FI89925B - Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinfoereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinfoereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI89925B FI89925B FI851688A FI851688A FI89925B FI 89925 B FI89925 B FI 89925B FI 851688 A FI851688 A FI 851688A FI 851688 A FI851688 A FI 851688A FI 89925 B FI89925 B FI 89925B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- acid
- amino
- Prior art date
Links
- 239000000446 fuel Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- -1 ceph-3-em compound Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract 2
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical compound S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 6
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Chemical group 0.000 description 3
- 229920005989 resin Chemical group 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LOHLGUGGIGMESE-MEFGMAGPSA-N (2z)-2-hydroxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound O\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 LOHLGUGGIGMESE-MEFGMAGPSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIRUBUDYOZSYAR-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NCCNCC1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)CCNCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NCCNCC1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)CCNCC1=CC=CC=C1 SIRUBUDYOZSYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFVGIZBCUBTPSJ-UHFFFAOYSA-N Cl(=O)(=O)(=O)O.C(C)N1OC(=CC1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl(=O)(=O)(=O)O.C(C)N1OC(=CC1)C1=CC=CC=C1 WFVGIZBCUBTPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229920006026 co-polymeric resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BBGKDYHZQOSNMU-UHFFFAOYSA-N dicyclohexano-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2CCCCC2OCCOCCOC2CCCCC21 BBGKDYHZQOSNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- IGVNJALYNQVQIT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)Br IGVNJALYNQVQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
Description
. 89925
Menetelmä kefalosporiiniyhdisteiden valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu parannuksiin kefalosporii-neissa. Erityisesti keksintö kohdistuu menetelmiin valmis-5 taa kefalosporiiniantibioottia, keftatsidiimia.
Keftatsidiimi, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli )-2-( 2-karboksiprop-2-oksi-imino )asetamido] -3- (1-pyri-diniummetyyli)kef-3-em-4-karboksylaatti, on arvokas antibiootti, jolla on laajakirjöinen aktiivisuus, erityisesti 10 epätavallisen korkea aktiivisuus gram-negatiivisia orga nismeja, mukaan lukien Pseudomonas-organismit, vastaan, kuten on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 2 025 398.
Semi-synteettisiä kefalosporaaneja voidaan edullisesti valmistaa asyloimalla sopiva 7-aminokefalosporiini 15 yhdisteellä, jolla saadaan liitettyä ennalta muodostettu 7-substituentti, tai modifioimalla 3-asemaa, esimerkiksi saattamalla 3-asyylioksimetyyli- tai 3-halogeenimetyylike-falosporiini reagoimaan nukleofiilin kanssa, jolloin saadaan haluttu 3-substituentti. Näitä yleisiä menetelmiä 20 kuvataan GB-patenttijulkaisussa 2 025 398 keftatsidiimin valmistamiseksi.
DE-patenttijulkaisussa 2 914 060 kuvataan yhdisteiden valmistusta, jotka eroavat nyt esillä olevista yhdisteistä siten, että ne ovat neutraaleja yhdisteitä eivätkä . 25 betaiineja. Siinä käytetään alkylointireagenssina suojattua bromietikkahappoesteriä yhdessä trietyyliamiinin kanssa.
Nyt on keksitty menetelmä keftatsidiimin ja sen suolojen ja suojattujen johdannaisten valmistamiseksi, 30 jossa menetelmässä 2-karboksiprop-2-yyliryhmä keftatsidiimin 7-substituenttina tuodaan synteesin viimeisenä kemiallisena vaiheena eetteröintireaktion avulla.
Niinpä yhtenä keksinnön puolena esitetään menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 2 S 9 9 2 5 R1
A
5 Λ f* H H s \=1--c-CONH-\ (1) «. fi , Il ] ^o-c-coor2 o<y ch2-i\ / CH-
3 cocM
10 jossa R1 on amino- tai suojattu aminoryhmä, R2 on vety tai esteröivä ryhmä, tai vastaavan yhdisteen, jossa on 4-ase-massa kaavan -COOR3 mukainen ryhmä, jossa R3 on karboksyy-lin suojaryhmä, ja johon on liittynyt anioni A0 ja niiden 15 suolojen ja estereiden valmistamiseksi. Menetelmän mukaisesti saatetaan kaavan II mukainen yhdiste R1 S f ) φ^Λ (II) \ /"V—CHA-/
OH o 1 Q
cocH
25 jossa R1 on edellä määritelty, tai vastaava yhdiste, jossa on kaavan -COOR3 mukainen ryhmä 4-asemassa, jossa R3 on edellä määritelty, yhdessä liittyneen anionin kanssa, tai sen suola reagoimaan selleisen aineen kanssa, joka tuo 30 esteröivän ryhmän CH3 -C—COOR2 CH3
II
•39925 3
Aine, joka voi tuoda esteröivän ryhmän, voi olla esimerkiksi kaavan III mukainen yhdiste CH3 I 2 5 Y.C—COOR2 (III) CH3 jossa Y on poistuva ryhmä, erityisesti halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi; sulfaatti; tai hiilivetysulfonyy-10 lioksi, esim. metaanisulfonyylioksi tai p-tolueenisulfo-nyylioksi, ja R2 on edellä määritelty.
Anioni A^, joka voi olla liittynyt kaavan I tai II mukaiseen yhdisteeseen, voi olla johdettu orgaanisesta tai epäorgaanisesta haposta, kuten alkyyli-, aryyli- tai aral-15 kyyli-karboksyyli- tai -sulfonihaposta, tai mineraaliha-posta. Esimerkkejä tällaisista hapoista ovat muurahais-, trifluorietikka-, metaanisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, kloorivety-, bromivety-, fosfori- ja rikkihappo.
Eetteröintireaktio voidaan suorittaa orgaanisessa 20 väliaineessa, käytännöllisesti lämpötilassa välillä -50 -+100 °C, edullisesti 0-50 °C:ssa.
Esimerkkejä reaktioväliaineista, joita voidaan käyttää, ovat eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai diok-saani, tai asykliset eetterit, kuten dietyylieetteri tai 25 diglyymi; amidit, kuten N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dime-. . tyyliasetamidi tai heksametyylifosforamidi; alemmat keto- nit, kuten asetoni; nitriilit, kuten asetonitriili; nitro-alkaanit, kuten nitrometaani; sulfoksidit, kuten dimetyy-lisulfoksidi; sulfonit, kuten sulfolaani; hiilivedyt, ku-30 ten bentseeni tai heksaani; ja esterit, kuten etyyliasetaatti; samoin kuin näiden liuottimien seokset. Reaktiovä-liaine voi sisältää jonkin verran vettä, mutta edullisesti se on vedetön.
Eetteröinti suoritetaan tavallisesti sellaisen ai-35 neen läsnäollessa, joka voi muodostaa anionin hydroksiimi- 4 39925 ryhmästä, ja /tai happoa sitovan aineen läsnäollessa, esimerkiksi emäksen, kuten alkalimetallikarbonaatin (esim. natrium-, kalium- tai litiumkarbonaatin), hydroksidin (esim. natrium-, kalium- tai litiumhydridin), alkoksidin 5 (esim. natrium-, kalium- tai litium-t-butoksidin), dial-kyyliamidin (esim. litiumdi-isopropyyliamidin), tai disi-lyyliamidin läsnäollessa. Jos kaavan II mukaista yhdistettä käytetään happoadditiosuolan muodossa, emästä pitää olla läsnä riittävästi neutralisoimaan heti kyseessä oleva 10 happo. Emäksellä on edullisesti alhainen nukleofiilisyys.
Eetteröintireaktio voidaan suorittaa yhden neste-faasin tai kahden nestefaasin reaktioväliaineessa. Kun käytetään kahden faasin systeemiä, reaktio suoritetaan yleensä emäksen, esim. alkalimetallikarbonaatin tai alka-15 limetallihydroksidin läsnäollessa, yhdessä faasinsiirto-reagenssin kanssa, kuten esimerkiksi kruunueetterin (joka on makrosyklinen polyeetteri) kanssa. Kruunueetteri voi sisältää esimerkiksi joukon etyleenioksiyksiköitä, jotka voivat olla substituoituja esim. fenyyli- tai sykloheksyy-20 liryhmillä, jotka ovat liittyneet niin, että ne muodostavat renkaan. Esimerkkejä tällaisista reagensseista ovat 18-kruunu-6 (sisältää 6 etyleenioksiyksikköä), esim. di-bentso- tai disykloheksyyli-18-kruunu-6, ja 15-kruunu-5 (sisältää 5 etyleenioksiyksikköä). Edullinen kaksifaasinen 25 väliaine on vesi/dikloorimetaani.
Eetteröintireaktiota voi seurata, milloin se on tarpeellista ja/tai toivottua, ensiksi saadun kaavan I mukaisen yhdisteen muuttaminen toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi minkä tahansa karboksyyliä tai aminoa suojaa-.' 30 van ryhmän poistolla.
Karboksyylin suojaryhmät, joita voi olla kaavan I mukaisissa yhdisteissä tai missä tahansa kuvatuissa välituotteissa, voivat olla mitä tahansa tunnettuja tavanomaisia karboksyylin suojaryhmiä; luettelo sopivista karbok-35 syylin suojaryhmistä on esitetty GB-patenttijulkaisussa
II
39 925 5 1 399 086. Karboksyylin suojaryhmä voi olla esimerkiksi esterin muodostavan alifaattisen tai aralifaattisen alkoholin tai esterin muodostavan fenolin, silanolin tai stan-nanolin jäännös, joka sisältää edullisesti 1-20 hiili-5 atomia. Niinpä karboksyylin suojaryhmiin, joita voidaan mukavasti käyttää, kuuluvat aryyli-alempi alkyyliryhmät, kuten p-metoksibentsyyli, p-nitrobentsyyli ja difenyylime-tyyli; alempi alkyyliryhmät, kuten t-butyyli; alempi halo-geenialkyyliryhmät, kuten 2,2,2-trikloorietyyli; ja tri-10 (alempi alkyyli)silyyliryhmät, kuten trimetyylisilyyli.
Aminosuojaryhmä, joka on kaavan I mukaisissa yhdisteissä tai niiden välituotteissa, on tavanomaisesti ryhmä, joka voidaan helposti poistaa reaktion sopivassa vaiheessa; se voi olla esimerkiksi aralkyyliryhmä, kuten trife-15 nyylimetyyli, tai asyyliryhmä, kuten formyyli, t-butoksi-karbonyyli, 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, isoamyyliok-sikarbonyyli tai klooriasetyyli.
Mikä tahansa kaavan I mukaisessa yhdisteessä oleva karboksyylin tai aminon suojaryhmä voidaan poistaa millä 20 tahansa tunnetulla menetelmällä. Sopivia menetelmiä karboksyylin suojaryhmien poistamiseksi ovat happo- tai emäs-hydrolyysi ja pelkistys. Niinpä esimerkiksi difenyylime-tyyli- ja t-butyyliryhmät, jotka suojaavat karboksyyliä, voidaan mukavasti poistaa happohydrolyysillä. p-nitrobent-25 syyliryhmä voidaan mukavasti poistaa pelkistyksellä, joka suoritetaan esimerkiksi sinkillä ja etikkahapolla, tai natriumditioniitti- tai jodidi-ioneilla vedessä, edullisesti veteen liukenevan liuottimen, kuten asetonin, tetra-hydrofuraanin, dioksaanin, dimetyyliformamidin tai dime-30 tyyliasetamidin läsnäollessa.
Menetelmät aminoa suojaavien ryhmien poistamiseksi ovat myös alalla hyvin tunnettuja. Trityyliryhmä voidaan esimerkiksi poistaa käyttämällä mahdollisesti halogenoitua karboksyylihappoa, esim. etikkahappoa, muurahaishappoa, 35 kloorietikkahappoa tai trifluorietikkahappoa, tai käyttä- 6 89925 mällä mineraalihappoa, esim. kloorivetyhappoa, tai tällaisten happojen seosta edullisesti proottisen liuottimen, kuten veden läsnäollessa. Hapossa pysymättömät aminoa suo-jaavat asyyliryhmät, esim. formyyli, t-butoksikarbonyyli 5 tai isoamyylioksikarbonyyli voidaan myös poistaa, milloin se on sopivaa, samoissa olosuhteissa kuin edellä on kuvattu trityyliryhmälle. Muut aminoa suojaavat asyyliryhmät, esim. 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, voidaan poistaa esimerkiksi pelkistämällä.
10 On ymmärrettävä, että aminoa ja karboksyyliä suo- jaavien ryhmien käyttö on alalla hyvin tunnettua. Käyttöön liittyviä esimerkkejä on annettu esim. julkaisuissa Theodora W. Greene: "Protective Groups in Organic Synthesis" (Wiley-Interscience, New York, 1981); ja J. F. W. McOmie: 15 "Protective Groups in Organic Chemistry (Plenum Press, Lontoo, 1973).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolajohdannaisiin kuuluvat epäorgaaniset emässuolat, kuten alkalimetallisuo-lat (esim. natrium- ja kaliumsuolat) ja maa-alkalimetalli-20 suolat (esim. kalsium- ja magnesiumsuolat); ammoniumsuo-lat; aminohapposuolat (esim. lysiini- ja arginiinisuolat); orgaaniset emässuolat (esim. prokaiini-, fenyylietyyli-bentsyyliamiinidibentsyylietyleenidiamiini-, etanoliamii-ni-, dietanoliamiini- ja N-metyyliglykosamiinisuolat), ja 25 happoadditiosuolat, esim. mineraalihappojen, kuten kloori- vety-, bromivety-, rikki-, typpi- tai fosforihappojen; tai orgaanisten happojen, kuten muurahais-, etikka-, trifluo-rietikka-, metaanisulfoni- tai p-tolueenisulfonihappojen kanssa muodostetut suolat. Suolat voivat olla myös hartsi-30 johdannaisten muodossa, jolloin ne on muodostettu esimerkiksi polystyreenihartsin tai ristisilloitetun polystyree-nidivinyylibentseeni-kopolymeerihartsin, joka sisältää amino- tai kvaternäärisiä aminoryhmiä tai sulfonihapporyh-miä, kanssa, tai hartsien, jotka sisältävät karboksyyli-35 ryhmiä, esim. polyakryylihappohartsin kanssa.
Il 89 925 7
On ymmärrettävä, että milloin keksinnön mukaisesti valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on keftatsidiimi itse, suolojen ja esterijohdannaisten tulee olla myrkyttömiä ja fysiologisesti hyväksyttäviä, kuten on esitetty GB-5 patenttijulkaisussa 2 025 398.
Kaavan I mukaiset emässuolat voidaan valmistaa saattamalla kaavan I mukainen happo reagoimaan sopivan emäksen kanssa. Niinpä esimerkiksi natrium- tai kaliumsuo-loja voidaan valmistaa käyttäen vastaavasti 2-etyyliheksa-10 noaatti- tai vetykarbonaattisuolaa. Happoadditiosuoloja voidaan valmistaa saattamalla kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivan hapon kanssa.
Reaktiotuote voidaan erottaa reaktioseoksesta, joka voi sisältää esimerkiksi reagoimatonta lähtöaineena käy-15 tettyä kefalosporiinia ja muita aineita, monilla erilaisilla menetelmillä, joihin kuuluu liuotinuutto, uudelleenko teyttäminen, ionoforeesi, pylväskromatografia ja ionin-vaihtajien (esimerkiksi kromatografointi ioninvaihtohart-seilla) tai makroretikulaaristen hartsien käyttö.
20 Milloin kaavan I mukainen yhdiste saadaan isomee rien seoksena, esimerkiksi syn-isomeeri voidaan saada tavanomaisilla tavoilla, kuten kiteyttämällä tai kromatogra-foimalla.
Kaavan II mukaista yhdistettä voidaan valmistaa 25 esimerkiksi asyloimalla kaavan IV mukainen yhdiste -ft X <3^ <IV)
30 0 /-J
COCF’ tai vastaava yhdiste, jossa on 4-asemassa ryhmä -C00R3 ja 35 liittynyt anioni A" (joissa R3 ja A' ovat edellä määritelty- 39925 β jä), tai suola, esim. happoadditiosuola tai sen N-silyyli-johdannainen, kaavan V mukaisella hapolla R1
5 S N
\_____1_C-COOH (V)
II
N
^OR4 10 jossa R1 merkitsee samaa kuin kaavassa I ja R4 on vety tai hydroksyylin suojaryhmä, tai sitä vastaavalla asyloivalla aineella, jonka jälkeen ryhmä R4 poistetaan, milloin tämä edustaa hydroksyylin suojaryhmää.
Hydroksyylin suojaryhmä on edullisesti sellainen, 15 joka voidaan helposti poistaa lievissä olosuhteissa, ja esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat asyyliryhmät, kuten t-butoksikarbonyyli, 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli ja bentsyylioksikarbonyyli; silyyliryhmät, kuten trimetyyli-silyyli; tetrahydropyranyyli tai metoksitetrahydropyranyy-20 li; tai metoksi-isopropyyliryhmä.
Asylointi voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi GB-patenttijulkaisussa 2 025 398 kuvatulla menetelmällä.
Käyttökelpoisiin asylointiaineisiin, jotka vastaa-25 vat kaavan V mukaista happoa, kuuluvat happohalogenidit, esim. happokloridit ja -bromidit, aktivoidut esterit, ja symmetriset tai sekoitetut anhydridit.
Asylointi voidaan myös suorittaa käyttäen kaavan V mukaista happoa, jolloin kondensointiainetta, kuten N,N * -30 disykloheksyylikarbodi-imidiä, karbonyylidi-imidatsolia tai N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsoliperkloraattia on edullisesti mukana reaktioseoksessa.
Vaihtoehtoisesti asylointireaktiossa käytettävä kaavan V mukaisen hapon aktivoitu muoto voidaan muodostaa 35 in situ saattamalla kaavan V mukainen happo reagoimaan
II
0 9 925 9 halogenoivan aineen liuoksen tai suspension kanssa, jotka on aiemmin valmistettu lisäämällä karbonyylihalogenidia, esim. fosforioksikloridia liuottimeen, kuten halogenoituun hiilivetyyn, esim. metyleenikloridiin, joka sisältää alem-5 pi asyyli-tertiääristä amidia, kuten N,N-dimetyyliformami-dia.
Asylointireaktio voidaan mukavasti suorittaa sopivassa liuottimessa tai liuottimien seoksessa, kuten alkoholissa, esim. vesipitoisessa etanolissa tai vesipitoises-10 sa teollisessa metyloidussa spriissä lämpötilassa -50 -+50 °C, haluttaessa happoa sitovan aineen läsnäollessa.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa GB-patenttijulkaisussa 2 025 398 kuvatulla tavalla ja kaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa GB-patenttijulkai-15 sussa 1 587 941 kuvatulla tavalla.
Keksintöä kuvataan tarkemmin seuraavissa esimerkeissä. Kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-metoksiprop-2-oksi-imino)-2-20 ( 2-trifenyylimetyyliaminotiatsol-4-yyli )asetamido] - 3-(1-pyridiniummetyyli)kef-3-em-4-karboksylaatti ( Z)-2-hydroksi-imino-2-(2-trifenyylimetyyliaminoti-atsol-4-yyli)-etikkahappoa (2,15 g) suspendoitiin metyleenikloridiin (20 ml) ja 2-metoksipropeenia (2 ml) lisät-25 tiin. 25 minuutin kuluttua liuos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin uudelleen metyleenikloridiin. Lisää 2-metoksipropeenia (2 ml) lisättiin ja 20 minuutin kuluttua liuos haihdutettiin kumiksi. Tämä kumi liuotettiin metyleenikloridiin (5 ml) ja lisättiin Vilsmeier'in reagenssiin [val-30 mistettu sekoittamalla -20 °C:ssa oksalyylikloridia (0,47 ml) ja N,N-dimetyyliformamidia (0,47 ml)] -20 °C:ssa sekoittaen typpi-ilmakehässä. Liuosta sekoitettiin samalla jäähdyttäen jäävedellä 5 minuutin ajan, jonka jälkeen se jäähdytettiin uudelleen -20 °C:seen. Sitten se lisättiin 35 liuokseen, joka sisälsi (6R,7R)-7-amino-3-(1-pyridiniumme- 39925 10 tyyli)kef-3-em-4-karboksylaattidihydroklorididihydraattia (1,89 g) vedessä (3,8 ml) ja teollisessa metyloidussa spriissä (15 ml), joka sisälsi trietyyliamiinia (2,9 ml), -10 °C:ssa. Saadun liuoksen annettiin lämmetä 23 °C:seen 5 tunnin aikana, jonka jälkeen se erotettiin veden ja mety-leenikloridin kesken. Vesipitoista kerrosta uutettiin metyleenikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä. Orgaaninen liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kumiksi, jota trituroitiin di-10 etyylieetterillä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (2,34 g).
[a]D21 -34,8° (c = 1,08; DMSO).
Esimerkki 2 (6R,7R)-7-[(Z)-2-hydroksi-imino-2-(2-trifenyylime-15 tyyliaminotiatsol-4-yyli)asetamido]-3-(1-pyridi- niummetyyli)kef-3-em-4-karboksylaatti Esimerkin 1 tuote (1,55 g) suspendoitiin asetoniin (5 ml) samalla sekoittaen ja lisättiin väkevää kloorivety-happoa (0,16 ml) vedessä (1,75 ml). Tunnin kuluttua lisät-20 tiin vielä kloorivetyhappoa (0,16 ml). 30 minuutin kuluttua liuos erotettiin metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Vesipitoista kerrosta uutettiin vielä metyleenikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla 25 ja haihdutettiin vaahdoksi (1,01 g).
[a]D21 -31,8° (c = 0,75; DMSO).
Esimerkki 3 ( 6R, 7R)-7- [ (Z )-2-(2-t-butoksikarbonyyliprop-2-oksi-imino)-2-(2-trifenyylimetyyliaminotlatsol-4-yyli)-30 asetamido]-3-(1-pyridiniummetyyli)kef-3-em-4-karb- oksylaatti
Esimerkin 2 tuote (100 mg) liuotettiin N,N-dimetyy-liformamidiin (2 ml) sekoittamalla ja t-butyyli-2-bromi- 2-metyylipropionaattia (45 mg) lisättiin ensin ja tämän 35 jälkeen kaliumkarbonaattia (50 mg). Kun seosta oli sekoili 11 39925 tettu 23 °C:ssa 3 tuntia, oli muodostunut otsikon yhdistettä, mikä osoitettiin korkeapainenestekromatografisesti vertailemalla standardinäytteeseen, jonka spektroskooppiset ominaisuudet muistuttivat GB-patenttijulkaisun 5 2 025 398 esimerkissä 4(a) saadun tuotteen ominaisuuksia.
Tämän esimerkin mukaisesta tuotteesta voidaan poistaa suojaus esimerkiksi menetelmillä, joita on kuvattu GB-patentti julkaisuissa 2 025 398 ja 2 063 871.
Claims (6)
1. Menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen ja estereiden valmistamiseksi,
5 R1 f S C—-CONH—+-J U) 10 CH3 cocM 1. jossa R on amino- tai suojattu aminoryhmä, R on vety tai esteröivä ryhmä, tai vastaavan yhdisteen valmistamiseksi, 3 3 15 jossa on 4-asemassa kaavan -C00R , jossa R on karb-oksyylin suojaryhmä, mukainen ryhmä ja johon on liittynyt anioni £> t unnettu siitä, että annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen R1 20 \ F i S ^|i“ coNH-j X ®/Γ\ (II) \ OH ς/ 10 25 co° jossa R^ on yllä määritelty, tai vastaavan yhdisteen, jos- 3 3 sa on kaavan -C00R mukainen ryhmä, jossa R on yllä määritelty, 4-asemassa yhdessä liittyneen anionin £) kanssa, tai sen suolan, reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen 30 kanssa CH0 | J
35 Y.C-COOR2 (III) ch3 Λ, f' > Γ>. Γ“
13 J^5 jossa Υ on halogeeniatomi, sulfaattiryhmä tai hiilivety- 2 sulfonyloksiryhmä ja R on määritelty edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan amidissa. 5
3. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukai nen menetelmä, tunnettu siitä, että eetteröinti suoritetaan alkalimetallikarbonaatin läsnäollessa.
4. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiota kaavan 10. ii mukaisen yhdisteen ja eetteröivän ryhmän tuovan rea- genssin välillä seuraa, milloin se on välttämätöntä tai toivottua, ensiksi muodostuneen kaavan I mukaisen yhdisteen konversio toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi minkä tahansa karboksyyliä tai aminoa suojaavan ryhmän 15 poistolla.
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R1 on aminoryhmä.
6. (6R,7R)-7-[(Z)-2-hydroksi-imino-2-(2-trifenyy- 20 limetyyliaminotiatsol-4-yyli)-asetamido]-3-(1-pyridinium- metyyli)kef-3-em-4-karboksylaatti. ' 9 9 2 5 14
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848410992A GB8410992D0 (en) | 1984-04-30 | 1984-04-30 | Process |
| GB8410992 | 1984-04-30 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851688A0 FI851688A0 (fi) | 1985-04-29 |
| FI851688L FI851688L (fi) | 1985-10-31 |
| FI89925B true FI89925B (fi) | 1993-08-31 |
| FI89925C FI89925C (fi) | 1993-12-10 |
Family
ID=10560285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851688A FI89925C (fi) | 1984-04-30 | 1985-04-29 | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinfoereningar |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0160564B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0653747B2 (fi) |
| KR (1) | KR920005969B1 (fi) |
| AT (1) | ATE110730T1 (fi) |
| DE (1) | DE3587915D1 (fi) |
| DK (1) | DK190485A (fi) |
| ES (1) | ES8706157A1 (fi) |
| FI (1) | FI89925C (fi) |
| GB (1) | GB8410992D0 (fi) |
| PT (1) | PT80368B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5247073A (en) * | 1991-01-18 | 1993-09-21 | Eli Lilly And Company | 7-(Amino or protected amino)-3-thioheterobicyclic cephalosporins |
| IL100576A (en) * | 1991-01-18 | 1995-11-27 | Eli Lilley And Company | Cephalosporin antibiotics |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3971778A (en) * | 1972-05-12 | 1976-07-27 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position |
| GB1571683A (en) * | 1976-02-16 | 1980-07-16 | Glaxo Operations Ltd | Ester derivatives of cefuroxime |
| PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
| FR2421907A1 (fr) * | 1978-04-07 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| GB2025398B (en) * | 1978-05-26 | 1982-08-11 | Glaxo Group Ltd | Gephalosporin antibiotics |
| JPS5849382A (ja) * | 1981-09-18 | 1983-03-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | β−ラクタム化合物 |
-
1984
- 1984-04-30 GB GB848410992A patent/GB8410992D0/en active Pending
-
1985
- 1985-04-29 PT PT80368A patent/PT80368B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-29 ES ES542675A patent/ES8706157A1/es not_active Expired
- 1985-04-29 AT AT85303031T patent/ATE110730T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-29 KR KR1019850002876A patent/KR920005969B1/ko not_active Expired
- 1985-04-29 DK DK190485A patent/DK190485A/da unknown
- 1985-04-29 DE DE3587915T patent/DE3587915D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-29 FI FI851688A patent/FI89925C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-29 EP EP85303031A patent/EP0160564B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-30 JP JP60091306A patent/JPH0653747B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8706157A1 (es) | 1987-06-01 |
| DE3587915D1 (de) | 1994-10-06 |
| PT80368A (en) | 1985-05-01 |
| FI89925C (fi) | 1993-12-10 |
| EP0160564B1 (en) | 1994-08-31 |
| JPS6117590A (ja) | 1986-01-25 |
| FI851688L (fi) | 1985-10-31 |
| ATE110730T1 (de) | 1994-09-15 |
| KR850007429A (ko) | 1985-12-04 |
| PT80368B (pt) | 1987-09-30 |
| FI851688A0 (fi) | 1985-04-29 |
| JPH0653747B2 (ja) | 1994-07-20 |
| DK190485D0 (da) | 1985-04-29 |
| ES542675A0 (es) | 1987-06-01 |
| EP0160564A3 (en) | 1987-01-07 |
| KR920005969B1 (ko) | 1992-07-25 |
| DK190485A (da) | 1985-10-31 |
| GB8410992D0 (en) | 1984-06-06 |
| EP0160564A2 (en) | 1985-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009530268A (ja) | （１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム誘導体及び関連する中間体の調製方法 | |
| EP0286145A2 (en) | 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins | |
| US4266049A (en) | Process for 3-iodomethyl cephalosporins | |
| FI63586C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
| US3840531A (en) | Process for preparing 7-(alpha-hydroxy-alpha-phenyl)acetamido-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and derivatives thereof | |
| JPH0320397B2 (fi) | ||
| FI84268C (fi) | 7 -amino-3-propenylcefalosporansyra och dess estrar och ett foerfarande foer framstaellning av dessa. | |
| FI89925B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinfoereningar | |
| SU546282A3 (ru) | Способ получени 7- -амино-7 метокси-цефалоспориновых эфиров | |
| EP0266060A2 (en) | Cephalosporins, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI56843C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7-(alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-heterocykliska tiometylcefalosporiner | |
| FI89924B (fi) | Framstaellningsfoerfarande foer cefalosporinfoereningar | |
| GB2159817A (en) | Preparation of amidohydroxycephams, novel aminoacyloxycephams and derivatives thereof | |
| EP0061234A2 (en) | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| KR870000528B1 (ko) | 3-아지도 세팔로스포린의 제조방법 | |
| JPS596308B2 (ja) | テトラゾ−ルチオ−ル誘導体 | |
| FI89926C (fi) | Process foer framstaellning av cefalosporinfoereningar | |
| EP0397212A1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| AU607937B2 (en) | 7-substituted cephalosporin compounds | |
| US4485235A (en) | Process for preparing 7-α-methoxycephem compounds | |
| SU1056903A3 (ru) | Способ получени 1-оксадетиацефалоспоринов или их солей | |
| FI60210B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7beta-acylamido-cefalosporansyraesterfoereningar | |
| FI72521C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinderivat. | |
| NO741092L (fi) | ||
| EP0280521A2 (en) | Cephalosporin compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED |