피실린 프로드럭 에스테르 또는 그 산 부가염의 조 용액을 목적하는 정제 프로드럭 에스테르 또는 그 염의 결정화를 위한 연속적인 조작이 수행되도록 유기 용매의 증발 속도를 조절하여 증발시키는 단계를 포함하는, 제조 공정에서 유래되는 오염원, 특히 R이 페닐아세틸(PhCH₂CO)인 해당 에스테르 등으로부터 상기 화학식 I의 에스테르 내에 R기를 도입할 때 사용된 염기를 제거하는, 화학식 I의 앰피실린 프로드럭 에스테르 또는 그 산 부가염 용액의 정제 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 연속 결정화가 시간당 첨가된 용액의 체적의 0.1 내지 0.6배, 바람직하게는 0.3 내지 0.5배, 가장 바람직하게는 약 0.4배에 상응하는 증발 속도로 수행되는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 연속 결정화가 대기압 미만에서 수행되는 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연속 결정화가 25-75℃, 바람직하게는 25-50℃, 더욱 바람직하게는 25-35℃, 가장 바람직하게는 약 30℃의 온도에서 수행되는 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연속 결정화 조작에 앞서, 정제할 상기 화학식 (I)의 에스테르 또는 그 산부가염의 용액으로부터 수층으로의 추출에 의해 극성 오염물을 제거하는 단계가 수행되는 방법.
6. 제5항에 있어서, 상기 수층 추출 단계가 연속적으로 수행되는 방법.
7. 제6항에 있어서, 상기 연속 추출 단계가 역류 유동 컬럼, 바람직하게는 스트레이너 컬럼에서 수행되는 방법.
8. 제7항에 있어서, 상기 정제할 유기 용액 대 사용된 수성 추출층의 체적 유동비가 2:1 내지 1:2, 바람직하게는 약 1:1인 방법.
9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수층 추출에서 사용되는 매질이 무기산염, 바람직하게는 알칼리 금속염, 더욱 바람직하게는 염화나트륨과 같은 염화물염을 함유하는 물을 포함하는 방법.
10. 제9항에 있어서, 상기 매질이 5-30%, 바람직하게는 5-20%, 더욱 바람직하게는 8-18%(w/w)의 상기 염을 함유하는 방법.
11. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수층 추출 단계에서 사용된 pH가 2-5, 바람직하게는 3-4, 더욱 바람직하게는 3.4-3.7로 조절되는 방법.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연속 결정화 조작에 앞서, 정제할 상기 화학식 (I)의 에스테르 또는 그 산부가염의 용액을 유기층으로 추출하여 유기 오염물을 제거하는 단계가 수행되는 방법.
13. 제12항에 있어서, 상기 유기층 추출 단계가 연속적으로 수행되는 방법.
14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 유기층 추출 단계에서 사용되는 유기 용매가 부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤 및 에틸 아세테이트, 또는 그 혼합물, 바람직하게는 부틸 아세테이트로부터 선택되는 방법.
15. 제5항 내지 제11항 및 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수층 추출이 상기 유기층 추출보다 앞서 수행되는 방법.
16. 제15항에 있어서, 상기 증발 단계가 상기 수층 추출 단계 및 상기 유기층 추출 단계 사이에 도입되어 상기 수층 추출을 거친 생성물-함유 유기층으로부터 유기 용매를 증발시키고, 이어서 이 유기 용매를 유기 오염물의 추출을 위한 상기 유기층 추출에 사용될 다른 유기 용매로 대체하는 방법.
17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기층 추출 단계를 거친 수층을 염석 단계를 거치게 하고 이 때 결정화될 프로드럭 에스테르를 상기 수층으로부터 새로운 유기층으로 옮겨 상기 연속 결정화 조작에서 결정화하고, 이 염석 추출 단계를 바람직하게는 연속적으로 수행하는 방법.
18. 제17항에 있어서, 상기 염석 추출 단계가 무기산염의 수용액, 바람직하게는 알칼리 금속염의 수용액, 더욱 바람직하게는 염화나트륨과 같은 염화물염의 수용액, 특히 상기 염의 포화 수용액의 존재 하에 수행되는 방법.
19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 염석 추출 단계에서 사용된 유기 용매가 부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트, 또는 그 혼합물, 바람직하게는 부틸 아세테이트로부터 선택되는 방법.
20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로드럭 에스테르 용액:염 용액:유기 용매의 유동 체적비가 1.0-1.5:1.5-2.0:1, 특히 1.3:1.6:1인 방법.
21. 유기 용매 중의 하기 화학식 I의 앰피실린 프로드럭 에스테르 또는 그 산 부가염의 조 용액을 무기산염, 바람직하게는 알칼리 금속염, 더욱 바람직하게는 염화나트륨과 같은 염화물염을 함유하는 수성 매질과 함께 역류 유동 컬럼, 바람직하게는 스트레이너 컬럼에서 연속적으로 수층으로 추출함으로써 극성 오염물을 제거하는 단계를 포함하는, 제조 공정에서 유래되는 오염원, 특히 R이 페닐아세틸인 해당 에스테르 등으로부터 상기 화학식 I의 에스테르 내에 R기를 도입할 때 사용된 염기를 제거하는, 화학식 I의 앰피실린 프로드럭 에스테르 또는 그 산 부가염 용액의 정제 방법.
22. 제21항에 있어서, 상기 정제할 유기 용액 대 사용된 수성 추출층의 체적 유동비가 2:1 내지 1:2, 바람직하게는 약 1:1인 방법.
23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 매질이 5-30%, 바람직하게는 5-20%, 더욱 바람직하게는 8-18% (w/w)의 상기 염을 함유하는 방법.
24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수층 추출 단계에 사용된 pH가 2-5, 바람직하게는 3-4, 더욱 바람직하게는 3.4-3.7의 범위 내로 조절되는 방법.
25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 유기층으로 추출하여 유기 오염물을 제거하는 단계를 후속시키는 방법.
26. 제25항에 있어서, 제16항에 정의된 증발 단계가 상기 수층 추출 단계 및 상기 유기층 추출 단계 사이에 도입되는 방법.
27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 유기층 추출 단계 후에 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 염석 추출 단계를 후속시키는 방법.
28. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 정의된 연속 결정화 조작을 후속시키는 방법.
29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 염기의 존재 하에, 바람직하게는 N,N-디메틸아닐린의 존재 하에 화학식 (I) 중의 R기를 화학식 (III)의 6-APA 에스테르 중에 도입하여 화학식 (I)의 에스테르 또는 그 산부가염의 조 출발 용액을 제조하며, 여기서 R은 바람직하게는 반응물로서 페닐글리신 염화물 또는 그 염산염에 의해 도입되는 방법.

    ＜화학식 (III)＞

    상기 식에서 R¹은 제1항에 정의된 바와 같다.
30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 앰피실린 프로드럭 에스테르가 바캄피실린 또는 그 산부가염, 바람직하게는 그 염산염인 방법.