JPH0653747B2 - セフアロスポリン化合物の製法 - Google Patents
セフアロスポリン化合物の製法Info
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- JPH0653747B2 JPH0653747B2 JP60091306A JP9130685A JPH0653747B2 JP H0653747 B2 JPH0653747 B2 JP H0653747B2 JP 60091306 A JP60091306 A JP 60091306A JP 9130685 A JP9130685 A JP 9130685A JP H0653747 B2 JPH0653747 B2 JP H0653747B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はセフアロスポリンにおけるまたはそれに関する
改良に関する。より詳しくは本発明はセフアロスポリン
抗生物質であるセフタジデイムの製造法に関する。
改良に関する。より詳しくは本発明はセフアロスポリン
抗生物質であるセフタジデイムの製造法に関する。
セフタジデイムである〔(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2
−アミノチアゾール−4−イル)−2−(2−カルボキ
シプロプ−2−オキシイミノ)アセトアミド〕−3−
(1−ピリジニウムメチル)セフ−3−エム−4−カル
ボキシレート)は広いスペクトルの活性、特に、英国特
許第2,025,398号明細書に記載されるように、シユード
モナス(Pseudomonas)細菌を含むグラム陰性細菌に対し
並はずれた高い活性を有する価値ある抗生物質である。
−アミノチアゾール−4−イル)−2−(2−カルボキ
シプロプ−2−オキシイミノ)アセトアミド〕−3−
(1−ピリジニウムメチル)セフ−3−エム−4−カル
ボキシレート)は広いスペクトルの活性、特に、英国特
許第2,025,398号明細書に記載されるように、シユード
モナス(Pseudomonas)細菌を含むグラム陰性細菌に対し
並はずれた高い活性を有する価値ある抗生物質である。
半合成セフアロスポリンは適当な7−アミノセフアロス
ポリンを予め形成された7−置換基を導入しうる化合物
でアシル化することによるか、または3−位での修飾、
例えば3−アシルオキシメチル−または3−ハロメチル
−セフアロスポリンと、所望の3−置換基を導入するた
めの求核基との反応により好都合に製造されうる。これ
ら一般的方法はセフタジデイムの製造についての英国特
許第2,025,398号明細書に記載されている。
ポリンを予め形成された7−置換基を導入しうる化合物
でアシル化することによるか、または3−位での修飾、
例えば3−アシルオキシメチル−または3−ハロメチル
−セフアロスポリンと、所望の3−置換基を導入するた
めの求核基との反応により好都合に製造されうる。これ
ら一般的方法はセフタジデイムの製造についての英国特
許第2,025,398号明細書に記載されている。
今、セフタジデイムの7−置換基における2−アルボキ
シプロプ−2−イル部分が合成の最終的な主要化学段階
としてエーテル化反応により導入されることからなるセ
フタジデイム、およびその塩および保護された誘導体の
製造法が考案された。
シプロプ−2−イル部分が合成の最終的な主要化学段階
としてエーテル化反応により導入されることからなるセ
フタジデイム、およびその塩および保護された誘導体の
製造法が考案された。
それゆえ本発明の一局面によれば一般式I (式中R1はアミノまたは保護されたアミノ基であり、R2
は水素またはカルボキシル保護基であり、BはSまた
はS→Oでありそして点線はその化合物がセフ−2−
エムまたはセフ−3−エム化合物であることを示す)を
有する化合物または4−位に式−COOR3(式中R3はカル
ボンキシル保護基である)を有する基を有しそして会合
陰イオンA を有する相当する化合物およびそれらの塩
およびエステルを製造するに当り、式II (式中R1、Bおよび点線は前記定義のとおりである)を
有する化合物または会合陰イオンA と一緒に、4−位
に式COOR3(式中R3は前記定義のとおりである)を有す
る基を有する相当する化合物またはその塩を、エーテル
化基 を導入させうる試薬と反応させることからなる方法が提
供される。
は水素またはカルボキシル保護基であり、BはSまた
はS→Oでありそして点線はその化合物がセフ−2−
エムまたはセフ−3−エム化合物であることを示す)を
有する化合物または4−位に式−COOR3(式中R3はカル
ボンキシル保護基である)を有する基を有しそして会合
陰イオンA を有する相当する化合物およびそれらの塩
およびエステルを製造するに当り、式II (式中R1、Bおよび点線は前記定義のとおりである)を
有する化合物または会合陰イオンA と一緒に、4−位
に式COOR3(式中R3は前記定義のとおりである)を有す
る基を有する相当する化合物またはその塩を、エーテル
化基 を導入させうる試薬と反応させることからなる方法が提
供される。
エーテル化基を導入させうる試薬は例えば式III (式中Yは離脱基特にハロゲン、例えば塩素、臭素また
は沃素、サルフエート、またはヒドロカルビルスルホニ
ルオキシ例えばメタンスルホニルオキシまたはp−トル
エンスルホニルオキシ基であり、そしてR2は前記定義の
とおりである)を有する基でありうる。
は沃素、サルフエート、またはヒドロカルビルスルホニ
ルオキシ例えばメタンスルホニルオキシまたはp−トル
エンスルホニルオキシ基であり、そしてR2は前記定義の
とおりである)を有する基でありうる。
式IまたはIIを有する化合物と会合しうる陰イオンA
は有機または無機酸例えばアルキル−、アリール−また
はアラルキル−カルボン酸または−スルホン酸または鉱
酸から誘導されうる。かかる酸の例には蟻酸、トリフル
オロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン
酸、塩酸、臭化水素酸、燐酸および硫酸が包含される。
は有機または無機酸例えばアルキル−、アリール−また
はアラルキル−カルボン酸または−スルホン酸または鉱
酸から誘導されうる。かかる酸の例には蟻酸、トリフル
オロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン
酸、塩酸、臭化水素酸、燐酸および硫酸が包含される。
エーテル化反応は有機媒体中で、好都合には−50℃〜
+100℃好ましくは0〜50℃の遂行されうる。
+100℃好ましくは0〜50℃の遂行されうる。
使用されうる反応媒体の例には、エーテル例えばテトラ
ヒドロフランまたはジオキサンのような環状エーテル、
またはジエチルエーテルまたはジグリムのような非環式
エーテル、アミド例えばN,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミドまたはヘキサメチルホスホ
ルアミド、低級ケトン例えばアセトン、ニトリル例えば
アセトニトリル、ニトロアルカン例えばニトロメタン、
スルホキシド例えばジメチルスルホキシド、スルホン例
えばスルホラン、炭化水素例えばベンゼンまたはヘキサ
ン、およびエステル例えば酢酸エチル、ならびにかかる
溶媒の混合物が包含される。反応媒体は幾分かの水を含
有しうるが、しかし無水であるのが好ましい。
ヒドロフランまたはジオキサンのような環状エーテル、
またはジエチルエーテルまたはジグリムのような非環式
エーテル、アミド例えばN,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミドまたはヘキサメチルホスホ
ルアミド、低級ケトン例えばアセトン、ニトリル例えば
アセトニトリル、ニトロアルカン例えばニトロメタン、
スルホキシド例えばジメチルスルホキシド、スルホン例
えばスルホラン、炭化水素例えばベンゼンまたはヘキサ
ン、およびエステル例えば酢酸エチル、ならびにかかる
溶媒の混合物が包含される。反応媒体は幾分かの水を含
有しうるが、しかし無水であるのが好ましい。
エーテル化は一般にヒドロキシム官能基から陰イオンを
生成させうる薬剤、および/または酸結合剤として、例
えば塩基例えばアルカリ金属の炭酸塩(例えばナトリウ
ム、カリウムまたはリチウムの炭酸塩)、水素化物(例
えばナトリウム、カリウムまたはリチウムの水素化
物)、アルコキサイド(例えばナトリウム、カリウムま
たはリチウムの第三ブトキサイド)、ジアルキルアミド
(例えばリチウムジイソプロピルアミド)またはジシリ
ルアミド、の存在下に実施される。式IIの化合物が酸付
加塩の形態で使用される場合は、塩基は問題の酸を速や
かに中和するに充分な量にて存在すべきである。塩基は
求核度の低いものが好ましい。
生成させうる薬剤、および/または酸結合剤として、例
えば塩基例えばアルカリ金属の炭酸塩(例えばナトリウ
ム、カリウムまたはリチウムの炭酸塩)、水素化物(例
えばナトリウム、カリウムまたはリチウムの水素化
物)、アルコキサイド(例えばナトリウム、カリウムま
たはリチウムの第三ブトキサイド)、ジアルキルアミド
(例えばリチウムジイソプロピルアミド)またはジシリ
ルアミド、の存在下に実施される。式IIの化合物が酸付
加塩の形態で使用される場合は、塩基は問題の酸を速や
かに中和するに充分な量にて存在すべきである。塩基は
求核度の低いものが好ましい。
エーテル化反応は単一の液相中でまたは2種の液相反応
媒体中で遂行されうる。二相系が用いられる場合反応は
一般にクラウンエーテル(すなわち大環状ポリエーテ
ル)のような相転移試薬と一緒に塩基例えばアルカリ金
属炭酸塩またはアルカリ金属水酸化物の存在下に実施さ
れる。クラウンエーテルは例えば接合して環を形成する
フエニルまたはシクロヘキシル基により置換されている
ことができる多数のエチレンオキシ単位を例えば含有し
うる。かかる試薬の例には18−クラウン−6(6個の
エチレンオキシ単位を含有)例えばジベンゾ−またはジ
シクロヘキシル−18−クラウン−6,および15−ク
ラウン−5(5個のエチレンオキシ単位を含有)が包含
される。好ましい二相媒体は水/ジクロロメタンであ
る。
媒体中で遂行されうる。二相系が用いられる場合反応は
一般にクラウンエーテル(すなわち大環状ポリエーテ
ル)のような相転移試薬と一緒に塩基例えばアルカリ金
属炭酸塩またはアルカリ金属水酸化物の存在下に実施さ
れる。クラウンエーテルは例えば接合して環を形成する
フエニルまたはシクロヘキシル基により置換されている
ことができる多数のエチレンオキシ単位を例えば含有し
うる。かかる試薬の例には18−クラウン−6(6個の
エチレンオキシ単位を含有)例えばジベンゾ−またはジ
シクロヘキシル−18−クラウン−6,および15−ク
ラウン−5(5個のエチレンオキシ単位を含有)が包含
される。好ましい二相媒体は水/ジクロロメタンであ
る。
エーテル化反応に続き必要ならばおよび/または所望の
場合は、最初に形成された式Iを有する化合物を例えば
下記の反応すなわち、 (i)BがS→Oである化合物のBがSである化合物
への還元、 (ii)Δ2−異性体のΔ3−異性体への変換、 (iii)任意のカルボキシル保護基またはアミノ保護基の
除去、および (iv)無毒性の塩または無毒性の代謝上不安定なエステル
の形成、 の1種類またはそれ以上により異なる式Iの化合物に変
換させうる。
場合は、最初に形成された式Iを有する化合物を例えば
下記の反応すなわち、 (i)BがS→Oである化合物のBがSである化合物
への還元、 (ii)Δ2−異性体のΔ3−異性体への変換、 (iii)任意のカルボキシル保護基またはアミノ保護基の
除去、および (iv)無毒性の塩または無毒性の代謝上不安定なエステル
の形成、 の1種類またはそれ以上により異なる式Iの化合物に変
換させうる。
これらの反応は慣用の方法によりそして任意の好都合な
順序で遂行されうる。
順序で遂行されうる。
すなわち、所望の場合は、本発明の方法により得られた
Δ2−セフアロスポリンは、例えば、Δ2−エステルをピ
リジンまたはトリエチルアミンのような塩基で処理する
ことにより相当するΔ3−誘導体に変換されうる。
Δ2−セフアロスポリンは、例えば、Δ2−エステルをピ
リジンまたはトリエチルアミンのような塩基で処理する
ことにより相当するΔ3−誘導体に変換されうる。
セフ−2−エム反応生成物はまた例えば過酸、例えば過
酢酸またはm−クロロ過安息香酸との反応により酸化さ
れて相当するセフ−3−エム1−オキサイドを生成しう
る。得られるスルホキサイドは次に後記するようにして
還元されて相当するセフ−3−エムスルフイツドを生成
しうる。
酢酸またはm−クロロ過安息香酸との反応により酸化さ
れて相当するセフ−3−エム1−オキサイドを生成しう
る。得られるスルホキサイドは次に後記するようにして
還元されて相当するセフ−3−エムスルフイツドを生成
しうる。
式I(式中BはS→Oである)を有する化合物が得ら
れる場合、これは所望の場合は例えば、アセトキシスル
ホニウム塩の場合は例えばアセチルクロライドと反応さ
せることによりその場で調製される相当するアシルオキ
シスルホニウム塩、またはアルコキシスルホニウム塩を
還元することにより相当するスルフイツドに変換でき
る。還元は例えば、溶媒例えば酢酸、アセトン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまた
はジメチルアセトアミド中で亜ジチオン酸ナトリウムに
よりまたは沃化カリウム溶液中におけるヨーダイドイオ
ンにより遂行される。反応は−20℃〜+50℃で遂行
されうる。
れる場合、これは所望の場合は例えば、アセトキシスル
ホニウム塩の場合は例えばアセチルクロライドと反応さ
せることによりその場で調製される相当するアシルオキ
シスルホニウム塩、またはアルコキシスルホニウム塩を
還元することにより相当するスルフイツドに変換でき
る。還元は例えば、溶媒例えば酢酸、アセトン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまた
はジメチルアセトアミド中で亜ジチオン酸ナトリウムに
よりまたは沃化カリウム溶液中におけるヨーダイドイオ
ンにより遂行される。反応は−20℃〜+50℃で遂行
されうる。
一般式Iを有する化合物中またはここに記載される任意
の中間体の存在しうるカルボキシル保護基は当業上知ら
れた任意の慣用のカルボキシル保護基でありうる。代表
的な保護されたカルボキシル基の一覧表は英国特許第1,
399,086号に包含されている。カルボキシル保護基は例
えば好ましくは1〜20個の炭素原子を有するエステル
形成性の脂肪族または芳香脂肪族アルコールまたはエス
テル形成性フエノール、シラノールまたはスタンナノー
ルの残基でありうる。従つて好都合に使用されうるカル
ボキシル保護基にはアリール低級アルキル基例えばp−
メトキシベンジル、p−ニトロベンジルおよびジフエニ
ルメチル、低級アルキル基例えば第三ブチル、低級ハロ
アルキル基例えば2,2,2−トリクロロエチル、およびト
リ(低級アルキル)シリル基例えばトリメチルシリルが
包含される。
の中間体の存在しうるカルボキシル保護基は当業上知ら
れた任意の慣用のカルボキシル保護基でありうる。代表
的な保護されたカルボキシル基の一覧表は英国特許第1,
399,086号に包含されている。カルボキシル保護基は例
えば好ましくは1〜20個の炭素原子を有するエステル
形成性の脂肪族または芳香脂肪族アルコールまたはエス
テル形成性フエノール、シラノールまたはスタンナノー
ルの残基でありうる。従つて好都合に使用されうるカル
ボキシル保護基にはアリール低級アルキル基例えばp−
メトキシベンジル、p−ニトロベンジルおよびジフエニ
ルメチル、低級アルキル基例えば第三ブチル、低級ハロ
アルキル基例えば2,2,2−トリクロロエチル、およびト
リ(低級アルキル)シリル基例えばトリメチルシリルが
包含される。
式Iの化合物またはその中間体中に存在するアミノ保護
基は好都合には反応順序の適当な段階で容易に除去され
うる基、例えば、アラルキル基例えばトリフエニルメチ
ル、またはアシル基例えばホルミル、第三ブトキシカル
ボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、イソ
アミルオキシカルボニルまたはクロロアセチルである。
基は好都合には反応順序の適当な段階で容易に除去され
うる基、例えば、アラルキル基例えばトリフエニルメチ
ル、またはアシル基例えばホルミル、第三ブトキシカル
ボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、イソ
アミルオキシカルボニルまたはクロロアセチルである。
式Iを有する化合物中に存在する任意のカルボキシル保
護基またはアミノ保護基は、所望の場合は当業上知られ
た任意の適当な方法により除去されうる。カルボキシル
保護基の適当な除去法には酸または塩基加水分解および
還元が包含される。従つて例えば、ジフエニルメチルお
よび第三ブチルカルボキシル保護基は酸加水分解により
好都合に除去されうる。p−ニトロベンジル基は好都合
にはアセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミドまたはジメチルセトアミドのような水
混和性溶媒の存在下に例えば亜鉛と酢酸、または亜ジチ
オン酸ナトリウムまたは水中のヨーダイドイオンにより
還元することにより好都合に開裂されうる。
護基またはアミノ保護基は、所望の場合は当業上知られ
た任意の適当な方法により除去されうる。カルボキシル
保護基の適当な除去法には酸または塩基加水分解および
還元が包含される。従つて例えば、ジフエニルメチルお
よび第三ブチルカルボキシル保護基は酸加水分解により
好都合に除去されうる。p−ニトロベンジル基は好都合
にはアセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミドまたはジメチルセトアミドのような水
混和性溶媒の存在下に例えば亜鉛と酢酸、または亜ジチ
オン酸ナトリウムまたは水中のヨーダイドイオンにより
還元することにより好都合に開裂されうる。
アミノ保護基の除去法も当業上よく知られている。トリ
チル基は例えば好ましくは水のようなプロトン性溶媒の
存在下に、場合によりハロゲン化されていてもよいカル
ボン酸例えば酢酸、蟻酸、クロロ酢酸またはトリフルオ
ロ酢酸を用いて、または鉱酸例えば塩酸またはかかる酸
の混合物を用いて除去されうる。酸に不安定なアシルア
ミノ保護基、例えばホルミル、第三ブトキシカルボニル
またはイソアミルオキシカルボニルはまた適当な場合は
トリチル基について前記した条件下に除去することもで
きる。他のアシルアミノ保護基例えば2,2,2−トリクロ
ロエトキシカルボニルは例えば還元により除去されう
る。
チル基は例えば好ましくは水のようなプロトン性溶媒の
存在下に、場合によりハロゲン化されていてもよいカル
ボン酸例えば酢酸、蟻酸、クロロ酢酸またはトリフルオ
ロ酢酸を用いて、または鉱酸例えば塩酸またはかかる酸
の混合物を用いて除去されうる。酸に不安定なアシルア
ミノ保護基、例えばホルミル、第三ブトキシカルボニル
またはイソアミルオキシカルボニルはまた適当な場合は
トリチル基について前記した条件下に除去することもで
きる。他のアシルアミノ保護基例えば2,2,2−トリクロ
ロエトキシカルボニルは例えば還元により除去されう
る。
アミノ保護基およびカルボキシル保護基の使用は当業上
よく知られていることは認識されよう。かかる使用の適
当な例は例えばテオドラ・ダブリユー・グリーン(Theod
ora W.Greene)氏の「プロテクテイブ・グループス・イ
ン・オルガニツク・シンセシス(Protective Groups in
Organic Synthesis)」、(ウイリー−インターサイエン
ス(Wiley-Interscience)、ニユーヨーク1981年)、
およびジエー・エフ・ダブリユー・マコーミー(J.F.W.M
cOmic)氏の「プロテクテイブ・グループス・イン・オル
ガニツク・ケミストリー(Protective Groups in Organi
c Chemistry)」、(プレナム・プレス(Plenum Press)、
ロンドン1973年)に示されている。
よく知られていることは認識されよう。かかる使用の適
当な例は例えばテオドラ・ダブリユー・グリーン(Theod
ora W.Greene)氏の「プロテクテイブ・グループス・イ
ン・オルガニツク・シンセシス(Protective Groups in
Organic Synthesis)」、(ウイリー−インターサイエン
ス(Wiley-Interscience)、ニユーヨーク1981年)、
およびジエー・エフ・ダブリユー・マコーミー(J.F.W.M
cOmic)氏の「プロテクテイブ・グループス・イン・オル
ガニツク・ケミストリー(Protective Groups in Organi
c Chemistry)」、(プレナム・プレス(Plenum Press)、
ロンドン1973年)に示されている。
式Iを有する化合物の塩誘導体には無機塩基塩例えばア
ルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム塩)お
よびアルカリ土類金属塩(例えばカルシウムおよびマグ
ネシウム塩)、アンモニウム塩、アミノ酸塩(例えばリ
ジンおよびアルギニン塩)、有機塩基塩(例えばプロカ
イン、フエニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチ
レンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン
およびN−メチルグルコサミン塩)、および酸付加塩例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸または燐酸のような
鉱酸とで形成される塩、または蟻酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、メタンスルホン酸またはp−トルエンスルホン
酸のような有機酸とで形成される塩が包含される。塩は
また例えばアミノまたは四級アミノ基またはスルホン酸
基を含有するポリスチレン樹脂または交叉結合ポリスチ
レンジビニルベンゼン共重合体樹脂と、またはカルボキ
シル基を含有する樹脂例えばポリアクリル酸樹脂と形成
される樹脂酸塩の形態であることもできる。
ルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム塩)お
よびアルカリ土類金属塩(例えばカルシウムおよびマグ
ネシウム塩)、アンモニウム塩、アミノ酸塩(例えばリ
ジンおよびアルギニン塩)、有機塩基塩(例えばプロカ
イン、フエニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチ
レンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン
およびN−メチルグルコサミン塩)、および酸付加塩例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸または燐酸のような
鉱酸とで形成される塩、または蟻酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、メタンスルホン酸またはp−トルエンスルホン
酸のような有機酸とで形成される塩が包含される。塩は
また例えばアミノまたは四級アミノ基またはスルホン酸
基を含有するポリスチレン樹脂または交叉結合ポリスチ
レンジビニルベンゼン共重合体樹脂と、またはカルボキ
シル基を含有する樹脂例えばポリアクリル酸樹脂と形成
される樹脂酸塩の形態であることもできる。
本発明により調製された式Iの化合物がセフタジデイム
それ自身である場合、塩およびエステル誘導体は英国特
許第2,025,398号に記載されるように無毒性で生理学的
に受容できるものでなければならないことは認識されよ
う。
それ自身である場合、塩およびエステル誘導体は英国特
許第2,025,398号に記載されるように無毒性で生理学的
に受容できるものでなければならないことは認識されよ
う。
式Iの塩基塩は式Iの酸を適当な塩基と反応させること
により形成されうる。従つて、例えば、ナトリウムまた
はカリウム塩はそれぞれの2−エチルヘキサノエートま
たは炭酸水素塩を用いて調製されうる。酸付加塩は式I
の化合物を適当な酸と反応させることにより調製されう
る。
により形成されうる。従つて、例えば、ナトリウムまた
はカリウム塩はそれぞれの2−エチルヘキサノエートま
たは炭酸水素塩を用いて調製されうる。酸付加塩は式I
の化合物を適当な酸と反応させることにより調製されう
る。
反応生成物は、例えば未変化のセフアロスポリン出発物
質および他の物質を含有しうる反応混合物から、溶媒抽
出、再結晶、イオン泳動、カラムクロマトグラフイーお
よびイオン交換体(例えばイオン交換樹脂上のクロマト
グラフイーによる)または巨大網状樹脂の使用を包含す
る種々の方法により分離されうる。
質および他の物質を含有しうる反応混合物から、溶媒抽
出、再結晶、イオン泳動、カラムクロマトグラフイーお
よびイオン交換体(例えばイオン交換樹脂上のクロマト
グラフイーによる)または巨大網状樹脂の使用を包含す
る種々の方法により分離されうる。
式Iの化合物が異性体の混合物として得られる場合、例
えば結晶化またはクロマトグラフイーのような慣用の方
法によりシン異性体が得られうる。
えば結晶化またはクロマトグラフイーのような慣用の方
法によりシン異性体が得られうる。
本発明の好ましい態様はセフタジデイムまたはその保護
された誘導体、すなわちR1がアミノまたは保護されたア
ミノ基であり、R2が水素またはエステル化基であり、B
がSを表わしそして点数がセフ−3−エム化合物を表
わす式Iの化合物の製造、続いて所望の場合は場合によ
りその場での保護基および/またはエステル化基の除去
に関する。
された誘導体、すなわちR1がアミノまたは保護されたア
ミノ基であり、R2が水素またはエステル化基であり、B
がSを表わしそして点数がセフ−3−エム化合物を表
わす式Iの化合物の製造、続いて所望の場合は場合によ
りその場での保護基および/またはエステル化基の除去
に関する。
式IIの化合物は、例えば、式IV (式中Bおよび点線は前記定義のとおりである)を有す
る化合物または4−位に基−COOR3を有しそして会合陰
イオンA (ここでR3およびA は前記定義のとおりで
ある)を有する相当する化合物またはその塩例えば酸付
加塩またはN−シリル誘導体を式V (式中R1は式Iにおいて定義された意味を有しそしてR4
は水素またはヒドロキシル保護基を表わす)を有する酸
またはそれに相当するアシル化剤でアシル化し、続いて
基R4がヒドロキシル保護基である場合はその基を除去す
ることにより調製されうる。
る化合物または4−位に基−COOR3を有しそして会合陰
イオンA (ここでR3およびA は前記定義のとおりで
ある)を有する相当する化合物またはその塩例えば酸付
加塩またはN−シリル誘導体を式V (式中R1は式Iにおいて定義された意味を有しそしてR4
は水素またはヒドロキシル保護基を表わす)を有する酸
またはそれに相当するアシル化剤でアシル化し、続いて
基R4がヒドロキシル保護基である場合はその基を除去す
ることにより調製されうる。
ヒドロキシ保護基は緩和な条件下に容易に除去されるも
のが好ましくそしてかかる基の例にはアシル基例えば第
三ブトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカ
ルボニルおよびベンジルオキシカルボニル、シリル基例
えばトリメチルシリル、テトラヒドロピラニルまたはメ
トキシテトラヒドロピラニル基、またはメトキシイソプ
ロピル基が包含される。
のが好ましくそしてかかる基の例にはアシル基例えば第
三ブトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカ
ルボニルおよびベンジルオキシカルボニル、シリル基例
えばトリメチルシリル、テトラヒドロピラニルまたはメ
トキシテトラヒドロピラニル基、またはメトキシイソプ
ロピル基が包含される。
アシル化反応は慣用の方法例えば英国特許第2,025,398
号記載の方法により遂行されうる。
号記載の方法により遂行されうる。
従つて使用されうる式Vの酸に相当するアシル化剤には
酸ハライド例えば酸クロライドまたはブロマイド、活性
化されたエステルおよび対称または混合無水物が包含さ
れる。
酸ハライド例えば酸クロライドまたはブロマイド、活性
化されたエステルおよび対称または混合無水物が包含さ
れる。
アシル化はまた式Vの酸を用いて遂行されることもで
き、その場合N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、カルボニルジイミダゾールまたはN−エチル−5−
フエニルイソオキサゾリウムパークロレートのような縮
合剤が反応混合物中に存在するのが好ましい。
き、その場合N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、カルボニルジイミダゾールまたはN−エチル−5−
フエニルイソオキサゾリウムパークロレートのような縮
合剤が反応混合物中に存在するのが好ましい。
あるいはまた、アシル化反応に使用するための式Vの酸
の活性化された形態物はN,N−ジメチルホルムアミドの
ような低級アシル第三アミドを含有する溶媒例えばメチ
レンクロライドのようなハロゲン化炭化水素中にカルボ
ニルハライド例えばオキサリルクロライドまたはホスゲ
ンまたはホスホリルハライド例えばオキシ塩化燐を添加
することにより予め形成されるハロゲン化剤の溶液また
は懸濁液と式Vの酸とを反応させることによりその場で
形成されうる。
の活性化された形態物はN,N−ジメチルホルムアミドの
ような低級アシル第三アミドを含有する溶媒例えばメチ
レンクロライドのようなハロゲン化炭化水素中にカルボ
ニルハライド例えばオキサリルクロライドまたはホスゲ
ンまたはホスホリルハライド例えばオキシ塩化燐を添加
することにより予め形成されるハロゲン化剤の溶液また
は懸濁液と式Vの酸とを反応させることによりその場で
形成されうる。
アシル化反応は好都合には所望の場合は酸結合剤の存在
下に−50℃〜+50℃でアルコール例えば水性メタノ
ールまたは水性工業用メチル化アルコールのような適当
な溶媒または溶媒混合物中で遂行されうる。
下に−50℃〜+50℃でアルコール例えば水性メタノ
ールまたは水性工業用メチル化アルコールのような適当
な溶媒または溶媒混合物中で遂行されうる。
式IVの化合物は英国特許第2,025,398号の記載のように
して調製できそして式Vの化合物は英国特許第1,587,94
1号記載のようにして調製されうる。
して調製できそして式Vの化合物は英国特許第1,587,94
1号記載のようにして調製されうる。
本発明を下記実施例によりより詳細に説明する。すべて
温度は℃によるものとする。
温度は℃によるものとする。
実施例1 〔6R,7R〕−7−〔(Z)−2−(2−メトキシプロプ−2
−オキシイミノ)−2−(2−トリフエニルメチルアミ
ノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−(1−
ピリジニウムメチル)セフ−3−エム−4−カルボキシ
レート (Z)−2−ヒドロキシイミノ−2−(2−トリフエニル
メチルアミノチアゾール−4−イル)−酢酸(2.15g)
をメチレンクロライド(20m)中に懸濁させそして
2−メトキシプロペン(2m)を添加した。25分後
この溶液を蒸発させそして残留物をメチレンクロライド
中に再溶解させた。さらに2−メトキシプロペン(2m
)を加えそして20分後溶液を蒸発させてゴム状物質
を得た。このゴム状物質をメチレンクロライド(5m
)中に溶解させそして−20℃で窒素気流の下攪拌し
ながらウイルスマイヤー(Vilsmeier)試薬〔オキサリル
クロライド(0.47m)およびN,N−ジメチルホルムア
ミド(0.47m)を−20℃で混合することにより調
製〕中に添加した。この溶液を氷水で冷却しながら5分
間攪拌しそして次に−20℃に冷却した。これを次に−
10℃でトリエチルアミン(2.9m)を含有する水
(3.8m)および工業用メチル化アルコール(15m
)中の(6R,7R)−7−アミノ−3−(1−ピリジニウ
ムメチル)−セル−3−エム−4−カルボキシレートジ
塩酸塩二水化物(18.9g)の溶液中に添加した。得られ
る溶液を1時間かかつて23℃まで加温せしめそして次
に水とメチレンクロライドの間に分配した。水層をさら
にメチレンクロライドで抽出しそして合一した有機層を
水洗した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥しそして
蒸発させてゴム状物質を得、これをジエチルエーテルで
すりつぶして標記化合物(2.34g)を得た。▲〔α〕21
D▼−34.8°(c1.08、DMSO)。
−オキシイミノ)−2−(2−トリフエニルメチルアミ
ノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−(1−
ピリジニウムメチル)セフ−3−エム−4−カルボキシ
レート (Z)−2−ヒドロキシイミノ−2−(2−トリフエニル
メチルアミノチアゾール−4−イル)−酢酸(2.15g)
をメチレンクロライド(20m)中に懸濁させそして
2−メトキシプロペン(2m)を添加した。25分後
この溶液を蒸発させそして残留物をメチレンクロライド
中に再溶解させた。さらに2−メトキシプロペン(2m
)を加えそして20分後溶液を蒸発させてゴム状物質
を得た。このゴム状物質をメチレンクロライド(5m
)中に溶解させそして−20℃で窒素気流の下攪拌し
ながらウイルスマイヤー(Vilsmeier)試薬〔オキサリル
クロライド(0.47m)およびN,N−ジメチルホルムア
ミド(0.47m)を−20℃で混合することにより調
製〕中に添加した。この溶液を氷水で冷却しながら5分
間攪拌しそして次に−20℃に冷却した。これを次に−
10℃でトリエチルアミン(2.9m)を含有する水
(3.8m)および工業用メチル化アルコール(15m
)中の(6R,7R)−7−アミノ−3−(1−ピリジニウ
ムメチル)−セル−3−エム−4−カルボキシレートジ
塩酸塩二水化物(18.9g)の溶液中に添加した。得られ
る溶液を1時間かかつて23℃まで加温せしめそして次
に水とメチレンクロライドの間に分配した。水層をさら
にメチレンクロライドで抽出しそして合一した有機層を
水洗した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥しそして
蒸発させてゴム状物質を得、これをジエチルエーテルで
すりつぶして標記化合物(2.34g)を得た。▲〔α〕21
D▼−34.8°(c1.08、DMSO)。
実施例2 〔6R,7R〕−7−〔(Z)−2−ヒドロキシイミノ−2−
(2−トリフエニルメチルアミノチアゾール−4−イ
ル)アセトアミド〕−3−(1−ピリジニウムメチル)
セフ−3−エム−4−カルボキシレート 実施例1の生成物(1.55g)をアセトン(5m)中に
攪拌しながら懸濁させそして水(1.75m)中の濃塩酸
(0.16m)を加えた。1時間後さらに塩酸(0.16m
)を加えた。さらに30分後、この溶液をメチレンク
ロライドと水性重炭酸ナトリウム溶液との間に分配し
た。水層をさらにメチレンクロライドで抽出しそして合
一した有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥しそし
て蒸発させて泡状物(1.01g)を得た。
(2−トリフエニルメチルアミノチアゾール−4−イ
ル)アセトアミド〕−3−(1−ピリジニウムメチル)
セフ−3−エム−4−カルボキシレート 実施例1の生成物(1.55g)をアセトン(5m)中に
攪拌しながら懸濁させそして水(1.75m)中の濃塩酸
(0.16m)を加えた。1時間後さらに塩酸(0.16m
)を加えた。さらに30分後、この溶液をメチレンク
ロライドと水性重炭酸ナトリウム溶液との間に分配し
た。水層をさらにメチレンクロライドで抽出しそして合
一した有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥しそし
て蒸発させて泡状物(1.01g)を得た。
▲〔α〕21 D▼−31.8°(c0.75、DMSO)。
実施例3 (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−第三ブトキシカルボニ
ルプロプ−2−オキシイミノ)−2−(2−トリフエニ
ルメチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕
−3−(1−ピリジニウムメチル)セフ−3−エム−4
−カルボキシレート 実施例2の生成物(100mg)を攪拌下にN,N−ジメチルホ
ルムアミド(2m)中に溶解させそして第三ブチル2
−ブロモ−2−メチルプロピオネート(45mg)次に炭
酸カリウム(50mg)を加えた。23℃で3時間攪拌
後、標準試料との高圧液体クロマトグラフイーによる比
較で示されるように標記化合物が形成されており、その
分光上の特性は英国特許第2,025,398号実施例4(a)で得
られる生成物のそれと類似している。この実施例の生成
物は例えば英国特許第2,025,398号および英国特許第2,0
63,871号記載の方法により脱保護されうる。
ルプロプ−2−オキシイミノ)−2−(2−トリフエニ
ルメチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕
−3−(1−ピリジニウムメチル)セフ−3−エム−4
−カルボキシレート 実施例2の生成物(100mg)を攪拌下にN,N−ジメチルホ
ルムアミド(2m)中に溶解させそして第三ブチル2
−ブロモ−2−メチルプロピオネート(45mg)次に炭
酸カリウム(50mg)を加えた。23℃で3時間攪拌
後、標準試料との高圧液体クロマトグラフイーによる比
較で示されるように標記化合物が形成されており、その
分光上の特性は英国特許第2,025,398号実施例4(a)で得
られる生成物のそれと類似している。この実施例の生成
物は例えば英国特許第2,025,398号および英国特許第2,0
63,871号記載の方法により脱保護されうる。
Claims (6)
- 【請求項1】一般式 (式中R1はアミノまたは保護されたアミノ基であり、R2
は水素またはカルボキシル保護基であり、BはSまた
はS→Oでありそして点線はその化合物がセフ−2−
エムまたはセフ−3−エム化合物であることを示す)を
有する化合物または4−位に式−COOR3(式中R3はカル
ボキシル保護基である)を有する基を有しそして会合陰
イオンA を有する相当する化合物およびそれらの塩お
よびエステルを製造するに当り、 式II (式中R1、Bおよび点線は前記定義のとおりである)を
有する化合物または会合陰イオンA と一緒に、4−位
に式COOR3(式中R3は前記定義のとおりである)を有す
る基を有する相当する化合物または塩を、塩基の存在下
で式III (式中Yは離脱基であり、R2は前記定義のとおりであ
る)を有する化合物と反応させることからなる方法。 - 【請求項2】反応がエーテル、アミド、ケトン、ニトリ
ル、ニトロアルカン、スルホキシド、スルホン、炭化水
素またはエステル、またはそれらの2種類またはそれ以
上の混合物中で実施されることからなる前記特許請求の
範囲第1項記載の方法。 - 【請求項3】塩基がアルカリ金属の炭酸塩、水素化物、
アルコキサイド、ジアルキルアミドまたはジシリルアミ
ドであることからなる前記特許請求の範囲第1項記載の
方法。 - 【請求項4】反応が塩基および相転移試薬の存在下に2
種の液相反応媒体中で実施されることからなる前記特許
請求の範囲第1項記載の方法。 - 【請求項5】式IIの化合物と式IIIの化合物との反応に
続き、必要ならばまたは所望の場合は、最初に形成され
た式Iを有する化合物を下記の反応すなわち、 (i)BがS→Oである化合物のBがSである化合物
への還元、 (ii)Δ2−異性体のΔ3−異性体への変換、 (iii)任意のカルボキシル保護基またはアミノ保護基の
除去、および (iv)無毒性の塩または無毒性の代射上不安定なエステル
の形成 の1種類またはそれ以上により異なる式Iの化合物に変
換させることからなる前記特許請求の範囲第1〜4項の
いずれかの項に記載の方法。 - 【請求項6】得られる式Iの化合物において、R1がアミ
ノ基であり、R2が水素原子またはエステル化基であり、
点線がセフ−3−エム化合物を表わしそしてBがSで
あることからなる前記特許請求の範囲第1〜5項のいず
れかの項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB848410992A GB8410992D0 (en) | 1984-04-30 | 1984-04-30 | Process |
GB8410992 | 1984-04-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6117590A JPS6117590A (ja) | 1986-01-25 |
JPH0653747B2 true JPH0653747B2 (ja) | 1994-07-20 |
Family
ID=10560285
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60091306A Expired - Lifetime JPH0653747B2 (ja) | 1984-04-30 | 1985-04-30 | セフアロスポリン化合物の製法 |
Country Status (10)
Country | Link |
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EP (1) | EP0160564B1 (ja) |
JP (1) | JPH0653747B2 (ja) |
KR (1) | KR920005969B1 (ja) |
AT (1) | ATE110730T1 (ja) |
DE (1) | DE3587915D1 (ja) |
DK (1) | DK190485A (ja) |
ES (1) | ES8706157A1 (ja) |
FI (1) | FI89925C (ja) |
GB (1) | GB8410992D0 (ja) |
PT (1) | PT80368B (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5247073A (en) * | 1991-01-18 | 1993-09-21 | Eli Lilly And Company | 7-(Amino or protected amino)-3-thioheterobicyclic cephalosporins |
IL100576A (en) * | 1991-01-18 | 1995-11-27 | Eli Lilley And Company | Cephalosporin antibiotics |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3971778A (en) * | 1972-05-12 | 1976-07-27 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position |
GB1571683A (en) * | 1976-02-16 | 1980-07-16 | Glaxo Operations Ltd | Ester derivatives of cefuroxime |
PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
FR2421907A1 (fr) * | 1978-04-07 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
ZA792581B (en) * | 1978-05-26 | 1981-01-28 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
JPS5849382A (ja) * | 1981-09-18 | 1983-03-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | β−ラクタム化合物 |
-
1984
- 1984-04-30 GB GB848410992A patent/GB8410992D0/en active Pending
-
1985
- 1985-04-29 DE DE3587915T patent/DE3587915D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-29 FI FI851688A patent/FI89925C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-29 DK DK190485A patent/DK190485A/da unknown
- 1985-04-29 PT PT80368A patent/PT80368B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-29 AT AT85303031T patent/ATE110730T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-29 EP EP85303031A patent/EP0160564B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-29 ES ES542675A patent/ES8706157A1/es not_active Expired
- 1985-04-29 KR KR1019850002876A patent/KR920005969B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-30 JP JP60091306A patent/JPH0653747B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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DK190485D0 (da) | 1985-04-29 |
PT80368B (pt) | 1987-09-30 |
DE3587915D1 (de) | 1994-10-06 |
PT80368A (en) | 1985-05-01 |
JPS6117590A (ja) | 1986-01-25 |
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EP0160564A3 (en) | 1987-01-07 |
EP0160564B1 (en) | 1994-08-31 |
FI89925C (fi) | 1993-12-10 |
DK190485A (da) | 1985-10-31 |
GB8410992D0 (en) | 1984-06-06 |
EP0160564A2 (en) | 1985-11-06 |
FI89925B (fi) | 1993-08-31 |
FI851688L (fi) | 1985-10-31 |
ES542675A0 (es) | 1987-06-01 |
KR850007429A (ko) | 1985-12-04 |
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