JPH0653747B2 - セフアロスポリン化合物の製法 - Google Patents

セフアロスポリン化合物の製法

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JPH0653747B2
JPH0653747B2 JP60091306A JP9130685A JPH0653747B2 JP H0653747 B2 JPH0653747 B2 JP H0653747B2 JP 60091306 A JP60091306 A JP 60091306A JP 9130685 A JP9130685 A JP 9130685A JP H0653747 B2 JPH0653747 B2 JP H0653747B2
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    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセフアロスポリンにおけるまたはそれに関する
改良に関する。より詳しくは本発明はセフアロスポリン
抗生物質であるセフタジデイムの製造法に関する。
セフタジデイムである〔(6R,7R)−７−〔(Z)−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキ
シプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カル
ボキシレート）は広いスペクトルの活性、特に、英国特
許第2,025,398号明細書に記載されるように、シユード
モナス(Pseudomonas)細菌を含むグラム陰性細菌に対し
並はずれた高い活性を有する価値ある抗生物質である。
半合成セフアロスポリンは適当な７−アミノセフアロス
ポリンを予め形成された７−置換基を導入しうる化合物
でアシル化することによるか、または３−位での修飾、
例えば３−アシルオキシメチル−または３−ハロメチル
−セフアロスポリンと、所望の３−置換基を導入するた
めの求核基との反応により好都合に製造されうる。これ
ら一般的方法はセフタジデイムの製造についての英国特
許第2,025,398号明細書に記載されている。
今、セフタジデイムの７−置換基における２−アルボキ
シプロプ−２−イル部分が合成の最終的な主要化学段階
としてエーテル化反応により導入されることからなるセ
フタジデイム、およびその塩および保護された誘導体の
製造法が考案された。
それゆえ本発明の一局面によれば一般式Ｉ （式中R1はアミノまたは保護されたアミノ基であり、R2
は水素またはカルボキシル保護基であり、ＢはＳまた
はＳ→Ｏでありそして点線はその化合物がセフ−２−
エムまたはセフ−３−エム化合物であることを示す）を
有する化合物または４−位に式−COOR3（式中R3はカル
ボンキシル保護基である）を有する基を有しそして会合
陰イオンＡ を有する相当する化合物およびそれらの塩
およびエステルを製造するに当り、式II （式中R1、Ｂおよび点線は前記定義のとおりである）を
有する化合物または会合陰イオンＡ と一緒に、４−位
に式COOR3（式中R3は前記定義のとおりである）を有す
る基を有する相当する化合物またはその塩を、エーテル
化基 を導入させうる試薬と反応させることからなる方法が提
供される。
エーテル化基を導入させうる試薬は例えば式III （式中Ｙは離脱基特にハロゲン、例えば塩素、臭素また
は沃素、サルフエート、またはヒドロカルビルスルホニ
ルオキシ例えばメタンスルホニルオキシまたはｐ−トル
エンスルホニルオキシ基であり、そしてR2は前記定義の
とおりである）を有する基でありうる。
式ＩまたはIIを有する化合物と会合しうる陰イオンＡ
は有機または無機酸例えばアルキル−、アリール−また
はアラルキル−カルボン酸または−スルホン酸または鉱
酸から誘導されうる。かかる酸の例には蟻酸、トリフル
オロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、塩酸、臭化水素酸、燐酸および硫酸が包含される。
エーテル化反応は有機媒体中で、好都合には−５０℃〜
＋１００℃好ましくは０〜５０℃の遂行されうる。
使用されうる反応媒体の例には、エーテル例えばテトラ
ヒドロフランまたはジオキサンのような環状エーテル、
またはジエチルエーテルまたはジグリムのような非環式
エーテル、アミド例えばN,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミドまたはヘキサメチルホスホ
ルアミド、低級ケトン例えばアセトン、ニトリル例えば
アセトニトリル、ニトロアルカン例えばニトロメタン、
スルホキシド例えばジメチルスルホキシド、スルホン例
えばスルホラン、炭化水素例えばベンゼンまたはヘキサ
ン、およびエステル例えば酢酸エチル、ならびにかかる
溶媒の混合物が包含される。反応媒体は幾分かの水を含
有しうるが、しかし無水であるのが好ましい。
エーテル化は一般にヒドロキシム官能基から陰イオンを
生成させうる薬剤、および／または酸結合剤として、例
えば塩基例えばアルカリ金属の炭酸塩（例えばナトリウ
ム、カリウムまたはリチウムの炭酸塩）、水素化物（例
えばナトリウム、カリウムまたはリチウムの水素化
物）、アルコキサイド（例えばナトリウム、カリウムま
たはリチウムの第三ブトキサイド）、ジアルキルアミド
（例えばリチウムジイソプロピルアミド）またはジシリ
ルアミド、の存在下に実施される。式IIの化合物が酸付
加塩の形態で使用される場合は、塩基は問題の酸を速や
かに中和するに充分な量にて存在すべきである。塩基は
求核度の低いものが好ましい。
エーテル化反応は単一の液相中でまたは２種の液相反応
媒体中で遂行されうる。二相系が用いられる場合反応は
一般にクラウンエーテル（すなわち大環状ポリエーテ
ル）のような相転移試薬と一緒に塩基例えばアルカリ金
属炭酸塩またはアルカリ金属水酸化物の存在下に実施さ
れる。クラウンエーテルは例えば接合して環を形成する
フエニルまたはシクロヘキシル基により置換されている
ことができる多数のエチレンオキシ単位を例えば含有し
うる。かかる試薬の例には１８−クラウン−６（６個の
エチレンオキシ単位を含有）例えばジベンゾ−またはジ
シクロヘキシル−１８−クラウン−６，および１５−ク
ラウン−５（５個のエチレンオキシ単位を含有）が包含
される。好ましい二相媒体は水／ジクロロメタンであ
る。
エーテル化反応に続き必要ならばおよび／または所望の
場合は、最初に形成された式Ｉを有する化合物を例えば
下記の反応すなわち、 (i)ＢがＳ→Ｏである化合物のＢがＳである化合物
への還元、 (ii)Δ2−異性体のΔ3−異性体への変換、 (iii)任意のカルボキシル保護基またはアミノ保護基の
除去、および (iv)無毒性の塩または無毒性の代謝上不安定なエステル
の形成、 の１種類またはそれ以上により異なる式Ｉの化合物に変
換させうる。
これらの反応は慣用の方法によりそして任意の好都合な
順序で遂行されうる。
すなわち、所望の場合は、本発明の方法により得られた
Δ2−セフアロスポリンは、例えば、Δ2−エステルをピ
リジンまたはトリエチルアミンのような塩基で処理する
ことにより相当するΔ3−誘導体に変換されうる。
セフ−２−エム反応生成物はまた例えば過酸、例えば過
酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸との反応により酸化さ
れて相当するセフ−３−エム１−オキサイドを生成しう
る。得られるスルホキサイドは次に後記するようにして
還元されて相当するセフ−３−エムスルフイツドを生成
しうる。
式Ｉ（式中ＢはＳ→Ｏである）を有する化合物が得ら
れる場合、これは所望の場合は例えば、アセトキシスル
ホニウム塩の場合は例えばアセチルクロライドと反応さ
せることによりその場で調製される相当するアシルオキ
シスルホニウム塩、またはアルコキシスルホニウム塩を
還元することにより相当するスルフイツドに変換でき
る。還元は例えば、溶媒例えば酢酸、アセトン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまた
はジメチルアセトアミド中で亜ジチオン酸ナトリウムに
よりまたは沃化カリウム溶液中におけるヨーダイドイオ
ンにより遂行される。反応は−２０℃〜＋５０℃で遂行
されうる。
一般式Ｉを有する化合物中またはここに記載される任意
の中間体の存在しうるカルボキシル保護基は当業上知ら
れた任意の慣用のカルボキシル保護基でありうる。代表
的な保護されたカルボキシル基の一覧表は英国特許第1,
399,086号に包含されている。カルボキシル保護基は例
えば好ましくは１〜２０個の炭素原子を有するエステル
形成性の脂肪族または芳香脂肪族アルコールまたはエス
テル形成性フエノール、シラノールまたはスタンナノー
ルの残基でありうる。従つて好都合に使用されうるカル
ボキシル保護基にはアリール低級アルキル基例えばｐ−
メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジルおよびジフエニ
ルメチル、低級アルキル基例えば第三ブチル、低級ハロ
アルキル基例えば2,2,2−トリクロロエチル、およびト
リ（低級アルキル）シリル基例えばトリメチルシリルが
包含される。
式Ｉの化合物またはその中間体中に存在するアミノ保護
基は好都合には反応順序の適当な段階で容易に除去され
うる基、例えば、アラルキル基例えばトリフエニルメチ
ル、またはアシル基例えばホルミル、第三ブトキシカル
ボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、イソ
アミルオキシカルボニルまたはクロロアセチルである。
式Ｉを有する化合物中に存在する任意のカルボキシル保
護基またはアミノ保護基は、所望の場合は当業上知られ
た任意の適当な方法により除去されうる。カルボキシル
保護基の適当な除去法には酸または塩基加水分解および
還元が包含される。従つて例えば、ジフエニルメチルお
よび第三ブチルカルボキシル保護基は酸加水分解により
好都合に除去されうる。ｐ−ニトロベンジル基は好都合
にはアセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミドまたはジメチルセトアミドのような水
混和性溶媒の存在下に例えば亜鉛と酢酸、または亜ジチ
オン酸ナトリウムまたは水中のヨーダイドイオンにより
還元することにより好都合に開裂されうる。
アミノ保護基の除去法も当業上よく知られている。トリ
チル基は例えば好ましくは水のようなプロトン性溶媒の
存在下に、場合によりハロゲン化されていてもよいカル
ボン酸例えば酢酸、蟻酸、クロロ酢酸またはトリフルオ
ロ酢酸を用いて、または鉱酸例えば塩酸またはかかる酸
の混合物を用いて除去されうる。酸に不安定なアシルア
ミノ保護基、例えばホルミル、第三ブトキシカルボニル
またはイソアミルオキシカルボニルはまた適当な場合は
トリチル基について前記した条件下に除去することもで
きる。他のアシルアミノ保護基例えば2,2,2−トリクロ
ロエトキシカルボニルは例えば還元により除去されう
る。
アミノ保護基およびカルボキシル保護基の使用は当業上
よく知られていることは認識されよう。かかる使用の適
当な例は例えばテオドラ・ダブリユー・グリーン(Theod
ora W.Greene)氏の「プロテクテイブ・グループス・イ
ン・オルガニツク・シンセシス(Protective Groups in
Organic Synthesis)」、（ウイリー−インターサイエン
ス(Wiley-Interscience)、ニユーヨーク１９８１年）、
およびジエー・エフ・ダブリユー・マコーミー(J.F.W.M
cOmic)氏の「プロテクテイブ・グループス・イン・オル
ガニツク・ケミストリー(Protective Groups in Organi
c Chemistry)」、（プレナム・プレス(Plenum Press)、
ロンドン１９７３年）に示されている。
式Ｉを有する化合物の塩誘導体には無機塩基塩例えばア
ルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）お
よびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグ
ネシウム塩）、アンモニウム塩、アミノ酸塩（例えばリ
ジンおよびアルギニン塩）、有機塩基塩（例えばプロカ
イン、フエニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチ
レンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン
およびＮ−メチルグルコサミン塩）、および酸付加塩例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸または燐酸のような
鉱酸とで形成される塩、または蟻酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン
酸のような有機酸とで形成される塩が包含される。塩は
また例えばアミノまたは四級アミノ基またはスルホン酸
基を含有するポリスチレン樹脂または交叉結合ポリスチ
レンジビニルベンゼン共重合体樹脂と、またはカルボキ
シル基を含有する樹脂例えばポリアクリル酸樹脂と形成
される樹脂酸塩の形態であることもできる。
本発明により調製された式Ｉの化合物がセフタジデイム
それ自身である場合、塩およびエステル誘導体は英国特
許第2,025,398号に記載されるように無毒性で生理学的
に受容できるものでなければならないことは認識されよ
う。
式Ｉの塩基塩は式Ｉの酸を適当な塩基と反応させること
により形成されうる。従つて、例えば、ナトリウムまた
はカリウム塩はそれぞれの２−エチルヘキサノエートま
たは炭酸水素塩を用いて調製されうる。酸付加塩は式Ｉ
の化合物を適当な酸と反応させることにより調製されう
る。
反応生成物は、例えば未変化のセフアロスポリン出発物
質および他の物質を含有しうる反応混合物から、溶媒抽
出、再結晶、イオン泳動、カラムクロマトグラフイーお
よびイオン交換体（例えばイオン交換樹脂上のクロマト
グラフイーによる）または巨大網状樹脂の使用を包含す
る種々の方法により分離されうる。
式Ｉの化合物が異性体の混合物として得られる場合、例
えば結晶化またはクロマトグラフイーのような慣用の方
法によりシン異性体が得られうる。
本発明の好ましい態様はセフタジデイムまたはその保護
された誘導体、すなわちR1がアミノまたは保護されたア
ミノ基であり、R2が水素またはエステル化基であり、Ｂ
がＳを表わしそして点数がセフ−３−エム化合物を表
わす式Ｉの化合物の製造、続いて所望の場合は場合によ
りその場での保護基および／またはエステル化基の除去
に関する。
式IIの化合物は、例えば、式IV （式中Ｂおよび点線は前記定義のとおりである）を有す
る化合物または４−位に基−COOR3を有しそして会合陰
イオンＡ （ここでR3およびＡ は前記定義のとおりで
ある）を有する相当する化合物またはその塩例えば酸付
加塩またはＮ−シリル誘導体を式Ｖ （式中R1は式Ｉにおいて定義された意味を有しそしてR4
は水素またはヒドロキシル保護基を表わす）を有する酸
またはそれに相当するアシル化剤でアシル化し、続いて
基R4がヒドロキシル保護基である場合はその基を除去す
ることにより調製されうる。
ヒドロキシ保護基は緩和な条件下に容易に除去されるも
のが好ましくそしてかかる基の例にはアシル基例えば第
三ブトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカ
ルボニルおよびベンジルオキシカルボニル、シリル基例
えばトリメチルシリル、テトラヒドロピラニルまたはメ
トキシテトラヒドロピラニル基、またはメトキシイソプ
ロピル基が包含される。
アシル化反応は慣用の方法例えば英国特許第2,025,398
号記載の方法により遂行されうる。
従つて使用されうる式Ｖの酸に相当するアシル化剤には
酸ハライド例えば酸クロライドまたはブロマイド、活性
化されたエステルおよび対称または混合無水物が包含さ
れる。
アシル化はまた式Ｖの酸を用いて遂行されることもで
き、その場合N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、カルボニルジイミダゾールまたはＮ−エチル−５−
フエニルイソオキサゾリウムパークロレートのような縮
合剤が反応混合物中に存在するのが好ましい。
あるいはまた、アシル化反応に使用するための式Ｖの酸
の活性化された形態物はN,N−ジメチルホルムアミドの
ような低級アシル第三アミドを含有する溶媒例えばメチ
レンクロライドのようなハロゲン化炭化水素中にカルボ
ニルハライド例えばオキサリルクロライドまたはホスゲ
ンまたはホスホリルハライド例えばオキシ塩化燐を添加
することにより予め形成されるハロゲン化剤の溶液また
は懸濁液と式Ｖの酸とを反応させることによりその場で
形成されうる。
アシル化反応は好都合には所望の場合は酸結合剤の存在
下に−５０℃〜＋５０℃でアルコール例えば水性メタノ
ールまたは水性工業用メチル化アルコールのような適当
な溶媒または溶媒混合物中で遂行されうる。
式IVの化合物は英国特許第2,025,398号の記載のように
して調製できそして式Ｖの化合物は英国特許第1,587,94
1号記載のようにして調製されうる。
本発明を下記実施例によりより詳細に説明する。すべて
温度は℃によるものとする。
実施例１ 〔6R,7R〕−７−〔(Z)−２−（２−メトキシプロプ−２
−オキシイミノ）−２−（２−トリフエニルメチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−
ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシ
レート (Z)−２−ヒドロキシイミノ−２−（２−トリフエニル
メチルアミノチアゾール−４−イル）−酢酸（2.15ｇ）
をメチレンクロライド（２０ｍ）中に懸濁させそして
２−メトキシプロペン（２ｍ）を添加した。２５分後
この溶液を蒸発させそして残留物をメチレンクロライド
中に再溶解させた。さらに２−メトキシプロペン（２ｍ
）を加えそして２０分後溶液を蒸発させてゴム状物質
を得た。このゴム状物質をメチレンクロライド（５ｍ
）中に溶解させそして−２０℃で窒素気流の下攪拌し
ながらウイルスマイヤー(Vilsmeier)試薬〔オキサリル
クロライド（0.47ｍ）およびN,N−ジメチルホルムア
ミド（0.47ｍ）を−２０℃で混合することにより調
製〕中に添加した。この溶液を氷水で冷却しながら５分
間攪拌しそして次に−２０℃に冷却した。これを次に−
１０℃でトリエチルアミン（2.9ｍ）を含有する水
（3.8ｍ）および工業用メチル化アルコール（１５ｍ
）中の(6R,7R)−７−アミノ−３−（１−ピリジニウ
ムメチル）−セル−３−エム−４−カルボキシレートジ
塩酸塩二水化物（18.9ｇ）の溶液中に添加した。得られ
る溶液を１時間かかつて２３℃まで加温せしめそして次
に水とメチレンクロライドの間に分配した。水層をさら
にメチレンクロライドで抽出しそして合一した有機層を
水洗した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥しそして
蒸発させてゴム状物質を得、これをジエチルエーテルで
すりつぶして標記化合物（2.34ｇ）を得た。▲〔α〕21
D▼−34.8°（ｃ1.08、DMSO）。
実施例２ 〔6R,7R〕−７−〔(Z)−２−ヒドロキシイミノ−２−
（２−トリフエニルメチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）
セフ−３−エム−４−カルボキシレート 実施例１の生成物（1.55ｇ）をアセトン（５ｍ）中に
攪拌しながら懸濁させそして水（1.75ｍ）中の濃塩酸
（0.16ｍ）を加えた。１時間後さらに塩酸（0.16ｍ
）を加えた。さらに３０分後、この溶液をメチレンク
ロライドと水性重炭酸ナトリウム溶液との間に分配し
た。水層をさらにメチレンクロライドで抽出しそして合
一した有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥しそし
て蒸発させて泡状物（1.01ｇ）を得た。
▲〔α〕21 D▼−31.8°（ｃ0.75、DMSO）。
実施例３ (6R,7R)−７−〔(Z)−２−（２−第三ブトキシカルボニ
ルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリフエニ
ルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４
−カルボキシレート 実施例２の生成物（100mg）を攪拌下にN,N−ジメチルホ
ルムアミド（２ｍ）中に溶解させそして第三ブチル２
−ブロモ−２−メチルプロピオネート（４５mg）次に炭
酸カリウム（５０mg）を加えた。２３℃で３時間攪拌
後、標準試料との高圧液体クロマトグラフイーによる比
較で示されるように標記化合物が形成されており、その
分光上の特性は英国特許第2,025,398号実施例４(a)で得
られる生成物のそれと類似している。この実施例の生成
物は例えば英国特許第2,025,398号および英国特許第2,0
63,871号記載の方法により脱保護されうる。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中R1はアミノまたは保護されたアミノ基であり、R2
    は水素またはカルボキシル保護基であり、ＢはＳまた
    はＳ→Ｏでありそして点線はその化合物がセフ−２−
    エムまたはセフ−３−エム化合物であることを示す）を
    有する化合物または４−位に式−COOR3（式中R3はカル
    ボキシル保護基である）を有する基を有しそして会合陰
    イオンＡ を有する相当する化合物およびそれらの塩お
    よびエステルを製造するに当り、 式II （式中R1、Ｂおよび点線は前記定義のとおりである）を
    有する化合物または会合陰イオンＡ と一緒に、４−位
    に式COOR3（式中R3は前記定義のとおりである）を有す
    る基を有する相当する化合物または塩を、塩基の存在下
    で式III （式中Ｙは離脱基であり、R2は前記定義のとおりであ
    る）を有する化合物と反応させることからなる方法。
  2. 【請求項２】反応がエーテル、アミド、ケトン、ニトリ
    ル、ニトロアルカン、スルホキシド、スルホン、炭化水
    素またはエステル、またはそれらの２種類またはそれ以
    上の混合物中で実施されることからなる前記特許請求の
    範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】塩基がアルカリ金属の炭酸塩、水素化物、
    アルコキサイド、ジアルキルアミドまたはジシリルアミ
    ドであることからなる前記特許請求の範囲第１項記載の
    方法。
  4. 【請求項４】反応が塩基および相転移試薬の存在下に２
    種の液相反応媒体中で実施されることからなる前記特許
    請求の範囲第１項記載の方法。
  5. 【請求項５】式IIの化合物と式IIIの化合物との反応に
    続き、必要ならばまたは所望の場合は、最初に形成され
    た式Ｉを有する化合物を下記の反応すなわち、 (i)ＢがＳ→Ｏである化合物のＢがＳである化合物
    への還元、 (ii)Δ2−異性体のΔ3−異性体への変換、 (iii)任意のカルボキシル保護基またはアミノ保護基の
    除去、および (iv)無毒性の塩または無毒性の代射上不安定なエステル
    の形成 の１種類またはそれ以上により異なる式Ｉの化合物に変
    換させることからなる前記特許請求の範囲第１〜４項の
    いずれかの項に記載の方法。
  6. 【請求項６】得られる式Ｉの化合物において、R1がアミ
    ノ基であり、R2が水素原子またはエステル化基であり、
    点線がセフ−３−エム化合物を表わしそしてＢがＳで
    あることからなる前記特許請求の範囲第１〜５項のいず
    れかの項に記載の方法。
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