KR890000812B1 - 말론산에스테르의 이성화 방법 - Google Patents

말론산에스테르의 이성화 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
말론산에스테르의 이성화 방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 하기 식(Ⅱ)로 표시되는 대응하는 이성체를 염기로 이성화시키고 얻어진 생성물을 침전시킴을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ)로 표시되는 7β-말론아미도-7α-메톡시-3-테트라졸릴티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 에스테르의 이성체 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, Ar은 임의 치환된 아릴 또는 헤테로 고리기이고 ; Tet는 임의 치환된 테트라졸릴기이고, B1및 B2는 페니실린 또는 세팔로스포린 화학분야에서 각각 에스테르 형성기이다. Ar기는 단일고리 또는 2고리 및 5원 또는 6원고리아릴기 또는 그 골격에 질소, 산소 및/ 또는 황원자를 갖는 헤테로고리기일 수 있다. Ar기는 예를들면 할로겐, 히드록시, C1∼C3알킬, 알콕시, 알카노일옥시 등에 의해 임의 치환된다.
여기서, 대표적인 헤테로 고리기는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴,옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 트라아졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴 등이다.
더욱 바람직한 Ar기는 페닐, 히드록시페닐, 보호된 히드록시페닐, 티에닐등이고, 여기서, 보호기는 예를 들어 알카노일, 메톡시에틸, 테트라히드로피라닐, p-메톡시벤질, t-부틸등이다.
Tet로 표시되는 테트라졸릴기의 치환체는 바람직하게는 C1∼C4알킬기 또는 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 시아노, 디메틸아미노 등에 의해 더 치환된 C1∼C4알킬기이다.
카르복시보호기 B1또는 B2는 분자의 다른 부분에 역효과를 미치지 않고 주어진 조건하에서 도입되거나 또는 탈보호 가능한 것으로서 페니실린 또는 세팔로스포린 화학분야에 잘 알려져 있는 것이다.
이러한 보호기는 임의 치환된 지방족 에스테르, 즉, t-부틸, 트리클로로에틸, 알릴등의 에스테르, 특별히 1-알카노일 옥시알킬 에스테르와 같은 1-옥시-알킬 에스테르, 즉, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 등의 에스테르, 1-알콕시포밀옥시알킬에스테르, 즉, 에톡시카르보닐옥시에틸 등의 에스테르, 1-알콕시지방족 에스테르, 즉 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 2-옥소-1,3-디옥솔렌일메틸 등의 에스테르, 아랄킬 에스테르, 즉, 벤질, 메틸벤질, 디메틸벤질, 메톡시벤질, 에톡시베나일, 니트로벤질, 아미노벤질, 디페닐메틸, 프탈리딜, 페나실 등의 에스테르, 아릴 에스테르, 즉 페닐, 톨릴, 크실릴, 펜타클로로페닐, 인단일 등의 에스테르 또는 기타 에스테르 형성기를 들 수 있다.
보호기는 보통 목적하는 항세균 화합물에는 존재하지 않는다. 그러므로, 보호기 그 자체의 구조는 카르복시 보호 목적이 만족되고, 부반응이 거의 일어나지 않고 반응경로에 영향을 미치지 않는한 중요하지 않다.
식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은, B1및/또는 B2가 수소 또는 알칼리 금속원자를 갖는 화합물, 예를들면 라타모세프(latamoxef) 또는 그염, 즉, B1및 B2가 수소 또는 나트륨이고, Ar이 히드록시페닐이고 Tet가 1-메틸-1H-테트라졸-5-일 또는 그 유도체를 갖는 식(Ⅰ)로 표시되는 항세균물질을 제조하기 위한 중간체로써 유용하다.
화합물(Ⅰ)이 화학합성에 의해 제조될때, (S)- 및 (R)이성체(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 혼합물이 얻어지므로 단순한 결정화 방법에 의해서는 거의 분리할 수가 없다. 이때 매우 순수한 상태로 원하는 항세균 물질을 제조하기 위해 또는 안정한 형태로 장기간 중간체를 저장하기 위해서는 각 이성체를 분리한 후 각각의 입체이성체를 정제할 필요가 있다. 종래, 이러한 분리를 위해 지루한 크로마토그래피가 사용되어 왔으나 이 방법은 규모가 큰 제법에서는 적당하지 않다.
본 발명자들은 공업적인 규모로 이러한 이성체를 분리하는 방법을 추구하여왔고, 그 결과 식(Ⅱ)로 표시되는 화합물을 초산에틸에 용해시키고 피리딘 존재하에 농축할때 이성체(Ⅱ)의 80% 이상이 대응하는 이성체(Ⅰ)로 전환된 후, 순수한 이성체(Ⅰ)로 결정화 됨을 발견하였다. 본 발명은 이 발견에 근거를 두고 완성되었다.
상기의 라타모세프는 나트륨 또는 암모늄염의 형태로 있을때 (S)-이성체(Ⅰ)로 부터 대응하는 (R)-이성체(Ⅱ)로 이성화됨은 알려졌다. 에스테르의 형태의 라타모세프의 합성 중간체, 즉 화합물(Ⅰ)이 다른 방향, 즉(R)-이성체(Ⅱ)로부터 (S)-이성체(Ⅰ)의 방향으로 진행된다는 것은 전혀 예상할 수 없었던 것이었다.
본 발명의 이성화 반응에 의하여, 고순도의 최종 생성물을 제조하기 위해 장기간 저장에 적합한 고순도 이성체를 얻을 수 있다.
일반적으로, 라타모세프 또는 밀접하게 관련된 항세균 물질은 입체구조가 (S)-이성체(Ⅰ)일때보다 (R)-이성체(Ⅱ)일때 높은 항세균 활성을 갖는다. 그러나, 본 발명의 화합물(Ⅰ)은 반응하는 동안에 그의(S)-로부터 항세균적으로 유리한(R)-구조로 이성화되고, B1및 B2가 수소원자인 목적물질 라타모세프(Ⅱ)를 만들도록 수행된다. 즉, 본 발명의 화합물은 입체화학적으로 가역적인 이성체라는 사실로부터 일어나는 어떠한 어려움도 피할 수 있다.
본 발명의 방법은 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물을 용매에 용해시키고, 염기와 혼합한 다음 잠시동안 이성체를 침전시키거나, 용해도가 낮은 용매로 희석하거나 또는 농축시켜 수행된다. 본 발명의 이성화에서, 침전물은 항상 결정의 형태를 갖지는 않는다.
용매는 물 또는 유기용매, 즉 탄화수소 계열에 속하는 공업유기용매, 예를들면 펜탄, 헥산, 옥탄, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 ; 할로탄화수소, 예를들면 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 또는 클로로벤젠 ; 에테르, 예를들면 디에틸에테르, 메틸 이소프로필 에테르, 디옥산, 또는 테트라 히드로푸란 ; 케톤, 예를들면 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 시클로헥사논 ; 에스테르, 예를들면 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 메틸 벤조에이트 또는 이소프로틸 벤조에이트 ; 니트로히드로카본, 예를들면 니트로메탄 또는 니트로벤젠 ; 니트릴, 예를들면 아세토니트릴 또는 벤조니트릴 ; 아미드, 예를들면 포름아미드, 아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포로트리아미드 ; 술폭사이드, 예를들면 디메틸술폭사이드 또는 티안-1,1-디옥사이드; 유기염기, 예를들면 디에틸아민, 트리에틸아민, 디에탄올아민, 피리딘, 피콜론, 콜리딘 또는 퀴놀린 ; 또는 알콜, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 헥사놀, 옥타놀 또는 벤질알콜 ; 다른 계열의 용매에 속하는 공업용 용매 또는 상기 인용된 용매의 두가지 또는 그 이상의 혼합용매가 사용될 수 있다. 특히, 바람직한 용매는 탄화수소, 할로탄화수소, 에스테르, 케톤, 에테르, 알콜, 아미드 또는 술폭사이드 용매 또는 물이다.
첨가될 염기의 양은 100ppm부터 몇% 까지이고, 용매의 양은 보통 출발물질을 용해시킬 수 있는 양 또는 그 이상이고, 반응온도는 보통 -50℃∼100℃ 정도이다. 용해도가 낮은 용매는 상기 용매중에서 목적 화합물(Ⅱ)를 잘 녹이지 않는 용매중에서 선택할 수 있다. 농축하기 위해, 보통 감압증류한다. 생성물이 무정형일 때 농축속도는 반응하지 않은 출발 이성체(Ⅱ)가 분리되지 않도록 조심스럽게 조절된다.
상기에서 진술된 것처럼, 본 발명의 생성물은 항세균 β-락탐합성을 위한 출발물질로써 유용하다.
[실시예]
하기 실시예에서 본 발명은 구체적으로 설명한다. 실시예에서 사용된 약자는 이 분야에서 보통 사용되는 것이다.
[실시예 Ⅰ]
(1)메탄올 50㎖에 7β-(α-p-히드록시페닐말론아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 5.2 0g을 용해시킨 용액을 0℃로 냉각하고 5% 디페닐디아조메탄을 함유하는 디클로로메탄 93㎖을 한방울씩 가한다. 얼음 냉각하에서 1시간 교반후, 용액을 감압하 농축한다. 생성물을 벤젠-초산에틸(2 : 1)혼합용매로 용리시킨 분획을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 대응하는 비스-디페닐메틸 에스테르 8.5g을 얻는다. 이 생성물은 7-위치에 붙어 있는 측쇄의 α-위치에 (R)- 및 (S)-이성체의 혼합물(1 : 1)이다.
이 생성물의 일부분(3.0g)을 초산에틸 20㎖ 및 피리딘 0.1㎖의 혼합물에 용해시키고 실온에서 하루동안 방치한다. 분리된 결정을 여과로 회수하여 원하는 (S)-이성체 4,45g을 얻는다. 수율 : 75%. 생성물은 결정에 초산에틸 2몰 당량을 함유한다. 융점 119∼122℃. NMR(CD3COCD3)δ : 1.18(t, J=7Hz, 6H), 1.92(s, 6H), 3.37(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.05(q, J=7Hz, 4H), 4.30(s, 2H), 4.60(s, 2H), 4.97(s, 1H), 5.12(s, 1H), 6.72s+6.85s(ABq의 A-부분, J=8Hz, 2H), 6.85(s, 1H), 6.92(s, 1H), 7.1∼7.9(m, 23H).
(2) 피리딘 0.1㎖을 함유하는 벤젠 30㎖(R)-이성체 또는 (S)-이성체 3.0g을 결정화시켜 동일한 (S)-이성체 약 2.5g을 얻는다. 수율 : 73%. 이 생성물은 1.5몰 당량의 결정 벤젠을 함유한다. 융점 119∼122℃. NMR(CD3COCD3)δ : 3.37(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.30(s, 2H), 4.60(s, 2H), 4.97(s, 1H), 5.12(s, 1H), 6.72s+ 6.85s(ABq의 A-부분, J=8Hz, 2H), 6.85(s, 1H), 6.92(s, 1H), 7.1∼7.9(m, 32H).
[실시예 2]
p-니트로벤질히드라진을 과산화니켈로 산화시켜 제조한 p-니트로페닐디아조메탄과 7β-(α-p-히드록시페닐 말론아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산을 반응시켜 대응하는 비스-p-니트로벤질에스테르((R)- 및 (S)-이성체의 혼합물)를 얻을 수 있다. 이 혼합물을 루티딘을 함유하는 디클로로메탄으로 결정화하여 (S)-이성체를 얻는다. 융점 120∼123℃.
동일한 출발물질을 2나트륨염의 형태로 1.5시간동안 N,N-디메틸아세트아미드 중에서 브롬화 p-니트로벤질의 1몰 당량으로 처리한 후 0.1%퀴놀린을 함유하는 디클로로메탄으로부터 생성물을 결정화시켜 동일한 생성물을 제조할 수 있다. 융점 120∼ 123℃. NMR(CD3COCD3)δ : 3.33(s, 3H), 3.92(s, 3H), 4.15s+4.45s (ABq의 A -부분, J=14Hz, 2H), 4.62(s, 2H), 4.95(s, 1H), 5.08(s, 1H), 5.18s+ 5.47s(ABq의 A-부분, J=14Hz, 2H), 5.45(s, 2H), 6.82s+7.32s(ABq의 A-부분, J=8.5Hz, 4H), 7.57∼8.32(m, 10H).
[실시예 3]
0℃에서 1시간동안 디메틸포름아미드 300㎖에서 염화 p-메톡시벤질 37.59g 및 요오드화나트륨 35.97g으로부터 제조된 요오드화 p-메톡시벤질 용액에 7β-(α-(RS)-p-히드록시페닐말론아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 2나트륨염 33.87g 및 트리에틸아민 4.16㎖을 가한다. 실온에서 2시간동안 교반한 후, 혼합물을 초산에틸로 희석하여 묽은 염산 및 물로 씻고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압 농축한다. 잔류물을 벤젠 및 초산에틸(1:1)의 혼합용매에 용해시키고 실리카겔 층을 통해 통과시킨다. 용액을 농축 건조시켜 생성된 결정을 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄에 용해시키고 벤젠으로 희석하여 결정을 분리하고 이를 여과하여 벤젠으로 세척하여 대응하는 비스-p-메톡시벤질 에스테르(S)-이성체 34g을 얻는다.
융점 95∼97℃. 수율 : 74%. IR(CHCl3)υ : 3600, 3410, 3328, 1786, 1719 , 1695㎝-1, NMR(CD3COCD3)δ : 3.28(s, 3H), 3.77(s, 6H), 3.94(s, 3H), 4.13 d+4.40d(ABq, J=13.5Hz, 2H), 4.78(s, 1H), 5.00(s, 1H), 5.07(s, 2H), 5.21(s, 2H), 6.67∼ 7.48(m, 12H), 8.05(s, 1H), 8.26(s, 1H).
[실시예 4]
-5℃로 냉각된 디클로로메탄 1㎖에 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸 에스테르 107㎎, 피리딘 70㎕, p-테트라히드로피라닐 옥시페닐말론산 모노-p-메톡시벤질 에스테르 84㎎ 및 포스포러스 옥시클로라이드 20㎕을 용해시킨 용액을 30분간 교반하고 5%중탄산나트륨 수용액 70㎕와 혼합한다. 감압하에서 디클로로메탄을 증류한 후, 잔류용액을 초산에틸로 추출한다. 추출액을 2N-염산 및 물로 씻고 황산나트륨으로 건조한 다음 감압 농축한다. 잔류물을 0℃로 냉각시킨 아세톤에 용해시키고 진한 염산(3방울)으로 산성화 시킨 다음 45분동안 교반한다. 반응 혼합물을 5%중탄산나트륨 수용액 0.9㎖로 염기성으로 하고 1시간동안 교반한다. 용액을 물로 묽혀 침전물을 분리한다. 침전물을 여과로 회수하고 아세톤과 물(1:1)의 혼합용매 및 물로 씻고 건조하여 7β-(α-p-메톡시벤질옥시카르보닐-p-히드록시페닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)-티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(S)-이성체 102㎎을 얻는다. NMR(CD3COCD3)δ : 3.23 (s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.23(s, 2H), 4.53(s, 2H), 4.83(s, 1H), 5.03 (2, 2H), 5.13(s, 1H), 6.73(A2B2의 A-부분, J=9Hz, 2H), 6.87(s, 1H), 6.88 (A2B2의 A-부분, 9Hz, 2H), 7.13∼7.67(m, 14H), 9.30(s, 1H).
이 침전물은 초산에틸로부터 결정화되고 공기 흐름하에서 7시간동안 건조시켜 모노히드레이트의 결정을 얻는다. 융점 142∼144℃. NMR(CD3COCD3)δ : 3.38(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.93(s, 3H), 4.32(s, 2H), 4.63(s, 2H), 4.83(s, 1H), 5.11(s, 3H), 6.73s+6.87s(ABq 의 A-부분, J=8Hz, 2H), 6.83s+6.96s(ABq의 A-부분, J=8Hz, 2H), 6.92(s, 1H), 7.19∼7.79(m, 21H). X-선 스펙트럼(Cu : N1, 40KV, 200㎃, λ=1.5405)2θ : 6.1w, 8.5m, 10.1m, 10.1m.1, 10.6m, 11.5w, 12.2m, 14.3 s, 15.1m, 15.5s, 16.9m, 18.3vs, 19.6m, 20.6vs, 21.5w, 22.7vs, 23.7w, 25.0m, 26.6w, 27.4w, 27.8w, 29.1m, 30.8w, 31.8w, 33.1w, 33.1w, 33.9w, 34.6vw, 35.4w, 36.0vw, 36.3vw, 37.1vw.
[실시예 5]
실시예 4의 반응조건과 같은 조건하에서, 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 및 (RS)-α-디페닐메톡시카르보닐-p-테트라히드로피라닐 옥시페닐아세틸 클로라이드를 반응시켜 7β-(α-디페닐메톡시 카르보닐-p-테트라히드로피라닐 옥시페닐아세트 아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 ((R)-및 (S)-이성체의 혼합물)을 얻고, 염산으로 가수분해하고 벤젠 및 피리딘의 혼합물로부터 결정화시켜 7β-(α-디페닐메톡시카르보닐-p-히드록시페닐아세트 아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(S)-이성체를 얻는다. 이 생성물은 실시예 1과 같다.
[실시예 6]
실시예 4와 유사한 반응 조건하에서, 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)-티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 및 (RS)-α-p-메톡시벤질 옥시 카르보닐-p-히드록시 페닐아세틸 클로라이드를 반응시켜, 7β-(2-p-히드록시페닐-2-p-메톡시벤질 옥시카르보닐아세트 아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르((R)-및 (S)-이성체의 혼합물)를 얻는다. 이 생성물을 초산에틸 및 디에탄올아민의 혼합물로 재결정하여 (S)-이성체를 수득율 90%로 얻는다. 이 생성물은 실시예 4와 같다.
[실시예 7]
0.05% 디에탄올아민을 함유하는 클로로포름과 에테르의 혼합물로부터 7β-(2-p-히드록시페닐-2-(5-인다닐)옥시카르보닐아세트 아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르((R)- 및 (S)-이성체의 혼합물, 230㎎)를 결정화시켜(S)-이성체 88㎎을 얻는다. 융점 114∼116℃. IR(CHCl3)υ : 3590, 3335, 1789, 1736, 1722 , 1700, 1601㎝-2, NMR(CD3COCD3)δ: 2.1(m, 2H), 2.87(t, J=7Hz, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.31(s, 2H), 4.65(s, 2H), 5.07(s, 1H), 5.13(s, 1H), 6.92 (brs, 3H), 6.8∼7.7(m, 16H), 8.25(m, 1H).
[실시예 8]
(1)디클로로메탄 50㎖에 7β-벤즈 아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 6.13g을 용해시킨 용액에 피리딘 1.77㎖ 및 오염화인 4.2g을 가하고 혼합물을 질소 대기하에서 1시간 환류한다. 반응 혼합물을 -15℃∼-10℃로 냉각하고 메탄올 200㎖로 희석하여 0℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 디에틸아민 8.28㎖을 가하고 15분간 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 씻어 건조한 다음 농축한다. 잔류물을 에테르로 희석하여 7β-아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)-티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 3.97g을 결정으로 얻는다. 융점 160∼162℃(분해).
(2)상기(Ⅰ)의 생성물 1.02g, 피리딘 0.7㎖ 및 2-(p-(p-메톡시벤질)옥시페닐)-2-p-메톡시벤질 옥시카르보닐아세트산 1.0g을 디클로로메탄에 용해시킨 용액에 산화 염화인 0.2㎖을 -12℃로 교반하면서 가하고, -5℃에서 30분간 교반한다. 이 혼합물을 5%중탄산나트륨 수용액 7㎖로 중화시켜 농축하고 초산에틸로 추출한다. 추출액은 2N-염산 및 물로 씻고 황산나트륨으로 건조하여 농축한다. 이때 생기는 (R)- 및 (S)-이성체의 혼합물을 0.1%피콜린을 함유하는 벤젠으로 결정화시켜 7β-(2-p-(p-메톡시벤질옥시)페닐-2-p-메톡시벤질 옥시카르보닐아세트 아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)-티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(S)-이성체 1.6g을 얻는다. IR(CHCl3)ν : 1792, 1725, 1700㎝-1. NMR(CDCl3)δ : 3.45(s, 3H), 3.78(s, 6H), 3.82(s, 3H), 4.27(brs, 2H), 4.57(brs, 3H), 4.98(s, 2H), 5.03(s, 1H), 5.13(s, 2H).
[실시예 9]
0.1%피리딘(3중량부)을 함유하는 벤젠에 7β-(2-디페닐메톡시카르보닐-2-(3-티에닐)아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)-티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르를 녹인 용액을 빙냉하에서 2시간 및 실온에서 5시간동안 유지하고 여과 수집한 결정을 분리하여 대응하는 (S)-이성체를 43%수율로 얻는다. 이 결정은 1/3몰 당량의 결정 벤젠을 함유한다. 융점 85∼92℃. IR(CHCl3)ν : 3405, 3330, 1790, 1723, 1704, 1633, 1602, 1587, 1498, 1166㎝-1. NMR(CD3COCD3)δ : 3.43(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.53(s, 2H), 5.08(s, 1H), 5.18(s, 1H), 6.82(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.07∼7.70(m, 24H).

Claims (7)

  1. 하기식(Ⅱ)의 화합물을 탄산수소알칼리금속, 트리-저급알킬아민, 디에탄올아민, 피리딘 또는 저급-알킬-치환피리딘으로 구성되는 군에서 선택된 염기로 이성화시키고, 계속하여 생성물을 침전시킴을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ)의 7β-말론아미도-7α-메톡시-3-테트라졸릴티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 에스테르의 제조방법.
    Figure kpo00002
    상기식에서, Ar은 저급알킬기로 치환 가능한 아릴 또는 헤테로고리기이고 ; Tet는 저급알킬기로 치환 가능한 테트라졸릴기이고 ; B1및 B2는 페닐실린 또는 세팔로스포린 화학의 분야에서 각각 에스테르 형성기이다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이 페닐, 히드록시페닐 또는 티에닐임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, B1및 B2는 각각 같거나 또는 다른기로써, C1∼C6알킬 또는 할로겐에 의해 치환 가능한 C7∼C12아랄킬, C1∼C3-알콕시 또는 니트로기 임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 염기가 탄산수소알칼리금속, 트리-저급알킬아민, 디에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 또는 루티딘으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 이성화는 벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 초산에틸, 메탄올, 에탄올, 물 및 이들의 혼합물로부터 선택된 용매에서 실행됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 침전은 난용성 용매를 가하고, 농축 또는 결정화에 의해 실행됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 이성화는 5분∼10시간동안, 0℃∼50℃의 온도에서 실행됨을 특징으로 하는 방법.
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