SU1225488A3 - Способ получени сложных эфиров @ -эпимера 7 @ -малонамидо-7 @ -метокси-3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты - Google Patents

Способ получени сложных эфиров @ -эпимера 7 @ -малонамидо-7 @ -метокси-3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты Download PDF

Info

Publication number
SU1225488A3
SU1225488A3 SU833613971A SU3613971A SU1225488A3 SU 1225488 A3 SU1225488 A3 SU 1225488A3 SU 833613971 A SU833613971 A SU 833613971A SU 3613971 A SU3613971 A SU 3613971A SU 1225488 A3 SU1225488 A3 SU 1225488A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methoxy
oxa
epimer
carboxylic acid
cephem
Prior art date
Application number
SU833613971A
Other languages
English (en)
Inventor
Нарисада Масаюки
Оноуе Хироси
Охтани Мицуаки
Ватанабе Фумихико
Original Assignee
Сионоги Энд Ко.,Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сионоги Энд Ко.,Лтд (Фирма) filed Critical Сионоги Энд Ко.,Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1225488A3 publication Critical patent/SU1225488A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Изобретение относитс  к новому способу получени  сложных эфиров S-эпимера 7ft-малонамидо-7с -метокси- 3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-1- детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты,  вл ющихс  полупродуктами в синтезе противомикробных веществ.
Целью изобретени   вл етс  повышение чистоты и стабильности целевого продукта.
Пример 1. На первой стадии к раствору У -Со -пара-оксифенилмалон- амидо)-7о -метокси-3-(1-метил-5-тет- разолил)тиометил-1-детиа-1-окса-3- цефем-4-карбоновой кислоты (5,20 г в 40 мл метанола), охлажденному до 0°Cj по капл м добавл ют 93 мл ди- хлорметана, содержащего 5% дифенилди- азометана. Через 1 ч перемешивани  при охлаждении льдом этот раствор концентрируют при пониженном давле- НШ1. Получеиньш материал очищают посредством хроматографировани  на си- лика геле, получа  соответствующий (ис -дифенилметиловый сложньш эфир (8,5 г) из фракций, элюированных смесью (2:1) бензола и этилацетата. Этот продукт представл ет собой смесь (1:1) (R)- и (З)-эпимеров в ,3/.-положении боковой цепи, присоединенной в положении 7. Часть продукта (3,0 г) раствор ют в смеси 20 мл зтилацетата и О,1 мл пиридина и оставл ют при комнатной температуре в течение суток. Выделившиес  кристаллы собирают посредством фильтрации дл  того, чтобы получить целевой (5)-эпимер (4,45 г). Выход 75%, Про- содержит 2 мол рных эквивалента кристаллического этилацетата, температура плавлени  119-122°С,
Спектр ЯМР в дейтероацетоне, хим. сдвиг; 1,18 (триплет, 7 Гц, 6Н), 1,92 (с, 6Н), 3,37 (синглет, ЗН), 3,88 (с, ЗН); 4,05 (квартет, i 7 Гц, 4Н)- 4,30 (с, 2Н); 4,60 (с, 2Н), 4,97 (С, 1Н); 5,12 (с, 1Н); синглеты 6,72 + 6,85 (А-часть квартета АВ, Гц, 2Н) 6,85 (с, 1H)i 6,9.2 (с, 1Н), 7,1-7,9 (му-льтиплет, 23Н)
т- Спектр ЯМР в дейтероапетоне 1, хи сдвиг: 3,37 (с, ЗН); 3,88 (с, ЗН); 4,30 (с„ 2Н), 4,60 (с, 2H)L 4,97(с 1Н); 5,12 (с, 1Н) ; 6,72 + 6,85 - с
с леты (А-часть квартета АВ, Гц 2Н); 6,85 (с, 1Н); 6,92(с, 1Н); 7 J, 1-7 59 (мультиплет, 32Н),
П р и м е р 2, Посредством вза модействи  7р (с -пара-оксифенилмал
(0 амидо)-7d MeTOKCH-3-(1-метил-5-тет разолил)тиометил-1-детиа-1 окса-3- цефем-4-карбоновой кислоты с пара- .нитрофенилдиазометаном, полученным из п-нитробензальдегидразина путем
15 окислени  перекисью водорода, можн полуг ить соответствующий -пара- нитробензил - сложный эфир (смесь (К)-(8)-эпимеров) . Эту сме.сь криста лизуют из 5 вес.ч. дихлорметана,
20 содержащего лутидина, дл  то чтобы обеспечить образование (S)25
30
эпимера,, температура плавлени  12 123°С.
Тот же самьй продукт может быт приготовлен путем обработки того ж самого материала в виде динатриев соли мол рным эквивалентом пара-ни тробензилбромида в растворе N,N-ди тилацетамида в течение 1,5 ч, а з тем кристаллизу  продукт из 5 вес дихлорметана, содержащего 0,1% хи- нолин:а, температура плавлени  120 123°С,
Спектр ЯМР в дейтероацетоне, хи сдвиг; 3,33 (синглет, ЗН); 3,92 (с, ЗН); 4,15 + 4,,45 синглеты (А- часть квартета ABg, Гц, 2Н); 4,62 (с; 2Н), 4,95 (с, П), 5,08 (с, 1Н); 5,18 + 5, инглеты (А - часть квартета ABg; 14 Гц, 2Н) 5,45 (с, 2Н); 6,82 + 7.32 синглеты (А - часть квартета ABg, 8,5 Гц 4Н) ; 7,57-8,32 (мультиплет, ЮН).
Пример 3, К раствору пара метоксибензилиодида, приготовленно из пара-метоксибензилхлорида . (37,59 г) и 35,97 г йодистого натр в растворе 300 мл диметилформамида при 0°С в течение 1 ч, добавл ют д натриевую соль 7p-M--(R5)-пара-ок
40 .
45
f , f - -, , . - -На второй стадии посредством крис- фенилмалонамидо)-7(Х-метокси-3- 1талл йзации (R)-эпимера или (8)-эпиме- метил-5-тетразолил) тиометил-1-де
ра (3,0 г) из 30 мл бензола, содерлсащего О, 1 мл пиридина, получают тот
же самый (8)-эпимер (около 2,5 г).
Выход 73%, Этот продукт содержит
1,5 мол рных эквивалента кристаллического бензола, температура плавле55
тиа-1 окса-3-дефем-4-карбоновой ки лоты (33,87 г) и 4,16 мл триэтилам на. Носле перемешивани  при комнат ной температуре в течение 2 ч, сме разбавл ют этилацет том, промьтают разбавленной сол ной кисочотой и во дой, высушивают над сульфатог-г нат
ни  119-122 с.
254882
т- Спектр ЯМР в дейтероапетоне 1, хим, сдвиг: 3,37 (с, ЗН); 3,88 (с, ЗН); 4,30 (с„ 2Н), 4,60 (с, 2H)L 4,97(с, 1Н); 5,12 (с, 1Н) ; 6,72 + 6,85 - сингс леты (А-часть квартета АВ, Гц, 2Н); 6,85 (с, 1Н); 6,92(с, 1Н); 7 J, 1-7 59 (мультиплет, 32Н),
П р и м е р 2, Посредством взаимодействи  7р (с -пара-оксифенилмалон (0 амидо)-7d MeTOKCH-3-(1-метил-5-тет разолил)тиометил-1-детиа-1 окса-3- цефем-4-карбоновой кислоты с пара- .нитрофенилдиазометаном, полученным из п-нитробензальдегидразина путем
15 окислени  перекисью водорода, можно полуг ить соответствующий -пара- нитробензил - сложный эфир (смесь (К)-(8)-эпимеров) . Эту сме.сь кристаллизуют из 5 вес.ч. дихлорметана,
20 содержащего лутидина, дл  того, чтобы обеспечить образование (S)
эпимера,, температура плавлени  120- 123°С.
Тот же самьй продукт может быть приготовлен путем обработки того же самого материала в виде динатриевой соли мол рным эквивалентом пара-ни- тробензилбромида в растворе N,N-димe- тилацетамида в течение 1,5 ч, а затем кристаллизу  продукт из 5 вес.ч, дихлорметана, содержащего 0,1% хи- нолин:а, температура плавлени  120 - 123°С,
Спектр ЯМР в дейтероацетоне, хим, сдвиг; 3,33 (синглет, ЗН); 3,92 (с, ЗН); 4,15 + 4,,45 синглеты (А- часть квартета ABg, Гц, 2Н); 4,62 (с; 2Н), 4,95 (с, П), 5,08 (с, 1Н); 5,18 + 5, инглеты (А - часть квартета ABg; 14 Гц, 2Н), 5,45 (с, 2Н); 6,82 + 7.32 синглеты (А - часть квартета ABg, 8,5 Гц, 4Н) ; 7,57-8,32 (мультиплет, ЮН).
Пример 3, К раствору пара- метоксибензилиодида, приготовленного из пара-метоксибензилхлорида . (37,59 г) и 35,97 г йодистого натри  в растворе 300 мл диметилформамида при 0°С в течение 1 ч, добавл ют ди- натриевую соль 7p-M--(R5)-пара-окси .
, . - -
тиа-1 окса-3-дефем-4-карбоновой кислоты (33,87 г) и 4,16 мл триэтилами- на. Носле перемешивани  при комнатной температуре в течение 2 ч, смесь разбавл ют этилацет том, промьтают разбавленной сол ной кисочотой и водой , высушивают над сульфатог-г нат
ри  и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток раствор ют в смеси (1:1) бензола и этилацетата и пропускают через слой силикагел . Этот раствор концентрируют досуха, полученное твердое вещество раствор ют в 100 мл дихлорметана,, содержащем 0,1% триэтиламина, и разбавл ют бензолом до криста-плизации (умерен- но раствор ющим раствором осаждени ) дл  того, чтобы вьщелить кристаллы , которые собирают путем фильтрации и промьгоают бензолом, получа  соответствующий ис-пара метоксибен- зиловый сложный эфир (S)-3nHMepia (34 г), температура плавлени  95- . Выход 74%.
ИК-спектр в хлороформе v :3600; 3410; 3328; 1786; 1695 см.
Спектр ЯМР в дейтероацетоне, хим. сдвиг: 3.,28 (с, ЗН); 3,77(с, 6Н); 3,94 (с, ЗН); 4,13 + 4,40 дублеты (АВ-квартет, ,5 Гц, 2Н); 4,78 (с, 1H)J 5,00 (с, 1H)i 5,07 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н); 6,67-7.48 (м, 12Н); 8,05 (с, 1Н); 8,26 (с, 1Н).
Пример 4. Раствор сложного дифенштметилового эфира 7|1-амино- 7Ы-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил) тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4- карбоновой кислоты (107 мг), 70 мкл пиридина, 84 мг сложного моно-пара- метоксибензилового эфира пара-тетра- гидропиранилоксифенилмалоновой кислоты и 20 мл оксихлорида фосфора в 1 мл дихлорметана охлаждают при -5 С, перемешивают в течение 30 мин и смешивают с 70 мкл водного 5%-ного раствора бикарбоната натри . После выпаривани  дихлорметана при пониженном давлении остаточный раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 2н. сол ной кислотой и водой, высушивают над сульфатом натри  и концентрируют при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 2 мл ацетоне, охлаждают при 0°С, подкисл ют трем  капл ми концентрированной сол ной кислоты и перемешивают в течение 45 мин. Реакционную смесь подщелачивают 0,9 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натри  и перемешивают в течение 1 ч. Раствор разбавл ют водой (умеренно раствор ющим раствором осаждени ) до начала отделени  осадка, которьй собирают путем фильтрации, промьшают смесью ацетона и воды (1:1) и водой и высушивают, получа  (8)-эпимер сложного дифенил-
2254884
метилового эфира (о1.-пара-метокси- бензилоксикарбонил-н-оксифенилацет- )-7ol.-мeтoкcи-3-( 1-метил-5-тетра- золил)-тиометил-1-детиа-1-окса-3-це- с фем-4 карбоновой кислоты (102 мг).
Спектр ЯМР в дейтероацетоне, хим. сдвиг: 3,23 (синглет, ЗН); 3,72 (с, ЗН);- 3,87 (с, ЗН); 4,23 (с, 2Н), 4,53 (с, 2Н); 4,83 (с, 1Н); 5.03 ,0 (с, 2Н); 5,13 (с, 1Н); (А - часть от , t 9 Гц, 2Н); 6,87 (с, IB); 6,88 (А - часть от ,, Гц, 2Н); 7,13-7,67 (мультиплет, 14Н); -9,30 (с, 1Н). 4 с Этот осадок перекристал изовывают
т
из этилацетата и сушат в течение 7 ч в токе воздуха, получа  кристаллы моногидрата, температура плавлени  142-144°С.
2Q Спектр в дейтероацетоне, : 3,38 (с, ЗН); 3,80 (с, ЗН);.3,93 (с, ЗН); 4,32 (с, 2Н); 4,63 (с, 2Н), 4,83 (с, 1Н); 5,11 (с, ЗН); 6,73 + + 6,87 синглеты (А - часть от кварте25 та АВ, Гц, 2Н), 6,83 + 6,96 синглеты (А - часть квартета AB, Гц, 2Н); 6,92 (с, 1Н); 7,19-7,79 (м,21Н).
Рентгеновский спектр (Си: N , 40 кВ, 20 мА, ,5405) угол 20:6,1
,,, слабый пик; 8,5 средний пик, 10,1 средний , 10.6 средний; 11,5 слабый,
12.2средний, 14,3 сильный, 15,1 средний, 15,5 сильный, 16,9 средний,
18.3очень сильньй, 19,6 средний, 20,6 очень сильный, 21,5 слабьй,
35 22,7 очень сильный, 23,7 слабый,
25,0 средний, 26,6 слабьй, 27,4 слабый , 27,8 слабый, 29,1 средний, 30,8 слабый, 31,8 слабый, 33,1 слабый , 33,9 слабый, 34,6 очень слабьй.
40
35,4 слабьй, 36,0 очень слабьй.
36,3 очень слабьй, 37,1 очень слабьй.
Пример 5. В услови х реакции , сходных с описанными в пример е 4, сложньй дифенилметиловый эфир
7f -амино-7Ы -метокси-3- (1 -метил-5- тетразолил)-тиометил-1-детиа-1-окса- З-цефем-4-карбоновой кислоты и (R,S)- (с(-дифенилметоксикарбонил-п-тетра- гидропиранилоксифенил-ацетилхлорид
5 дают сложный дифенилметиловьй эфир 7р - (oi-дифенилметоксикарбонил-п-тет- рагидропиранилоксифенилацетамидо)- 7о(-метокси-3-(1 -метил-5-тетразолил) тиометил-1-детиа-1-окса-З-цефем-4-
55 карбоновой кислоты (смесь (R)- и (8)-эпимеров), которьй гидролизуют сол ной кислотой и перекристаллизо- вывают из смгси 20 вес.ч. бензола и
10% пиридина, чтобы обеспечить получение {3)эпимера сложного дифенил- метилового эфира 7р-(с.-дифенилметок- сикарбонил-п-оксифенилацетамидо)- 7Ы.метокси- 3--( 1-метил 5-тетразолил) тиометйл-1-детиа 1-окса.3-цефем-4- карбоновой кислоты. Этот продукт идентичен продукту примера 1.
П р и м е р 6о В услови х реак- ции, аналогичных описанным в примере АдСложньш дифенилметиловьщ эфир 7/$- аг-шно-Ус -метокси-З- (1 -метил 5-тет- разолш1)-тиометил 1 детиа-1 окса-3- цефем 4 к,арбоновой кислоты и (RS)-- о.пара-1х етоксибензилоксикарбонил-п- оксифенилацетилхлорид дают сложньш дифенилметиловый э.фир 7р-(2-п окси- фенил-2-n-метоксибензилоксикарбонил- апетамлдо) -7с -метокси-3-( 1-метил-5 тетразолил)тиометш1-1-детиа-1™окса 3-цефем 4-ка.рбоновой кислоты L смесь (R) и (3):эпимеров) э который пере- кристаллизовывают из смеси 5 вес,ч. этилацетата и 10% диэтаноламина5 чтобы получить с 90%-ным выходом (3)-эпимер, Этот продукт идентичен продукту примера 4.
П р и м ер 7. Кристаллизаци  сложного дифенилметилового эфира 7р-(2--г1 оксифенил 2-(5 инданил)окси- карбониладетаг4идо) 7с/ -метокси-3- (1 - метил-5 тетразолил)тиометил-1-детиа 1 -окса -3 дефем 4--карбоновой кислоты (смесь (R)- и (8)эпимеров, 230 мг) из смеси 3 ве-с.ч. хлороформа к содержащей 0,05% дизтаноламина (медленно добавл   до кристаллизации эфир как умеренно раствор ющий растворитель ) , дает 88 мг (8)-эпимера, температура плавлени  114-116 С.
ИК спектр в хлороформе, у : 3590 ; 3335; 1789; 1736, 1722; 1700; - 1601 см- .
Спектр в дейтероацетоне, S ; 2,1 (мультиплет, 2Н), 2,87 (триплет, Гц, 4Н) , 3,43 (с, ЗН); 3,.91 (с„ ЗН); 4,31 (с, 2Н.); 4,65 (с, 2H)J 5,07 (с, 1Н); 5,13 (с, 1Н), 6,92 (с, .ЗН); 6,8-7,7 (м, 16Н); 8,25 (м, 1Н). Пример 8, На первой стадии к перемешиваемому раствору 7 -бепз- амидо 7Ы метокси-3-(1-метил-5 тетра- золил)тнометил-1-детиа-1-окса-3-це- ,фем 4 карбоновой кислоты дифенилметилового эфира (6,13 г) в 50 мл дихлор метана добавл ют 1,77 мп пиридина и 4,2 г п тихлористого фосфора, и смесь кип т т с обратным холодиль
s 0 5
Q
0
5
fniKOM в течение 1 ч в атмосфере азота Реакционную смесь охлаждают до (-15) - (-10) С, разбавл ют метанолом (200 мл) и перемешивают в течение 3 ч при 0°С, Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, подмешива  8,28 мл диэтиламина. Затем реакционную смесь разбавл ют дихлор- метаном, промывают водой,, высушивают и концентрируют о Остаток разбавл ют эфщзом, чтобы выкристаллизовалс  дифенилметиловый эфир 7,й амино--7с;1-ке- токси-3-( 1-метил-5--т етра зол ил) тиометил -1-детиа--1-окса-3-цефем-4 карбо новой кислоты (3,97 г) температура плавлени  160 162 с (с разл,).
К раствору 1,02 г полученного выше продукта первой стадии, 0,7 мл , пиридина и 1,0 г 2/п-(п-метоксибензил) оксифенил/-2-п-метоксибензи.поксикар- бои1илуксусной кислоть в дихлорметане добавл ют 0,2 мл оксихлорида фосфора при перемешивании и температуре 12 С, смесь перемешивают в течение 30 мин при . Смесь нейтрализуют водным 5%-ным раствором бикарбоната натри  (7 мл), концентрируют и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 2н, сол ной кислотой и водой, высушивают над сул зфатом натри  и концентрируют. Полученную смесь (R) и (8)-эпимеров кристал. шзуют из 30 мл бензола, содержащего 0,1% пиколина, получа  (3)- эпимер дифенилметилового эфира 7р-(2-п--/п-метоксибензилоксн /фенил- 2-п-метоксибензилоксикарбониладет агдадо )-7с -метокси-3-( 1-метил 5-тет- разолил)тиометил-1-детиа-1-окса-3- ;цефем-4-карбоновой кислоты (1,6 г) „
ИК-спектр в хлороформе, ) ; 1792, 1725; 1700 см- .
ЯМР-спектр в дейтерохлороформе, о ; Зр45 (с, ЗН); 3,78 (с, 6Н); 3,82 (с, ЗН)- 4,27 (шир.с., 2Н): 4.57 (шир.с. ЗН)- 4,98 (с, 2Н); (с, 1Н), 5,13 (с, 2Н),
Пример 9. Раствор дифенил- мет1-шового эфира 7р-(2-дифенилметок- сикарбонил-2-(З-тиенил)-ацетамидо/ - 7о(метокси-3- (1-метил-5-т етра золил) тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем 4- карбоновой кислоты в бензоле, содержащем 0,1% пиридина (3 вес.ч.) вы- дерлсиваю г во льду (0°С) в течение 2 ч при комнатной температуре в течение 5 ч дл  того, чтобы вьщелились кристаллы., которые собирают фильтрацией , и получают соответствующий
(З)-эпимер с выходом 43%. Продукт ЯМР-спектр в дейтероацетоне, (i :
содержит 1/3 мол рного эквивалента3,43 (с,ЗН); 3,83 (с,ЗН); 4,23
кристаллического бензола, температу-(с, 2Н);4.53 (с, 2Н)55,08 (с, 1Н),
ра плавлени  85-92°С.5 (с,1Н); 6,85
ИК-спектр в хлороформе, : 3405, (с, 1Н);7,07-7,70 (м,24Н).
Ю; 1790; 1723; 1704; 1633; 1602;
7; 1498; 1166 .
3330 1587

Claims (2)

1 .СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ S -ЭПИМЕРА 7(3-МАЛОЙАМИДО-7о(МЕТОКСИ-3-(1-МЕТИЛТЕТРА30Л-5-ИЛТИ0МЕТИЛ)-1-ДЕТИА-1-ОКСА-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ формулы
СООВ*
Ar-С
I н
Ν—N CH2S АД соов2 7 сн3 где Ar, В1 и В2 имеют указанные зна0СН3
C0NH { чения, подвергают эпимеризации под действием основания, выбранного из группы, содержащей гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, триэтиламин, ди- этаноламин, пиридин, пиколин, хинолин, лутидин и коллидин, в растворителе, выбранном из группы, содержащей ацетон, бензол, дихлорметан/ хлороформ, диэтиловый эфир, этилацетат, метанол и воду, или их смеси при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 1-24 ч с послеN—N ch2s4 Д соов2 ΐ сн3
- n-оксифенил, n-метокси-
- (бензилоксифенил, n-тетрагйдропиранолоксифенил или 3-тиенил, и В2 - независимо друг от друга группа, образующая сложный эфир, такая как дифенилметил, п-метоксибензил, нитрббензил или инданил, где Аг в4 дующим выделением целевого продукта осаждением кристаллизацией и/или концентрированием.
2. Способ поп.1, отличающийся тем, что осаждение осуществляют добавлением такого растворителя, как вода, бензол или простой эфир.
SU833613971A 1982-07-02 1983-07-01 Способ получени сложных эфиров @ -эпимера 7 @ -малонамидо-7 @ -метокси-3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты SU1225488A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57116048A JPS597193A (ja) 1982-07-02 1982-07-02 マロニルメチル基の異性化方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1225488A3 true SU1225488A3 (ru) 1986-04-15

Family

ID=14677411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833613971A SU1225488A3 (ru) 1982-07-02 1983-07-01 Способ получени сложных эфиров @ -эпимера 7 @ -малонамидо-7 @ -метокси-3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4504658A (ru)
EP (1) EP0098545B1 (ru)
JP (1) JPS597193A (ru)
KR (1) KR890000812B1 (ru)
AR (1) AR242391A1 (ru)
AT (1) ATE19401T1 (ru)
AU (1) AU564850B2 (ru)
BG (1) BG37526A3 (ru)
CA (1) CA1192193A (ru)
CS (1) CS244940B2 (ru)
DD (1) DD210052A5 (ru)
DE (2) DE98545T1 (ru)
DK (1) DK160502C (ru)
EG (1) EG16539A (ru)
ES (1) ES8500954A1 (ru)
FI (1) FI832407L (ru)
GB (1) GB2124217B (ru)
GR (1) GR78620B (ru)
HU (1) HU187944B (ru)
IE (1) IE55767B1 (ru)
IL (1) IL69146A (ru)
NO (1) NO832387L (ru)
NZ (1) NZ204627A (ru)
PH (1) PH21139A (ru)
PL (1) PL141782B1 (ru)
PT (1) PT76973B (ru)
RO (1) RO86355B (ru)
SU (1) SU1225488A3 (ru)
YU (1) YU44011B (ru)
ZA (1) ZA834495B (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60123490A (ja) * 1983-12-07 1985-07-02 Shionogi & Co Ltd マロニルオキサセフェムカルボン酸誘導体
US4998060A (en) * 1989-07-12 1991-03-05 Pacific Scientific Company Fault indicator with hot stick clamping mechanism
JP2006028154A (ja) * 2004-06-14 2006-02-02 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性化合物の製造方法
CN102260280A (zh) * 2010-05-28 2011-11-30 上海医药工业研究院 拉氧头孢钠的制备方法
US8884051B2 (en) 2010-10-20 2014-11-11 Bioformix Inc. Synthesis of methylene malonates using rapid recovery in the presence of a heat transfer agent
US9279022B1 (en) 2014-09-08 2016-03-08 Sirrus, Inc. Solution polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, solution polymerization methods, and polymer compositions
US9828324B2 (en) 2010-10-20 2017-11-28 Sirrus, Inc. Methylene beta-diketone monomers, methods for making methylene beta-diketone monomers, polymerizable compositions and products formed therefrom
US9249265B1 (en) 2014-09-08 2016-02-02 Sirrus, Inc. Emulsion polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, emulsion methods, and polymer compositions
US10414839B2 (en) 2010-10-20 2019-09-17 Sirrus, Inc. Polymers including a methylene beta-ketoester and products formed therefrom
MX360463B (es) 2011-10-19 2018-11-05 Sirrus Inc Monomeros de beta-cetoester de metileno, procedimientos de fabricación de monomeros de beta-cetoester de metileno, composiciones polimerizables y productos formados a partir de las mismas.
JP6345644B2 (ja) 2012-03-30 2018-06-20 シラス・インコーポレイテッド インク配合物およびコーティング配合物ならびにこれらを作製するための重合性の系
CA2869108A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Bioformix Inc. Methods for activating polymerizable compositions, polymerizable systems, and products formed thereby
EP3153530B1 (en) 2012-03-30 2021-02-24 Sirrus, Inc. Composite and laminate articles and polymerizable systems for producing the same
US10047192B2 (en) 2012-06-01 2018-08-14 Sirrus, Inc. Optical material and articles formed therefrom
WO2014078689A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Bioformix Inc. Plastics bonding systems and methods
US10607910B2 (en) 2012-11-30 2020-03-31 Sirrus, Inc. Composite compositions for electronics applications
EP2943462B1 (en) 2013-01-11 2018-06-27 Sirrus, Inc. Method to obtain methylene malonate via bis(hydroxymethyl) malonate pathway
US9416091B1 (en) 2015-02-04 2016-08-16 Sirrus, Inc. Catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions
US9315597B2 (en) 2014-09-08 2016-04-19 Sirrus, Inc. Compositions containing 1,1-disubstituted alkene compounds for preparing polymers having enhanced glass transition temperatures
US10501400B2 (en) 2015-02-04 2019-12-10 Sirrus, Inc. Heterogeneous catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions
US9334430B1 (en) 2015-05-29 2016-05-10 Sirrus, Inc. Encapsulated polymerization initiators, polymerization systems and methods using the same
US9217098B1 (en) 2015-06-01 2015-12-22 Sirrus, Inc. Electroinitiated polymerization of compositions having a 1,1-disubstituted alkene compound
US9518001B1 (en) 2016-05-13 2016-12-13 Sirrus, Inc. High purity 1,1-dicarbonyl substituted-1-alkenes and methods for their preparation
US10428177B2 (en) 2016-06-03 2019-10-01 Sirrus, Inc. Water absorbing or water soluble polymers, intermediate compounds, and methods thereof
US9617377B1 (en) 2016-06-03 2017-04-11 Sirrus, Inc. Polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes
US9567475B1 (en) 2016-06-03 2017-02-14 Sirrus, Inc. Coatings containing polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes
US10196481B2 (en) 2016-06-03 2019-02-05 Sirrus, Inc. Polymer and other compounds functionalized with terminal 1,1-disubstituted alkene monomer(s) and methods thereof
KR102115644B1 (ko) * 2017-09-13 2020-05-27 주식회사 동도물산 7α-알콕시옥사세펨 중간체의 제조방법
CN112480147A (zh) * 2019-09-12 2021-03-12 杭州森泽医药科技有限公司 一种拉氧头孢中间体溶剂化物及其制备方法和表征

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3719667A (en) * 1970-08-24 1973-03-06 Lilly Co Eli Epimerization of 6-acylamido and 6-imido penicillin sulfoxide esters
US4167630A (en) * 1975-12-24 1979-09-11 Merck & Co., Inc. Process for epimerizing beta-lactam antibiotic compounds, and related products
CA1085392A (en) * 1976-03-25 1980-09-09 Masayuki Narisada Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins
US4234596A (en) * 1976-11-19 1980-11-18 Merck & Co., Inc. 3-(2-Aminoethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
US4259485A (en) * 1979-04-24 1981-03-31 Eli Lilly And Company Crystallization process
US4252953A (en) * 1979-05-01 1981-02-24 Eli Lilly And Company Antibiotic crystalline epimer
US4320055A (en) * 1980-04-07 1982-03-16 Eli Lilly And Company Process for penicillin epimerization
JPS5711909A (en) * 1980-06-23 1982-01-21 Shionogi & Co Ltd Stable freeze-dried preparation of beta-lactam

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патентна за вка GB № 2067992, кл. С 07 D 498/04, опублик. 1981. Патент СССР № 1056903, кл. С 07 D 498/04, 1977. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU1649683A (en) 1984-01-05
NZ204627A (en) 1986-04-11
ZA834495B (en) 1984-07-25
GR78620B (ru) 1984-09-27
GB2124217A (en) 1984-02-15
JPH0149271B2 (ru) 1989-10-24
DD210052A5 (de) 1984-05-30
IL69146A (en) 1987-01-30
YU44011B (en) 1990-02-28
IE831527L (en) 1984-01-02
JPS597193A (ja) 1984-01-14
PT76973B (en) 1986-01-24
EG16539A (en) 1989-03-30
KR840005450A (ko) 1984-11-12
EP0098545B1 (en) 1986-04-23
ES523774A0 (es) 1984-11-01
PL242776A1 (en) 1984-08-13
PL141782B1 (en) 1987-08-31
CA1192193A (en) 1985-08-20
DK304983A (da) 1984-01-03
NO832387L (no) 1984-01-03
FI832407L (fi) 1984-01-03
PH21139A (en) 1987-07-27
RO86355A (ro) 1985-03-15
AU564850B2 (en) 1987-08-27
ATE19401T1 (de) 1986-05-15
FI832407A0 (fi) 1983-06-30
DE98545T1 (de) 1984-08-16
US4504658A (en) 1985-03-12
CS503683A2 (en) 1985-09-17
BG37526A3 (en) 1985-06-14
ES8500954A1 (es) 1984-11-01
DE3363161D1 (en) 1986-05-28
DK304983D0 (da) 1983-07-01
CS244940B2 (en) 1986-08-14
GB8317634D0 (en) 1983-08-03
DK160502C (da) 1991-08-26
IE55767B1 (en) 1991-01-16
HU187944B (en) 1986-03-28
EP0098545A1 (en) 1984-01-18
DK160502B (da) 1991-03-18
AR242391A1 (es) 1993-03-31
GB2124217B (en) 1985-09-04
PT76973A (en) 1983-08-01
KR890000812B1 (ko) 1989-04-08
RO86355B (ro) 1985-03-31
YU144583A (en) 1986-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1225488A3 (ru) Способ получени сложных эфиров @ -эпимера 7 @ -малонамидо-7 @ -метокси-3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты
FI84268B (fi) 7 -amino-3-propenylcefalosporansyra och dess estrar och ett foerfarande foer framstaellning av dessa.
US4147863A (en) 7-D-(-)-mandelamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid
US4112087A (en) Cephalosporin type antibacterials having a substituted propenyl group in the 3-position
WO1991009037A1 (en) Process for producing 3-substituted thio-3-cephem compound
SU797579A3 (ru) Способ получени амидов кислот или ихСОлЕй C щЕлОчНыМи МЕТАллАМи или ТРиАл-КилАМиНАМи
JPS609514B2 (ja) ７−アミノ−３′−ノルセファロスポラン酸類
US4959495A (en) Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins
US4107433A (en) Phthalidyl ester of 3-carbomoyloxy cephalosporin derivatives
KR790001503B1 (ko) △3-세팔로스포린 에스테르의 제조방법
KR890001285B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
US4866169A (en) 3-substituted-8-oxo-7-substituted-thioxomethylamino-5-thia-1-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-ene-2-carboxylic acid, diphenylmethyl esters
SU953983A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина
US4148995A (en) Process for preparing cephem lactones for cephalosporin-type antibiotics
JP2571059B2 (ja) １，３，４−トリ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペンタピラノ−スの製造方法
SU997609A3 (ru) Способ получени производных 6-ациламино-спиро (пенам-2,4 -пиперидин)-3-карбоновой кислоты
SE412237B (sv) Forfarande for framstellning av nya 3-halogenmetyl-delta?723-cefalosporinsulfoxidestrar
US4226806A (en) 7-[(Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives
JPH02250852A (ja) アリール酢酸モノエステル類およびその製造法
JPH0653747B2 (ja) セフアロスポリン化合物の製法
JPS6366320B2 (ru)
US4018761A (en) Thio-β-lactam cephalosporins
DK157339B (da) 7-sulfenylamino-7alfa-methoxycephem- og 6-sulfenylamino-6alfa-methoxypenamderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af antibiotisk aktive cephalosporin- eller penicillinforbindelser og fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
JPH0616667A (ja) ピラゾロ［１，５−ａピリジン誘導体の新規製造方法
EP0638574A1 (en) Oxime derivatives of cephalosporanic structure and compounds for their preparation