CS244940B2 - Production method of /s/-epimeres of esters of 7beta-malonamido -7alfa-methoxy-3-tetrazolythiomethyl-1-dethia-loxa-3-cefem-4-carboxyl acid - Google Patents
Production method of /s/-epimeres of esters of 7beta-malonamido -7alfa-methoxy-3-tetrazolythiomethyl-1-dethia-loxa-3-cefem-4-carboxyl acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS244940B2 CS244940B2 CS835036A CS503683A CS244940B2 CS 244940 B2 CS244940 B2 CS 244940B2 CS 835036 A CS835036 A CS 835036A CS 503683 A CS503683 A CS 503683A CS 244940 B2 CS244940 B2 CS 244940B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- ester
- formula
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
(I) kde
Ar znamená monocyklickou nebo dicyklickou pětičlennou nebo šestičlennou kruhovou arylovou nebo heterocyklickou skupinu obsahující ve skeletu atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, přičemž každá taková skupina je popřípadě substituována halogenem, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo alkanoyloxyskupinou, ve kterých uhlíkaté řetězce obsahují vždy 1 až 4 atomy uhlíku,
Tet znamená tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alky244940 lovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dále substituovanou karboxyskupinou, esterifikkvanou karboxyskupinou, kde ester-skupina je vyjádřena vzorcem —COOB2, v němž B2 má dále uvedený význam, kyanoskupinou nebo dimethylaminoekupinou a
B1 a B2 představují vždy skupinu tvořící ester v oblasti chemie penicilinu nebo cefalosporinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího alifatické estery s 1 až 12 atomy uhlíku, 1-oxyalkylestery s 1 až 12 atomy uhlíku, 1-alkoxyformylalkylestery s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové a alkoxylové části, 1-alkvxyaLiϊatické estery s 1 až 12 atomy uhlí244940 ku v alkoxylové části, aralkylestery s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a arylestery, které jsou popřípadě substituovány halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo nitroskupinou, který spočívá v tom, že se epimeruje odpovídající [R]-epimer obecného vzorce II
kde
Ar, Tet, В1 a B2 mají shora uvedený význam, za teploty mezi —20 a 50 °C po dobu mezi 5 minutami a 10 hodinami, působením báze zvolené ze souboru zahrnujícího· uhličitan alkalického kovu, zvláště uhličitan sodný, hydrogenuhličitan alkalického kovu, trlalkylamin s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, diethanolamin, triethanolamin, pyridin, pikolin, lutidin a kolidin, v rozpouštědle zvoleném ze souboru zahrnujícího aceton, benzen, dichlormethan, chloroform, ether, ethylacetát, methanol, ethanol, vodu a jejich směsi a potom se izoluje produkt vysrážením, krystalizací a/nebo •odpařením.
Reprezentativními skupinami Ar značícími heterocyklickou skupinu jsou pyrrolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiádiazolyl, tetrazolyl, triazolyl, oxatriazolyl, thiatriazolyl, pyridyl, pyrímidyl, pyrazinyl, pyridázinyl, triazinyl, indolyl a podobně.
Výhodnější skupinou Ar jsou fenyl, hydroxyfenyl, chráněný hydroxyfenyl, thienyl nebo podobně, ve kterých chránící skupinou je například alkanoyl, methylethyl, butyl nebo podobně.
Substituentem tetrazolylové skupiny reprezentované Tet je s výhodou alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku dále substituovaný karboxyskupinou, esterifikovanou karboxyskupinou, kyanoskupinou, dimethylaminoskupinou nebo podobně.
Skupiny B1 nebo B2 chránící karboxyskupiny jsou skupiny, které jsou dobře známé v oblasti chemie penicilinu a cefalosporinu, a které jsou schopné být zavedeny nebo odstraněny za podmínek nezpůsobujících nepříznivý účinek na jiné části molekuly.
Taková chrániči skupina může být skupina tvořící popřípadě substituovaný alifatický ester, například terc.butylester, trichlorethylester, allylester nebo podobný ester, zvláště 1-oxyalkylester, jako 1-alkanoyloxyalkylester, například acetoxy.methyl ester, pivaloyloxymethylester nebo podobný ester, l-alkoxyformyloxyalkylester, například ethoxykarbonyloxyester nebo podobný ester, 1-alkoxyalifatický ester, například methoxymethylester, tetrahydropyranylester, 2-oxo-l,3-dioxolenylmethylester nebo· podobný ester, aralkylester, například benzylester, methylbenzylester, dimethylbenzylester, methoxybenzylester, ethoxybenzylester, nitrobenzylester, aminobenzylester, difenylmethylester, 'ftalidylester, fenacylester nebo podobný ester, arylester, například fenylester, tolylester, xylylester, petachlorfenylester, indanylester nebo podobný ester, nebo jiné typy skupin tvořících ester.
Chránící skupina není obvykle přítomna v cílové antibakteriální sloučenině. Tak struktura chránící skupiny jako takové má menší důležitost, pokud předmětná ochrana karboxyskupiny je postačující a je dokončena menšími bočními reakcemi a neovlivní průběh reakce.
Sloučeniny představované obecným vzorcem I jsou vhodné jako meziprodukty pro výrobu antibakteriálních sloučenin reprezentovaných obecným vzorcem I, kde však B1 a/nebo B2 znamená vodík nebo· atom alkalického kovu, například latamoxefu nebo jeho soli, to jest В1 a B2 značí vodík nebo sodík, Ar představuje hydroxyfenyl a Tet znamená l-methyl-lH-tetrazol-5-ylovou skupinu, nebo jejich derivátů.
Když se sloučenina obecného vzorce I vyrobí chemickou syntézou, jde o směs [S]a [R]-epimerů obecného vzorce I а II a těžko se čistí pouhou krystalizací. Potom pro výrobu požadované antibakteriálně účinné látky ve vysoce čistém stavu nebo· pro skladování meziproduktu po dlouhou dobu ve stabilní formě je nezbytné oddělit vzájemně enimery a poté čistit každý stereoisomer odděleně. К tomuto oddělování se používalo zdlouhavé chromatografie, avšak tato metoda není vhodná pro výrobu ve velkém rozsahu.
Vynálezci hledali způsob oddělování těchto epimerů v průmyslovém měřítku a objevili, že když se sloučenina obecného vzor ce II rozpustí v ethylacetátu a Odpaří v přítomnosti pyridinu, vykazuje přes 80 % epimeru obecného vzorce II isomerovaného · na odpovídající epimer obecného· vzorce · I a potom se krystaluje, jako čistý epimer obecného vzorce I. Tento· vynález je zcela založen na tomto· objevu.
Je známo, že se uvedený latamoxef isomeruje z [SJ-epimeru obecného vzorce I na odpovídající [R]-epimer obecného· vzorce II, když je ve formě sodné nebo amonné soli. Skutečnost, že syntetický meziprodukt latamoxefu ve formě esteru, to jest sloučenina obecného vzorce I se mění jiným směrem, to · jest z [R]-epimeru obecného vzorce II na [SJ-epimer obecného vzorce I je zcela neočekávaná.
Při použití epimerace podle tohoto vynálezu se může získat vysoce čistý epimer vhodný pro skladování po dlouhou dobu a pro výrobu vysoce Čistých konečných produktů.
Obvykle latamoxef nebo blízce příbuzné antibakteriální látky mají vyšší antibakteriální účinek, když jde o [R]-epimer obecného· vzorce II, než když jde o· [SJ-epimer obecného vzorce I. Avšak sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se epimeruje ze své [S]-konfigurace na antibakteriálně vhodnou [RJ-konfiguraci během reakcí a zpracování, aby se vytvořil předmětný latamoxef obecného vzorce IT, kde B1 a B2 znamenají vodík. Tak se může vyhnout jakýmkoli nepříjemnostem vycházejícím ze skutečnosti, že sloučenina podle tohoto vynálezu je stereochemicky reversibilní epimer.
Způsob podle vynálezu se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce II, rozpuštěná v rozpouštědle smíchá s bází a potom se vysrážený epimer nechá stát, přičemž se provede zředění roztoku omezeně rozpustným rozpouštědlem nebo, se roztok odpaří. Při epimeraci podle tohoto vynálezu nemusí být sraženina vždy v krystalické formě.
Jako rozpouštědla se může použít voda nebo organické rozpouštědlo, například průmyslově používané organické rozpouštědlo náležející do uhlovodíkové řady, například pentan, hexan, oktan, benzen, toluen nebo xylen, halogenovaný uhlovodík, například 'di-i?lil(^i^^(^ith,an, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, trichlorethan nebo chlorbenzen, ether nebo diethylether, methylisopropylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, keton, například aceton, methylethylketon nebo· cyklohexanon, ester, například ethylacetát, isobutylacetát, methylbenzoát nebo isopropylbenzoát, uhlovodík obsahující v molekule nitroskupinu, například nitromethan nebo· nitrobenzen, nitril, například acetonitril nebo benzonitril, amid, například formamid, acetamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo· hexamethylamid kyseliny fosforečné, sulfoxid, například dimethylsulfoxid nebo thian-VdU-oxid, organické báze, například diethylamin, triethyl amín, diethanolamin, pyridin, pikolin, kolidin nebo chinolin nebo· alkohol, například methanol, ethanol, propanol, hexanol, oktanol nebo benzylalkohol, nebo· průmyslová rozpouštědla příslušející k jiným řadám rozpouštědel nebo směsi dvou nebo více rozpouštědel, které jsou uvedeny výše.
Zvláště výhodným rozpouštědlem je uhlovodík, halogenovaný uhlovodík, ester, keton, ether, alkohol, amid nebo· sulfoxid nebo voda.
Množství přidávané báze je od 100 ppm do· několika procent. Rozpouštědlo se obvykle přidává v množství, které je schopné rozpustit výchozí látku nebo se přidává i větší množství rozpouštědla. Reakční teplota je obvykle v rozmezí od —50 do· 100· °C. Omezeně mísitelné rozpouštědlo se může zvolit z rozpouštědel uvedených výše, která rozpouštějí předmětnou sloučeninu obecného vzorce I.
K zahušťování se obvykle používá odpařování za vakua. Je-li produkt amorfní, rychlost odpařování se obvykle řídí tak, aby se neodděloval nezreagovaný výchozí epimer obecného· vzorce II.
Jak již bylo· uvedeno výše, produkt podle vynálezu je vhodný jako výchozí látka pro syntézu antibakteriálně účinných /Slaktamů.
Následující příklady ilustrují provedení vynálezu. Zkratky používané v příkladech se běžně používají odborníky v oboru.
Příklad 1
1. K roztoku 5,20 g kyseliny 7,β- [^^roxyf enylmalonamido ] -7a-methoxy-3- [ 1-methyl-54etrazolyl Jthiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové v 50 ml methanolu ochlazenému na 0 °C se přikape 93 ml dichlormethanu obsahujícího 5 % difenyldiazomethanu. Po jednohodinovém míchání za chlazení ledem se roztok odpaří za sníženého tlaku. Výsledná látka se čistí chromatografii na silikagelu. Z frakcí eluováných směsí benzenu s ethylacetátem v poměru 2 : 1 se dostane 8,5 g bis-difenylmethylesteru. Tento produkt je směsí [RJ-epimeru a [Sj-epimeru v poloze a bočního řetězce připojeného k poloze 7 v poměru 1 L1·
Část tohoto produktu o hmotnosti 3,0 g se rozpustí ve směsi 20 ml ethylacetátu a 0,1 ml pyridinu a nechá stát za teploty místnosti 1 den. Oddělené krystaly se odfiltrují a dostane se 4,45 g předmětného· [SJ-epimeru. Výtěžek činí 75 %. Produkt^obsahuje molární ekvivalenty krystalového ethylacetátu a má teplotu tání 119 až 122 °C.
NMR [CD3COCD3] í:
1,18 [t, J=7Hz, 6H),
1,92 [s, 6H),
3.37 [s, 3H),
3.38 (s, 3HJ,
4,05 (q, J=7Hz, 4H),
4,30 (s, 2H],
4,60 (s, 2Hj,
4,97 [s, 1H),
5,12 (s, 1H),
6,72 + 6,85 s (část A AB 'kvartetu,
J=8Hz, 2H),
6,85 (s, 1H),
6,92 (s, 1H),
7,1-7,9 (m, 23H).
2. Krystalizací 3 ,0 ' ( R]-epimeru n eeo [SJ-epimeru z 30 ml Oeezeeu obsahujícího 0,1 ml pyridinu 'se získá asi 2,5 g stejného [SJ-epimeru. Výtěžek činí 73 °/o. Tento produkt obsahuje 1,5 molárního· ekvivalentu krystalového' benzenu. Jeho teplota tání činí 119 až 122 °C.
NMR (CD3COCD3) δ:
3,37 (s,3H],
3,88 (s,3H),
4,30 (s,2H),
4,60 (s,2H),
4,97 (s,lHJ,
5,12 (s,1H),
6,72 + 6,85 s (část A AB kvartetu,
J=8Hz, 2H),
6,85 (s,lHJ,
6.92 (s,1H),
7,1-7,9 (m, 32H).
Příklad 2
Reakcí kyseliny 7/3- (α-p-hydroxyfpnylmclonamido )-7a-methoxy-3- (l-methyl-b-tetrazolyl)thiomPthyl-l-dethia---Όxa-3-cefpm-4-karOoxylové a p-nitrofenyldiazomethanem vyrobeným z p-nitroOρnzclhydrazinu oxidací oxidem niklitým se vyrobí odpovídající Ois-p-nitroOρezylester jako směs [Rj-ep^l^meru a [S]-epimeru. Tato směs se krystaluje z 'dichlormethanu obsahujícího lutidin na požadovaný [S]-epimer o· teplotě tání 120 až 123 °C.
Stejný produkt se může vyrobit zpracováním stejné výchozí látky ve formě dvojsodné soli s molárně ekvivalentním množstvím p-nitrobenzylOromidu v Ν,Ν-dimethylacetamidu za 1,5 hodiny a potom krystalizací produktu z dichlormethceu, který obsahuje 0,1 % chinolinu. Konečný produkt má teplotu 'tání 120 až 123 °C.
NMR (CD3COCD3) Ó:
3,33 (s, 3H),
3.92 (s, 3H),
4,15s + 4,45s (část A AB kvartetu,
J=14Hz, 2H),
4,62 (s, 2H),
4,95 (s, 1H),
5,08 (s, 1H),
5,18s + 5,47s (část A AB kvartetu,
J=14Hz, 2Hj,
5,45 (s, 2H),
6,82s + 7,32s (část A AB kvartetu,
J=8,5Hz, 4Hj,
7,57—8,32 (m, 10H).
Příklad 3
K roztoku p-mpthoxyOeezyljodidu, vyrobenému z 37,59 g p-methoxybenzylchloridu a 35,97 g jodidu sodného ve 300 ml dimethylformamidu se za teploty 0 CC během 1 hodiny přidá 33,87 g dvojsodné soli kyseliny 7/3- [ a- (RS j-p-hydroxyfenylmalonamido] -7a-methoxy-3- (l-mPthyl-5-tPtrczolyl) thiomPthyl-l-dethia---oχa-3-cρfem-4-k.cr0oxylové a 4,16 ml triethylaminu. Směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny, potom se zředí ethylacetátem, promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, suší síranem sodným a odpaří do sucha za sníženého· tlaku. Odparek se rozpustí ve směsi benzenu a ethylacetátu v poměru 1:1a vede vrstvou 'silikagplu. Roztok 'se· odpaří do sucha a výsledná pevná látka se rozpustí v dlchtormethanu, který obsahuje triethylamin. Roztok se zředí benzenem, aby se oddělily krystaly, které 'se odfiltrují a promyjí benzenem. Dostane se 34 g odpovídajícího [SJ-epimeru Ois-p-mpthoxy0enzylpstpru, který má teplotu tání 95 až 97 °C. Výtěžek činí 74 %.
IC '(CHCls) v:
600, 3 410, 3 328, 1 786, 1 719, 1 695 cm’!
NMR (CD3COCD3) 5:
3,28 (s, 3H),
3.77 (s, 6H),
3,94 (s, 3H),
4,13d + 4,40d · (ABq, J=13,5Hz, 2Hj,
4.78 (s, 1H], 5,00 (s, 1H), 5,07 (s, 2H),
5,21 (s, 2Hj, 6,67—7,48 (m, 12H], 8,05 (s, 1H),
8,26 (s, 1H).
Příklad 4
Roztok 107 mg dřtenylmethylesteru 7β-c.mieo-7α-methoxy-3·(l-mpthyl-5-tetгazolyl)thiomethyl-l-dpthia---oxa-3-cefem-4-karOoxylové kyseliny, 70 μ1 pyridinu, 84 mg mono-p-methoxybenzylesteru kyseliny p-tetrahydropyranyloxyfenylmalonové a 20 μΐ oxychloridu fosforečného, v 1 ml dichlormethanu, ochlazený na teplotu —5 °C se míchá 30 minut a poté smísí se 70 μΐ 5% vodného roztoku hydrogpnuhličitcnu sodného. Po. odpaření dichlormethanu za sníženého tlaku se výsledný roztok extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, suší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v acetonu, ochladí na 'teplotu 0 °C, okyselí 3 kapkami koncentrované kyseliny chlorovodíkové a míchá 45 minut. Reakční směs se zalkalizuje 0,9 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného· a míchá 1 hodinu. Roztok se zředí vodou, aby se oddělila sraženina. Ta se odfiltruje, promyje směsí acetonu a vody v poměru 1:1a vodou a suší. Získá se 102 mg [S]-epimeru difenylmethylesteru kyseliny 7/3-((a-p-methoxybenzyloxykarbonyl-p-hydroxyfenylacetamido-) -7a-methoxy-3- (l-methyl-5-tetrazolyl) thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové.
NMR (CD3COCD5) δ:
3.32 (s, 3H),
3.72 (s, 3H),
3.87 (s, · 3H),
4,23 (s, 2H),
4,53 (s, 2H),
4,83 [s, 1H],
5,03 (s, 2H),
5,13 (s, 1H),
6.73 (část A z A2B2, J=9Hz, 2H),
6.87 (s, 1H),
6.88 (část A z AzBz, J = 9Hz, 2H],
7,13—7,67 (m, 14H),
9,30 (s, 1H).
Tato sraženina se krystaluje z ethylacetátu a suší 7 hodin pod proudem vzduchu. Dostanou se krystaly monohydrátu, které mají teplotu tání 142 až 144 °C.
NMR (CD3COCD3) δ:
3,38 (s, 3H),
3,80 (s, 3H),
3,93 (s, 3H),
4.32 (s, 2H),
4,63 (s, 2H),
4,83 (s, 1H),
5,11 (s, 3H),
6,73s + 6,87s (část A AB kvartetu,
J=8Hz, 2H),
6,83s + 6,96s (část A AB kvartetu,
J=8Hz, 2H),
6,92 (s, 1H),
7,19—7,79 (m, 21H).
Paprsky X - spektrum (Cu: N1, 40 KV, 20mA, λ = 1,5405) 2 0:
6,lw, 8,5m, 10,lm, 10,lrn, 10,6m, 11,5w, 12,2m, 14,3s, 15,lm, 15,5s, 16,9m, 18,3vs, 19,6m, 20,6vs, 21,5w, 22,7vs, 23,7w, 25,Om, 26,6w, 27,4w, 27,8w, 29,lm, 30,8w, 31,8w, 33,lw, 33,lw, 33,9w, 34,6vw, 35,4w, 36,0vw, 36,3vw, 37,lvw.
Příklad 5
Za reakčních podmínek podobných jako v příkladě 4 difenylmethylester kyseliny 7β-amino-7a-methoxy-3- (l-methyI-5-tetrazolyl) -thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cef em-4-karboxylové a [RS]-a-difenylmethoxykarbonyl-p-tetrahydropyranyloxyfenylacetylchlorid poskytnou difenylmethylester kyseliny 7β- (α-dífenylmethoxykarbonyl-p-tetrahydropyranyloxyfenylace Lamido)-7a · methoxy-3- [ 1-methyl -5-tetrazolyl) thiomethyl-J^-dfi?tlilc-l-^^^:aa3-4^^^^m4i4.ai’t^c^xylové ve formě směsi [Rj-epimeru a [S]-epimeru, která se hydrolyzuje kyselinou chlorovodíkovou a krystaluje ze směsi benzenu a pyridinu. Dostane se [S]-epimer difenylmethylester u kyseliny 7/3-a-difenylmethoxykarbonyl-p-hydroxyfeiiy lacetamido)-7a-methoxy-3- (1-methy 1-5-tetrazolyl) thiomethyl-l-dethial--oxa-3-cefem-4-karboxylové.
Tento produkt je stejný jako produkt z příkladu 1.
Příklad 6
Z reakčních podmínek podobných jako v příkladě 4 difenylmethylester kyseliny 7β-amino-7a-methoxy-3- (l-methyl-5-tetrazolyl) ihiomethyM-dethia-l-oxa-3~cefem-4-karboxylové a [RSj -a-p-methoxybenzyloxykarbonyl-p-hydroxyfenyl,acetylchlorid poskytnou difenylmethylester kyseliny 7/3(2-p-hydroxyfenyl-2-p-methoxybenzyloxykarbonylacetamido) -Za-methoxy-3- (1-methy 1-5-tetrazolyl) thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové ve Třmě směsi [RJ-epimevu a [SJ-epimeru. Ta se rek-rystaluje /ze směsi ethylacetátu a diethanolaminu. Ve výtěžku 90 % se získá [S]-epimer.
Tento produkt je identický s produktem z příkladu 4.
Příklad 7
Krystalizací 230 mg směsi [Rj-epimeru a [SJ-epimeru dife-nylmethylesteru kyseliny 7β- [ 2-p-hydroxyf enyl-2- (5-indanyl) oxykarbonylacetamido.] -7a-methoxy-3- (1-methyl-5-^ttetrazOy]l)th.c^im^tth^]l:l-dethia-l.-c^xa-3-cefem-4-karboxylové ze směsi chloroformu a etheru, která · obsahuje 0,05 % diethanolaminu se dostane 88 mg [S]-epimeru o teplotě tání 114 až 116 °C.
IC (CHC15) >:
590, 3 335. 1 789, 1 736, 1 722, 1 700,
601 · cm*1.
NMR (CD3COCD3) δ:
2,1 (m, 2H),
2.87
3,43
3.91
4,31
4,65
5,07
5,13
6.92
68-7,7 [m,16H).
8.25 (m, 1H).
(t, J=7Hz, 4H), (s, 3H), (s, 3H), (s, 2H), (s, 2H), (s, 1H), (s, 1H], (široký, 3H),
Příklad 8
1. K míchanému roztoku 6.13 g di.fenyl- metl) у· esteru kyseliny 7/6-benzamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové v 50 mililitrech dichlormethanu se přidá 1,77 ml pyridinu a 4,2 g chloridu fosforečného. Směs se refluxuje 1 hodinu pod dusíkem. Reakční směs se potom ochladí na teplotu —15 až —10 °C, zředí 200 ml methanolu a míchá 3 hodiny za teploty 0 °C. Reakční směs se míchá 15 minut po přimíšení 8,28 ml die-th у laminu. Směs se potom zředí dichlormethanem, promyje vodou, suší a odpaří. К odparku se přidá ether a vykrystaluje
3,97 g difenylmethylesteru kyseliny 7/3-amino 7áf-methoxy-3-[l-me;hyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové. Sloučenina má teplotu tání 160 až 162 T íza rozkladu).
2. К roztoku 1.02 g produktu z části 1 u vedené výše, 0,7 ml pyridinu a 1,0 g kyseliny 2- [ p- (p-metboxybenzyl ] oxyfenyl ] -2-p-mathoxybe;izyloxykarbony‘octové v dichlormethanu se přidá 0,2 ml oxychloridu fosforečného zn míchání při teplotě —12 °C a směs se míchá po dobu 30 minut při —5 °C. Vše se neutralizuje 7 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, odpaří a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje 2 N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, suší síranem sodným a odpaří. Výsledná směs [Rj-epimeru a [S]-epimeru se krystaluje z benzenu, který obsahuje 0,1 % pikolinu. Dostane se 1,6 g [S]-epimeru difcnylmethylesteru kyseliny 7'6-[ 2-p-(p-methoxybenzyloxy )fenyl-2-p-methoxybenzyloxykarbonylacetamido ] -7a-methoxy-3- [l-methyl-5-tetrazolyl )thomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové.
IC (UIICls) v:
792, 1 725, 1 700 cm'1.
NMR (CD5COCD3) 0:
3,45 (s, 3H),
3,78 [s, 6H),
3.82 (s, 3H),
4,27 [široký, 2H),
4,57 [široký, 3H),
4,98 (s, 2H),
5,03 [s, 1H),
5,13 [s, 2H).
Příklad 9
Roztok difenylmethylesteru kyseliny 7β- [ 2-dif enylraethoxykar bony 1-2- [ 3-thienyl) acetamido j -7 a methoxy-3- (l-methyl-5~tetrazolyl )-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové v benzenu s obsahem 0,1 proč, pyridinu (3 díly hmotnostní) -se udržuje za chlazení ledem 2 hodiny a za teploty místnosti 5 hodin, aby se oddělily krystaly. Ty se odfiltrují a ve výtěžku 43 % se dostane odpovídající [S]-epimer, který obsahuje 1/3 molárního ekvivalentu krystalového benzenu. Produkt má teplotu tání 85 až 92 eC.
IC (CHCks) v:
405, 3 330, 1 790, 1 723, 1 704, 1 633, 1 602,
587, 1 493, 1 166 cm'1.
NMR (CD3COCD3) ó:
3,43 (s, 3H),
3.83 (s, 3H),
4,23 (s, 2H),
4,53 (s, 2H),
5,08 [’S, 1H),
5.18 (s, 1H),
6,82 (s, 1H),
6,85 (s, 1.H),
7,07-7,70 (m, 24H).
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby [Sj-eplmerů esterů kyseliny 7,6-malonamido-7a-meth'Oxy-3-tetra zolylthiom.ethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4karboxylové obecného vzorce ICONl·.'AM okI coob^ (!) kdeAr znamená monocyklickou nebo dicyklickou pětmlennou nebo šestičlennou kruhovou avylovou nebo helerocyklickou skupinu obsahující ve skeletu atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, přičemž každá taková skupina je popřípadě substituována halogenem, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo alkanoyloxyskupinou, ve kte- rých uhlíkaté řetězce obsahují vždy 1 až 4 atomy uhlíku,Tet znamená tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dále substituovanou karboxyskupinou, esterifikovanou karboxyskupinou, kde ester-skupina je vyjádřena vzorcem —COOB2, v němž B2 má dále uvedený význam, kyanoskupinou nebo dimethylaminoskupinou aB1 a B2 představují vždy skupinu tvořící ester v oblasti chemie penicilinu nebo ce14 falosporinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího alifatické estery s 1 až 12 atomy uhlíku, 1-oxyalkylestery s 1 až 12 atomy uhlíku, 1-alkoxyformyloxyalkylestery s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové a alkoxylové části, 1-alkoxyalifatické estery s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, aralkylestery s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a arylestery, které jsou popřípadě substituovány halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo- nitroskupinou, vyznačující se tím, že se epimeruje odpovídající [R]-epimer obecného vzorce IIHAr — c — CONHCOCB1 kdeAr, Tet, B1 a B2 mají shora uvedený význam, za teploty mezi —20 a 50 °C po- dobu 5 minut až 10 hodin, působením báze zvolené ze skupiny zahrnující uhličitan alkalického kovu, zvláště uhličitan sodný, hydrogenuhličitan alkalického kovu, trialkylamin s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, diethanolamin, triethanolamin, pyridin, pikolin, lutidin a kolidin, v rozpouštědle zvoleném ze souboru zahrnujícího, aceton, benzen, dichlormethan, chloroform, ether, ethylacetát, methanol, ethanol, vodu a jejich směsi a potom se izoluje produkt vysrážením krystalizaci a/nebo odpařením.
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučeniny použije sloučeniny obecného vzorce II, kde Ar znamená fenyl, hydroxyfenyl nebo thienyl a ostatní substituenty mají shora uvedený význam.
- 3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučeniny použije sloučeniny obecného vzorce II, kde B1 a B2 jsou navzájem stejné -nebo rozdílné a značí vždy alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo nitroskupinou a ostatní substituenty mají shora uvedený význam.
- 4. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se vysrážení provádí přidáním, omezeně rozpustného rozpouštědla umožňujícího krystalizaci, například vody, benzenu nebo etheru.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57116048A JPS597193A (ja) | 1982-07-02 | 1982-07-02 | マロニルメチル基の異性化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS503683A2 CS503683A2 (en) | 1985-09-17 |
| CS244940B2 true CS244940B2 (en) | 1986-08-14 |
Family
ID=14677411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS835036A CS244940B2 (en) | 1982-07-02 | 1983-07-04 | Production method of /s/-epimeres of esters of 7beta-malonamido -7alfa-methoxy-3-tetrazolythiomethyl-1-dethia-loxa-3-cefem-4-carboxyl acid |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4504658A (cs) |
| EP (1) | EP0098545B1 (cs) |
| JP (1) | JPS597193A (cs) |
| KR (1) | KR890000812B1 (cs) |
| AR (1) | AR242391A1 (cs) |
| AT (1) | ATE19401T1 (cs) |
| AU (1) | AU564850B2 (cs) |
| BG (1) | BG37526A3 (cs) |
| CA (1) | CA1192193A (cs) |
| CS (1) | CS244940B2 (cs) |
| DD (1) | DD210052A5 (cs) |
| DE (2) | DE98545T1 (cs) |
| DK (1) | DK160502C (cs) |
| EG (1) | EG16539A (cs) |
| ES (1) | ES8500954A1 (cs) |
| FI (1) | FI832407L (cs) |
| GB (1) | GB2124217B (cs) |
| GR (1) | GR78620B (cs) |
| HU (1) | HU187944B (cs) |
| IE (1) | IE55767B1 (cs) |
| IL (1) | IL69146A (cs) |
| NO (1) | NO832387L (cs) |
| NZ (1) | NZ204627A (cs) |
| PH (1) | PH21139A (cs) |
| PL (1) | PL141782B1 (cs) |
| PT (1) | PT76973B (cs) |
| RO (1) | RO86355B (cs) |
| SU (1) | SU1225488A3 (cs) |
| YU (1) | YU44011B (cs) |
| ZA (1) | ZA834495B (cs) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60123490A (ja) * | 1983-12-07 | 1985-07-02 | Shionogi & Co Ltd | マロニルオキサセフェムカルボン酸誘導体 |
| US4998060A (en) * | 1989-07-12 | 1991-03-05 | Pacific Scientific Company | Fault indicator with hot stick clamping mechanism |
| JP2006028154A (ja) * | 2004-06-14 | 2006-02-02 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性化合物の製造方法 |
| CN102260280A (zh) * | 2010-05-28 | 2011-11-30 | 上海医药工业研究院 | 拉氧头孢钠的制备方法 |
| US8884051B2 (en) | 2010-10-20 | 2014-11-11 | Bioformix Inc. | Synthesis of methylene malonates using rapid recovery in the presence of a heat transfer agent |
| US9279022B1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-08 | Sirrus, Inc. | Solution polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, solution polymerization methods, and polymer compositions |
| US9828324B2 (en) | 2010-10-20 | 2017-11-28 | Sirrus, Inc. | Methylene beta-diketone monomers, methods for making methylene beta-diketone monomers, polymerizable compositions and products formed therefrom |
| US9249265B1 (en) | 2014-09-08 | 2016-02-02 | Sirrus, Inc. | Emulsion polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, emulsion methods, and polymer compositions |
| US10414839B2 (en) | 2010-10-20 | 2019-09-17 | Sirrus, Inc. | Polymers including a methylene beta-ketoester and products formed therefrom |
| MX360463B (es) | 2011-10-19 | 2018-11-05 | Sirrus Inc | Monomeros de beta-cetoester de metileno, procedimientos de fabricación de monomeros de beta-cetoester de metileno, composiciones polimerizables y productos formados a partir de las mismas. |
| JP6345644B2 (ja) | 2012-03-30 | 2018-06-20 | シラス・インコーポレイテッド | インク配合物およびコーティング配合物ならびにこれらを作製するための重合性の系 |
| CA2869108A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Bioformix Inc. | Methods for activating polymerizable compositions, polymerizable systems, and products formed thereby |
| EP3153530B1 (en) | 2012-03-30 | 2021-02-24 | Sirrus, Inc. | Composite and laminate articles and polymerizable systems for producing the same |
| US10047192B2 (en) | 2012-06-01 | 2018-08-14 | Sirrus, Inc. | Optical material and articles formed therefrom |
| WO2014078689A1 (en) | 2012-11-16 | 2014-05-22 | Bioformix Inc. | Plastics bonding systems and methods |
| US10607910B2 (en) | 2012-11-30 | 2020-03-31 | Sirrus, Inc. | Composite compositions for electronics applications |
| EP2943462B1 (en) | 2013-01-11 | 2018-06-27 | Sirrus, Inc. | Method to obtain methylene malonate via bis(hydroxymethyl) malonate pathway |
| US9416091B1 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-16 | Sirrus, Inc. | Catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions |
| US9315597B2 (en) | 2014-09-08 | 2016-04-19 | Sirrus, Inc. | Compositions containing 1,1-disubstituted alkene compounds for preparing polymers having enhanced glass transition temperatures |
| US10501400B2 (en) | 2015-02-04 | 2019-12-10 | Sirrus, Inc. | Heterogeneous catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions |
| US9334430B1 (en) | 2015-05-29 | 2016-05-10 | Sirrus, Inc. | Encapsulated polymerization initiators, polymerization systems and methods using the same |
| US9217098B1 (en) | 2015-06-01 | 2015-12-22 | Sirrus, Inc. | Electroinitiated polymerization of compositions having a 1,1-disubstituted alkene compound |
| US9518001B1 (en) | 2016-05-13 | 2016-12-13 | Sirrus, Inc. | High purity 1,1-dicarbonyl substituted-1-alkenes and methods for their preparation |
| US10428177B2 (en) | 2016-06-03 | 2019-10-01 | Sirrus, Inc. | Water absorbing or water soluble polymers, intermediate compounds, and methods thereof |
| US9617377B1 (en) | 2016-06-03 | 2017-04-11 | Sirrus, Inc. | Polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes |
| US9567475B1 (en) | 2016-06-03 | 2017-02-14 | Sirrus, Inc. | Coatings containing polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes |
| US10196481B2 (en) | 2016-06-03 | 2019-02-05 | Sirrus, Inc. | Polymer and other compounds functionalized with terminal 1,1-disubstituted alkene monomer(s) and methods thereof |
| KR102115644B1 (ko) * | 2017-09-13 | 2020-05-27 | 주식회사 동도물산 | 7α-알콕시옥사세펨 중간체의 제조방법 |
| CN112480147A (zh) * | 2019-09-12 | 2021-03-12 | 杭州森泽医药科技有限公司 | 一种拉氧头孢中间体溶剂化物及其制备方法和表征 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3719667A (en) * | 1970-08-24 | 1973-03-06 | Lilly Co Eli | Epimerization of 6-acylamido and 6-imido penicillin sulfoxide esters |
| US4167630A (en) * | 1975-12-24 | 1979-09-11 | Merck & Co., Inc. | Process for epimerizing beta-lactam antibiotic compounds, and related products |
| CA1085392A (en) * | 1976-03-25 | 1980-09-09 | Masayuki Narisada | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
| US4234596A (en) * | 1976-11-19 | 1980-11-18 | Merck & Co., Inc. | 3-(2-Aminoethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid |
| US4259485A (en) * | 1979-04-24 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Crystallization process |
| US4252953A (en) * | 1979-05-01 | 1981-02-24 | Eli Lilly And Company | Antibiotic crystalline epimer |
| US4320055A (en) * | 1980-04-07 | 1982-03-16 | Eli Lilly And Company | Process for penicillin epimerization |
| JPS5711909A (en) * | 1980-06-23 | 1982-01-21 | Shionogi & Co Ltd | Stable freeze-dried preparation of beta-lactam |
-
1982
- 1982-07-02 JP JP57116048A patent/JPS597193A/ja active Granted
-
1983
- 1983-06-14 US US06/504,287 patent/US4504658A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-17 NZ NZ204627A patent/NZ204627A/en unknown
- 1983-06-20 GR GR71721A patent/GR78620B/el unknown
- 1983-06-20 ZA ZA834495A patent/ZA834495B/xx unknown
- 1983-06-28 CA CA000431350A patent/CA1192193A/en not_active Expired
- 1983-06-29 GB GB08317634A patent/GB2124217B/en not_active Expired
- 1983-06-29 RO RO111456A patent/RO86355B/ro unknown
- 1983-06-29 IE IE1527/83A patent/IE55767B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-30 NO NO832387A patent/NO832387L/no unknown
- 1983-06-30 PH PH29144A patent/PH21139A/en unknown
- 1983-06-30 HU HU832380A patent/HU187944B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-06-30 BG BG061551A patent/BG37526A3/xx unknown
- 1983-06-30 KR KR1019830002960A patent/KR890000812B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-06-30 FI FI832407A patent/FI832407L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-06-30 AR AR83293493A patent/AR242391A1/es active
- 1983-07-01 PT PT76973A patent/PT76973B/pt unknown
- 1983-07-01 PL PL1983242776A patent/PL141782B1/pl unknown
- 1983-07-01 DK DK304983A patent/DK160502C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 EP EP83106437A patent/EP0098545B1/en not_active Expired
- 1983-07-01 ES ES523774A patent/ES8500954A1/es not_active Expired
- 1983-07-01 AT AT83106437T patent/ATE19401T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 DE DE198383106437T patent/DE98545T1/de active Pending
- 1983-07-01 DD DD83252667A patent/DD210052A5/de unknown
- 1983-07-01 YU YU1445/83A patent/YU44011B/xx unknown
- 1983-07-01 SU SU833613971A patent/SU1225488A3/ru active
- 1983-07-01 AU AU16496/83A patent/AU564850B2/en not_active Ceased
- 1983-07-01 DE DE8383106437T patent/DE3363161D1/de not_active Expired
- 1983-07-02 EG EG406/83A patent/EG16539A/xx active
- 1983-07-03 IL IL69146A patent/IL69146A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-07-04 CS CS835036A patent/CS244940B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS244940B2 (en) | Production method of /s/-epimeres of esters of 7beta-malonamido -7alfa-methoxy-3-tetrazolythiomethyl-1-dethia-loxa-3-cefem-4-carboxyl acid | |
| JPH02177A (ja) | セファロスポリン系抗生物質の製造用中間体 | |
| JPH06279452A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| EP0333154B1 (en) | Process for the preparation of cephem derivatives | |
| JPH0333712B2 (cs) | ||
| EP0264091B1 (en) | 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use | |
| US4382932A (en) | Isoquinolinium substituted cephalosporins | |
| DE69132578T2 (de) | Cephemderivate | |
| CH625245A5 (cs) | ||
| US4145418A (en) | Thienopyridine substituted cephalosporins | |
| US4564676A (en) | Process for preparing cephalosporin derivatives | |
| JPH04225985A (ja) | セフアロスポリン化合物 | |
| US4451399A (en) | Imidazolecarboxylic acid derivatives | |
| DE2619243C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxymethyl-cephem-Verbindungen | |
| CS195680B2 (en) | Process for preparing derivatives of 7-/substituted phenylglycinamido/-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4115646A (en) | Process for preparing 7-aminocephalosporanic acid derivatives | |
| RU2010796C1 (ru) | Способ получения производных 3-пропенилцефема или их фармакологически приемлемых солей | |
| CA1056814A (en) | Formyl-(p-acyloxyphenyl) acetamidocephalosporanic acid derivatives | |
| KR810000117B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| US4018760A (en) | Thio-β-lactam cephalosporins | |
| KR810000636B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| KR820001323B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR810000635B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| PL92399B1 (cs) | ||
| EP0373216A1 (en) | Cephalosporin compounds or their salts, process for their preparation, and parmaceutical compositions |