JPS58213785A - ３−セフエム−４−カルボン酸エステルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規反応による３−セフェム−４−カルボ
ン酸ニスデルの製造法に関する４のである。

従来、３−セフェム−４−カルボン酸エステルの製造法
としては、 ｆｉ＋　　３−ヒドロキシセファム−４−カルボン酸を
脱水し、次いで得られた３−セフェム−４−カルボン酸
を常法によりエステル化するか、またｔま（２＋　　３
−ヒドロキシセフ１ム−４−カルボン酸を常法に」、リ
エステル化１７、次いで得られだ３−ヒドロキシセフ１
ムー４−カルボン酸エステルを脱水する方法が知られて
いる。［かＬｌこわらの方法はいずれも２工程を要する
ものであり、二［業的には適していなかった。

この発ｔｉ者ｓは、３−ヒドロキシセファム−４−カル
ボン酸の反応性について検討中、これにハロぎ酸エステ
ルを塩基の存在下に反応させると、３−セフェムへの脱
水不飽和化とエステル化が同時に起り、３−セフェム−
４−カルボン酸エステルが１工程で得られるという新規
反応を見出し、この発明を完成した。

この発明の方法を、一般式で示すと次の通りである。

（式中、Ｒ１けアミノ基−または保護されたアミノ基、
ＲＩＩＩ′！エステル化されたカルボキシ基をそれぞれ
意味する） 上式中の各定義に含まれる適当な例を詳細に説明すると
次のとおりである。

「低級」なる語句は特にことわらないかぎり、１−６個
の炭素原子を有【７、また「高級」なる語句は７個以上
の炭素原子を有する基を意味する。

保護されだアミノ基と１７ては、セファロスポリンおよ
びペニシリン化学において、それらの７位または６位の
アミ７基の保護基として慣用される基で置換されたアミ
ノ基が挙げられ、さらに詳細には、アシルアミ７基、お
よびアシル以外の基、例えばベンジル、フェネチル、ト
リチル等のアル（低級）γルキル等の基で置換されたア
ミノ基等が挙げられる。

そのうち、アシルアミノ基におけるアシル以外としてＶ
ｌ、脂肪族アシル、芳香族アシルおよび複索環アシルが
包含される。ここで、芳香族アシルおよび複素環アシル
とは、それぞれ芳香環または複素環を含むアシルを意味
する。このようなアシ（ ル部分の適当な例ｔＪ次の通りである。

脂肪族アシルとしては、例えばホルミル、アセチル、ツ
ークシニル、ヘキサノイル、ヘキサノイル、ステアロイ
ル等の低級または高級アルカノイル基、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、第３、ｌ（り）キシカルボ
ニル、第３級ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキ
シカルボニル等のｔｉｔたは高級アルコキシカルボニル
基、およびメタンスルホニル ニル等の低級または高級アルカンスルホニル基等が挙げ
られる。

芳香族アシルと１７てけ、例えばベンゾイル、トルオイ
ル、ナフトイル等のアロイル基、フェニルアセチル、フ
ェニルグロビオニル等のアル（低級）アルカノイル基、
フェノキシカルボニル、ナンドキシカルボニル等のアリ
ールオキシカルボニル基、フェノキシアセチル、フェノ
キシプロピオニル勢のアリールオキシ（低級）アルカノ
イル基、フェニルグリオギシロイル、ナフチルグリオキ
シロイル等のアリールグリオキシロイル基、ベンジルオ
キシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル等ノア
ル（低＃＆）アルコギシカルポニル基、ベン−ピンスル
ホニル、バラトルエンスルホニル等のアレーンスルホニ
ル基等が挙けられる。

複索環アシルとしては、例えば複素環カルボニル基、複
素環低級アルカノイル基等が挙げられる。

上が，複索環カルボニルおよび複素環低級アルカノイル
基における複素環部分としては、窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子等から選けれた少なくとも１つの検素原子
を含む、飽和もＬ　＜　ｉｔ不飽和の単環もＬ　＜は多
環複素禰式基が含゛まｔｌｌそのうち好−ま１７いもの
と１７てｒｌ、例えばチアゾリル基、、イソチアゾリル
基、１，２．３−チアジアゾリル、１，２。

４−チアジアゾリル、ｌ、３．４−チアジアゾリル、１
．２．５−チアジアゾリル等のチアジアゾリル基、ジヒ
ドロチアジアジニル基等の１〜２個の硫黄原子および１
〜３個の窒素原子を含有する３〜８貝不飽和単環複索環
式基、チェニル基、ジヒドロジチイニル基、ジヒドロジ
チオリル基等の１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員
不飽和単環複素環式基等が挙げられる。。

上記のアシル部分け、例えばメチル、エチル等の低級ア
ルギル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等の低級ア
ルコキシ基、メチルチオ、エチルチオ等の低級アルキル
チオ基、塩素、臭素等のハロゲン、アミノ基、前記の様
な保護されたアミノ基、シアノ基、ニトロ基、イミノ基
、オギソ基、式−Ｎ−ＯＲ３（式中、Ｒ３＃″ｉ水素原
子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、ペンチル、ヘキシル等のｆｌ（ｉアルキル基、ビニル
、アリル、２−ブテニル等の低級アルケニル基、エチニ
ル、カルボニルメチル、エトギシ力ルポニルメチル、プ
ロポキシカルボニルメナル、第３級シトキシカルボニル
エチル、１−第３級シトキシカルボニルエチル等の低級
アルコギシカルポニル（低級）アルギルのよう々保護さ
れたカルボキシ置換低級アルキル基等を慈味する１で示
される基等の如き適当な置換基を有していてもよい。

上記のように定義される保護されたアミノ基のより好ま
しい例としては、フェニルアセトアミド、ンエニルゾロ
ピ詞ンア三ド等のフェニル（低級）アルカンアミドのよ
うなアル（低級）アルカンアミド基ｉ２−第３級ブトキ
シカルボニルメトキシイミノ−２−（チアゾール−４−
イル）アセトアミド等の低級アルコキシカルボニル（低
級）アルコキシイミノで置換されたチアゾール（低級）
アルカンアミドのよう々エステル化されたカルボキシ（
底縁）アルコキシイミノで置換された、１個の硫黄原子
および１〜２個の窒素原子を含有する５もしくＶｉ６貝
不飽和単環複素環式（低級）アルカンアミＦ基；２−メ
トキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）アセトアミド等の低級アルコキシイミノで置換
された低級アルカンアミドチアゾール（低級）アルカン
アミドのような低級アルコキシイミノおよびアシルアミ
ノで置換された１個の硫黄原子および１〜２個の窒素原
子を含有する５もしくは６員不飽和単慄複素環式（低級
）アルカンアミド基が挙けられる。

エステル化されたカルボギシ基お上ひノ・ロキ酸エステ
ルにおけるエステルの例としては、メチルエステル、エ
チルエステル、プロピルエステル、イソプロピルニスデ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第３１ブチ
ルエステル、ペンチルエステル、第３ｍペンチルエステ
ル、ヘキシルエステル、ｌ−シクｉＪプロピルエチルエ
ステル等ノ低級アルギルエステル、ビニルエステル、ア
リルエステル等の低級アルキルエステル、エチニルエス
テル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル
、アセトキシメチルエステル、１−アセトキシメチルエ
ステル、プロピオニルオキシメチルニスデル、ｌ−ゾロ
ビ副ニルオキシエチルエステル、プチリルオギシメチル
エステル、バレリルオキシメチルエステル、ピパロイル
オキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエス
テル、２−７セトキシエチルエステル、２−プロビオニ
ルオキシエチルエステル等の低級アルカノイルＡギシ（
低級）アルキルエステル、メトキシカルボニルオキシメ
チルエステル、１−（エトギシ力ルポニルオキシ）エチ
ルエステル、１〜（インプロポキシカルボニルオキシ）
エチルニスデル等の低級アルコＡジカルボニルオキシ（
低級）アルキルエステル、ベンジルニスデル、４−／’
）ギシベンジルエスデル、４−二トロベンジルエステル
、フェネチルエステル、トリチルエステル、ジフェニル
メチルエスデル、ビス（メトキシフェニル）メチルエス
テル、３Ｉ４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒド
ロキシ−３，５−ジ第３級ブチルベンジルエステル等の
置換もしくは非置換フェニル（低級）アルギルエステル
のような置換されていてモヨイア＃　（ｔ、１＆　）ア
ルギルエステル、フェニルエステル、トリルエステル、
Ｍ−３Ｍブチルフェニルエステル、キシリルエステル、
メシチルエステル、クメニルエスデル等のアリールエス
テル等が挙げらｊする。

このようなエステル化されたカルボキシ基のよす好まし
い例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、インブトキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、インブトキシカルボニル、第３級
ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、４Ｊ
１；３級ペンチルオキシカルボニル、ヘギシルオキシ力
ルボニル、１−シタロプロボキシ力ルボニル繕の低級ア
ルコ今ジカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル、７
エネチルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル
、ジフェニルメトキシカルボニル等のフェニル（低級）
アルコキシカルボニルのよりなアル（低級）アルコキシ
カルボニルが挙ケらｔ１ル。

塩類と［７てけ、恒用さハる非毒ｔｌ塩が含−まれ、無
Ｊｒｐ−または有機塩基との塩類、例えばナトリウム塩
、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩等のアルカリ土類金線ル、アンモニウム塩、
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノ
ールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ、１４’−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩等、および無機または有機酸付加塩、例えば塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩、ＩＩＡ酸塩、ぎ酸塩、酢酸塩
、トリフル副ＩＪ酢酸塩、マレイン！［１２１１１ｕ１
１浩ろ酸塩、フランスルボン酸塩、ベンゼンスルホンＫ
ｋ　玖ｔ、パラトルエンスルホン酸塩等、並びに塩基性
または酸性アミノ酸との塩類、例えばアルギニン、アス
パラギン酸、グルタミン酸等との塩類が含まれる。

この発明の反Ｆ５は、化合物（Ｉ）またはその塩類にハ
ロぎ酸エステルを塩基の存在下に反シトトさせることに
より行なわれる。

ハロぎ酸エステルとしては、クロロぎ酸エステルまたは
プロそぎ酸エステルが繁用される。

塩基として１ま、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、トリエチルアミン
、トリメチルアニリン等の第３級アミン、ピリジン、ピ
コリン、ルチジン等のピリジン化合物、１．５−ジアザ
ビシクロ［４，３，０）−５−ノネン、１，５−ジアザ
ビシクロ〔５，４，０ｌ−５−−クンデセン等のジアザ
ビシクロ化合物、トリトン１５等の第４級アンモニクム
化合物、陰イオン交換樹脂等が用いられる。

ハロぎ酸エステルおよび塩基ｒ１、化合物（１）に対し
て２倍モル以上用いるのが適当であり、３倍ないし４倍
モル用いるのが好せしい。なお、ハロぎ酸エステルと塩
基のモル数は、同一でも異なってもよい。例えば、塩基
をハロぎ酸エステルに対１−２て過剰に用いてもよい。

との１ｉｊ５ｔま、通常アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、りＶロホルム、メチレンクロライド、エチレ
ンクロラ、ｆド、テトラヒドロフラン、酢酸：１−チル
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミＦ等の慣用溶媒、゛まｆ
ＣＬｌこわらの混す物のよう々との反応に悪影響÷・及
ｔ−まさ々い溶媒中で行々われる。Ｎ、応温度Ｖ［特１
７（、、ｌ仮定さねないが、通常室温々い１７加温下ｔ
（行なわｉする。。

と−の反応において、化合物（Ｉ）におけるＥ（’がア
三）基の場合またＬＩＴ（’の保護されたアミノ基中に
さら（′（アミノ基゛または保、ｉｉｊされたアミノ基
が含゛まれる場合には、それらがハロぎ酸エステルに白
米する置換オキシカルボニル基で置換された化合物（Ｉ
ｌｌが得られる場合があり、またその際保護基の脱離を
伴なう場合もあるが、これらの場合もこの発明に含まれ
るものとする。

この発明によって得られる化合物（ＩＩ）は、抗菌作用
を有し、抗生物質、特に経口投与用の抗生物質として有
用である。

次に、この発明を実施例によりさらに詳細に説明する。

実施例１ （−；α′Ｘ〕２０゜ ７−（２−７エニルアセトアミド）−３−ヒドロキシセ
ファム−４−カルボン酸１．０ｙ（２，９７ミリモル）
を乾燥テトラヒドロフラン１０　ｒｕｅおよび乾燥アセ
トン１０ｄにけんだくシ、乾燥トリエチルアミン１．２
０ｙ（１１，８８ミリモル、４倍当量）を２０−２５℃
で加える。続いてクロロぎ酸エチル０．９７　ｙ（８，
９１ミリモル、３倍当し）を内温２０−３０℃で１０−
１５分間に滴下する。

同温度で３０分間撹拌を続けた後、反応液を減圧濃縮す
る。残渣をメチレンクロライド３０　ａｒｅに溶解し、
飽和炭酸水素ナトリクム水離液、１規定塩酸、飽和塩化
す）　ＩＪクム水麹液各１０　ｔｎｅで順次洗浄する。

メチレンクロライド層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、濃縮すると、黄白色結晶１．２９を得る。、これをイ
ソプロピルエーテル５０　ｍｅ　Ｋ　ｋ［んだ＜１−１
洗浄後ｂ５取、乾燥すると、１ｎｐ１９３−２０３℃（
分解）、淡黄白色結晶り）７−（２−フェニルアセトア
ミド）−３−セファム−４−カルボン酸エチルエステル
０．９２ｙ（Ｉｔ！Ｖ率８９．３ｔＬ）を得る。

ＩＲスペクトル（ヌジョール） １７７（１，１？２０．　１６６０．　１６３０側ＮＭ
Ｒスペクトル（Ｔ）Ｍｓｏ−ａ６）１．２５（３Ｈ，ｉ
、、　Ｊ＝８ＴＩｚ）、　　３．５５（２，Ｈ，ａ）、
　　３．６５（２１１，ａ＋）、　　４．２５（２Ｈ，
ｑ、Ｊ＝８１１ｚ）、　　５．０７（ｌＨ，ｄ。

、’ｒ　＝５Ｈｚ）、　　５．７７（ＩＨ，ｄｄ、、Ｊ
’＝５Ｈｚ、９１１ｚ）、　　６．５５（ＩＨ，ｔ、　
＋’ｒ　＝４１１ｚ）、　　７．３２（５Ｈ，ｓ）、　
　９．（１９（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）ｐｐｍ 元素分析（Ｃ１７Ｊ６０４Ｎ２Ｓ） 計算値Ｃ５８，９、Ｈ５，２、Ｎ　８．１実瞼値Ｃ５８
，６７、Ｈ５，２２，Ｎ８．０２実施例２ ７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシセファム−
４−カルボン酸１．０ｙ（２，９７ミリモル）を乾燥テ
トラヒドロフランｌＯｍｅおよびＩＩＩ：燥アセトンＩ
　Ｏ＃Ｉｅにけんだ＜シ、乾燥トリエチルアミン１．２
０１１１．８８ミリモル、４倍当量）を２０−２５℃で
加える。続いてクロロぎ酸ベンジル２．０３ｙ（１１，
８８ミリモル、４倍当′にりを内温２０−３０℃で１０
−１５分間に滴下する。同温ル゛で３０分間撹拌を続け
た後、反応液を減圧濃縮−する。残渣をメチレンクロラ
イド３０１Ｒ１に溶解し、飽和炭酸水素ナトリツム水溶
液、ｌ規定塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液各１０−で
順次洗浄する。。

メチレンクロライド層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、濃縮すると、褐色結晶１．２ｙを得る。これをイソプ
ロピルエーテル５０　ｕｄ！　ｔ（ｋｌんだくし、洗浄
後ｐ取、乾燥すると、ｍｐ　１５’７−１６１　”Ｃ（
分解）、ｔ＜褐色結晶の７−（１−フェニルアセトアミ
Ｆ）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンジルエステル
０．８７９（収率６８．５％）を得る。

ＩＲスペクトル（メジ１−ル） １７７０、　１？２０．　１６５５．　１６３０ｃ／１
１１１−１Ｎスペクトル（ｎＭｓｏ−ａ６） ３．６０（２Ｈ，ａ）、　　３．６５（２Ｈ，ｍ）、　
　５．０８（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．２８（２Ｈ，ｓ）、　　５．７
９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。

８．５］（ｚ）、　　６．６１（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝４１
１ｚ）、　　？、：Ｈ１（５ｊ（、ｓ）。

７．４１（５Ｈ，Ｅ＋）、　　９．１（１（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝８．５Ｈｚ）　　ｐｐ１１＋元素分析（Ｃ２ｚＨ
２ｏＯａＮｚＳ） 計算値Ｃ６４，７，Ｈ４，９，Ｈ６，９実除値Ｃ６３，
９８，１１５，０２，Ｈ６，７９実施例３ ７−（チオ７エンアミド）−３−ヒドロキシセファム−
４−カルボン酸ｌｙを用い、実ｍ例１：同様に操作１．
て、１ｕｐ７３−９２℃（分解）の７＝（チオフェンア
ミド）−３−セフェム−４−カルボン酸エチルエステル
の結晶０．８８ｙ（１１１ｎｃ８５゜４％）を得る。

ＩＲスペクトル（ヌジョール） １７６５、　１７２５．　１６５５ｔｍ　’ＩＪＭ　Ｒ
スペタＦ　ル（１）　Ｈ６０ｄｔ＋　　）１．２３（３
Ｌ　ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、　　３．６２（２Ｈ，ｉｕ）、
４．２７（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．１５（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）。

５、９０（ＩＨ，ｄｄ、　ｊ’＝４．５Ｈｚ、　８．５
８２　）、　　６．５２（Ｉｎ、　ｔ。

、１−５Ｈ２）、７．１７（１１（、ｄｄ、Ｊ’＝３．
５Ｈｚ、５Ｈｚ）。

７．８１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　８．００（Ｉ
Ｈ，ｄ、、１’＝３．５Ｈｚ）。

９．４０（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ□、５Ｈｚ）　　ｐｐｍ実
施例４ ７−［２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ− ミ）’］ー３ーヒドロキシセフ１ムー４−カルボン酸（
シン異性体）１ｙを用い、実施例１と同様に操作して、
ｍｐ７５−９０℃（分解）の７−１２＝第３級ブトキシ
カルボニルメトキシイミノ−２＝（チアゾール−４−イ
ル）アセトアミＦ］−３−セフェム−４−カルボン酸エ
チルエステル（シン異性体）０．６５ｙ（６３．７チ）
を得る。

ＩＲスペクトル（ヌジョール） １７８５、　　１７２５．　　１６８５．　　１６３５
（１）−１ＨＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６） １、２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）１ｚ）、　　１．４７（
９Ｈ，ｓ）、　　３．６２（２Ｌｌｌｌ）１　　４．２
５（２）１１Ｑ１．Ｔ＝７Ｈｚ）１　　４．６５（２Ｈ
，８）１５、１７（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．
９１（ｌｌｉ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ。

９Ｈｚ）、　　６．５３（ＩＨ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ）、　
　７．９５（１Ｂ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。

９、１７（ＩＨ，ｄ，コー２１１ｚ）、　　９．５５（
ＩＨ．ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ　）　ｐＨ−＋ｍ実施例５ ？ー１２ー第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−
２−（チアゾール−４−イル）アセトアミ）’１−３−
ヒドロキシセファムー４−力ｌレボン酸（シン異性体）
１ｙを用い、実施例２と同様に操作して、ｍｐ７５−８
８℃（分解）の７−１２−第３級グトキシ力ルポニルメ
トキシイミ／−２−（チアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ベンジルエステ
ル（シン異性体）０．７８９（６７，９％）を得る。

ＩＲスペクトル（ヌジ町−ル） １７９５、　１７３５．　１６９５．　１６４０（Ｊｌ
ｌ　−’ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、） １．４５（９■＋　ｓ　）　＋　　３．６２　（２Ｈ＋
　ｍ　）　＋　　４．６５　（２ｆｌ＋　ｓ　）＋５．
１８（１１４，ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ　）、　５．２８（
２０，θ）。

５．９７（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ、　９１（ｚ
）、　　６．６１（ＩＩ（、＋＋＋）。

７．４３　（５Ｈ９ｓ　）、？−９５（Ｌ　Ｈ９ｄ＋　
Ｊ＝２Ｌ（ｚ　）、９．１８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ’＝２１
（ｚ）、　　９．６０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ　）　
ｐｐ＋ｎ実施例６ ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）γセトγミド］−３−ヒドロキシ
セフγム−４−カルボン酸（シン異性体）１ｙを用い、
実施例１と同様に操作して得られ／Ｌ油油状約ｌｙを、
２０倍ｍｉｄのシリカゲルを用いてカラムクロマトグラ
フィー←展開溶媒クロロホルム）に付し、最初の７ラク
シヨンとして、ｍｐｌｏＢ−１２０℃（分解）の７−［
２−メトキシイミノ−２−（２−エトキシカルボニルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸エチルニスデル（シン異性体）の
粉末０．２ｐ（収率１６％）を得る。

ＩＲスペクトル（ヌジ、１−ル） １７８（１，１７３０，１６８０，１６４０ｃ＋ＩＩ’
ＮＭＲスペクトル（ｎＭｓｏ−ａ６） １．２６（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　３．６５（２
Ｈ，ｍ）、　　３．９０（３Ｌｌ、ｓ）、　　４．２７
（４Ｌｑ＋Ｊ−７１１ｚ）、５．１７（１１１゜ｄ、Ｊ
＝５．５）１ｚ）、　　５．９０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５
．５Ｈｚ、９ｍｚ）。

６．５５（ＩＨ，ｎ＋）、　　７．３３（Ｉｎ、ｓ）、
　　９．６８（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　＝９１ｆｚ）、　　１２．０（Ｒ１１（、ｂｒ　　
ｓ）　　ｐｐｍ元素分析（（二□、Ｈ２，（１，Ｎ５８
□）計算値　Ｃ４４，７，Ｈ４，４，Ｎ１４．５実ｌＩ
Ａ値　Ｃ４３，８４，ｌＪ４．４５．　　Ｎ１３．７３
次の７ラクシヨンとして、ｍｐ２３２−　２３５℃（分
解）の７−１２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−十フ
エム−４−カルボン酸エチルエステル（シン異性体）の
結晶０．３３　ｆ　（収率３２．２％）を得る。

ＩＲスペクトル（ヌジョール） １７７０、　１？２０．　１６８５．　１６５５ｃ＋＋
ｔ−”ＮＭＲスペクトル（Ｔ）ＭＳＯ−ｄ、）１．２５
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　　３．６２（’２Ｈ，
ｍ）、　　　３．９３（３Ｈ，ｓ）；　　　４．２８（
２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　　５．１９（］　夏ＩＩ
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．９３（Ｉｎ、ｄｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ、８．５１ｉｚ）。

６．５７（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　　７．４５（ｌ
Ｈ，ｓ）、　　８．５３（ＩＬ　ｓ）、　　９．７１）
（１１（、ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）’、　　１２．５７
（１■、　ｂｒ　　ｌ１ｌ）　ｐｐｒｕ元素分析（ｅ、
、ｎ、、ｏ、ｔｉ、Ｂ２）計嘗餉　（：４３．７．　　
　Ｈ３，９，Ｎ１５．９実験値　ｔ：　４３．５３．　
　Ｈ３，８４，Ｎ　１５．８９特許出願人　藤沢薬品工
業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、Ｒ’）ｊアミ７基またけ保護さ＃１．ｆｃアミ
   ノ基を意味する） で示すしる３−ヒドロキシセファム−４−カルボン酸ま
   たはその塩類に、ハロぎ酸ニスデルを塩基の存在下に反
   応させて、一般式 （式中、Ｒ２＃Ｊエステル化されたカルボギシ基を意魅
   し、Ｈｌは前と同じ意味） で示される３−セフェム−４−カルボン酸エステルまた
   はその塩類を得ることを特徴とする、３−セフェム−４
   −カルボン酸エステルの製造法。