FI89925B - Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinfoereningar - Google Patents

Description

. 89925

Menetelmä kefalosporiiniyhdisteiden valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu parannuksiin kefalosporii-neissa. Erityisesti keksintö kohdistuu menetelmiin valmis-5 taa kefalosporiiniantibioottia, keftatsidiimia.

Keftatsidiimi, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli )-2-( 2-karboksiprop-2-oksi-imino )asetamido] -3- (1-pyri-diniummetyyli)kef-3-em-4-karboksylaatti, on arvokas antibiootti, jolla on laajakirjöinen aktiivisuus, erityisesti 10 epätavallisen korkea aktiivisuus gram-negatiivisia orga nismeja, mukaan lukien Pseudomonas-organismit, vastaan, kuten on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 2 025 398.

Semi-synteettisiä kefalosporaaneja voidaan edullisesti valmistaa asyloimalla sopiva 7-aminokefalosporiini 15 yhdisteellä, jolla saadaan liitettyä ennalta muodostettu 7-substituentti, tai modifioimalla 3-asemaa, esimerkiksi saattamalla 3-asyylioksimetyyli- tai 3-halogeenimetyylike-falosporiini reagoimaan nukleofiilin kanssa, jolloin saadaan haluttu 3-substituentti. Näitä yleisiä menetelmiä 20 kuvataan GB-patenttijulkaisussa 2 025 398 keftatsidiimin valmistamiseksi.

DE-patenttijulkaisussa 2 914 060 kuvataan yhdisteiden valmistusta, jotka eroavat nyt esillä olevista yhdisteistä siten, että ne ovat neutraaleja yhdisteitä eivätkä . 25 betaiineja. Siinä käytetään alkylointireagenssina suojattua bromietikkahappoesteriä yhdessä trietyyliamiinin kanssa.

Nyt on keksitty menetelmä keftatsidiimin ja sen suolojen ja suojattujen johdannaisten valmistamiseksi, 30 jossa menetelmässä 2-karboksiprop-2-yyliryhmä keftatsidiimin 7-substituenttina tuodaan synteesin viimeisenä kemiallisena vaiheena eetteröintireaktion avulla.

Niinpä yhtenä keksinnön puolena esitetään menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 2 S 9 9 2 5 R1

A

5 Λ f* H H s \=1--c-CONH-\ (1) «. fi , Il ] ^o-c-coor2 o<y ch2-i\ / CH-

3 cocM

10 jossa R1 on amino- tai suojattu aminoryhmä, R2 on vety tai esteröivä ryhmä, tai vastaavan yhdisteen, jossa on 4-ase-massa kaavan -COOR3 mukainen ryhmä, jossa R3 on karboksyy-lin suojaryhmä, ja johon on liittynyt anioni A0 ja niiden 15 suolojen ja estereiden valmistamiseksi. Menetelmän mukaisesti saatetaan kaavan II mukainen yhdiste R1 S f ) φ^Λ (II) \ /"V—CHA-/

OH o 1 Q

cocH

25 jossa R1 on edellä määritelty, tai vastaava yhdiste, jossa on kaavan -COOR3 mukainen ryhmä 4-asemassa, jossa R3 on edellä määritelty, yhdessä liittyneen anionin kanssa, tai sen suola reagoimaan selleisen aineen kanssa, joka tuo 30 esteröivän ryhmän CH3 -C—COOR2 CH3

II

•39925 3

Aine, joka voi tuoda esteröivän ryhmän, voi olla esimerkiksi kaavan III mukainen yhdiste CH3 I 2 5 Y.C—COOR2 (III) CH3 jossa Y on poistuva ryhmä, erityisesti halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi; sulfaatti; tai hiilivetysulfonyy-10 lioksi, esim. metaanisulfonyylioksi tai p-tolueenisulfo-nyylioksi, ja R2 on edellä määritelty.

Anioni A^, joka voi olla liittynyt kaavan I tai II mukaiseen yhdisteeseen, voi olla johdettu orgaanisesta tai epäorgaanisesta haposta, kuten alkyyli-, aryyli- tai aral-15 kyyli-karboksyyli- tai -sulfonihaposta, tai mineraaliha-posta. Esimerkkejä tällaisista hapoista ovat muurahais-, trifluorietikka-, metaanisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, kloorivety-, bromivety-, fosfori- ja rikkihappo.

Eetteröintireaktio voidaan suorittaa orgaanisessa 20 väliaineessa, käytännöllisesti lämpötilassa välillä -50 -+100 °C, edullisesti 0-50 °C:ssa.

Esimerkkejä reaktioväliaineista, joita voidaan käyttää, ovat eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai diok-saani, tai asykliset eetterit, kuten dietyylieetteri tai 25 diglyymi; amidit, kuten N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dime-. . tyyliasetamidi tai heksametyylifosforamidi; alemmat keto- nit, kuten asetoni; nitriilit, kuten asetonitriili; nitro-alkaanit, kuten nitrometaani; sulfoksidit, kuten dimetyy-lisulfoksidi; sulfonit, kuten sulfolaani; hiilivedyt, ku-30 ten bentseeni tai heksaani; ja esterit, kuten etyyliasetaatti; samoin kuin näiden liuottimien seokset. Reaktiovä-liaine voi sisältää jonkin verran vettä, mutta edullisesti se on vedetön.

Eetteröinti suoritetaan tavallisesti sellaisen ai-35 neen läsnäollessa, joka voi muodostaa anionin hydroksiimi- 4 39925 ryhmästä, ja /tai happoa sitovan aineen läsnäollessa, esimerkiksi emäksen, kuten alkalimetallikarbonaatin (esim. natrium-, kalium- tai litiumkarbonaatin), hydroksidin (esim. natrium-, kalium- tai litiumhydridin), alkoksidin 5 (esim. natrium-, kalium- tai litium-t-butoksidin), dial-kyyliamidin (esim. litiumdi-isopropyyliamidin), tai disi-lyyliamidin läsnäollessa. Jos kaavan II mukaista yhdistettä käytetään happoadditiosuolan muodossa, emästä pitää olla läsnä riittävästi neutralisoimaan heti kyseessä oleva 10 happo. Emäksellä on edullisesti alhainen nukleofiilisyys.

Eetteröintireaktio voidaan suorittaa yhden neste-faasin tai kahden nestefaasin reaktioväliaineessa. Kun käytetään kahden faasin systeemiä, reaktio suoritetaan yleensä emäksen, esim. alkalimetallikarbonaatin tai alka-15 limetallihydroksidin läsnäollessa, yhdessä faasinsiirto-reagenssin kanssa, kuten esimerkiksi kruunueetterin (joka on makrosyklinen polyeetteri) kanssa. Kruunueetteri voi sisältää esimerkiksi joukon etyleenioksiyksiköitä, jotka voivat olla substituoituja esim. fenyyli- tai sykloheksyy-20 liryhmillä, jotka ovat liittyneet niin, että ne muodostavat renkaan. Esimerkkejä tällaisista reagensseista ovat 18-kruunu-6 (sisältää 6 etyleenioksiyksikköä), esim. di-bentso- tai disykloheksyyli-18-kruunu-6, ja 15-kruunu-5 (sisältää 5 etyleenioksiyksikköä). Edullinen kaksifaasinen 25 väliaine on vesi/dikloorimetaani.

Eetteröintireaktiota voi seurata, milloin se on tarpeellista ja/tai toivottua, ensiksi saadun kaavan I mukaisen yhdisteen muuttaminen toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi minkä tahansa karboksyyliä tai aminoa suojaa-.' 30 van ryhmän poistolla.

Karboksyylin suojaryhmät, joita voi olla kaavan I mukaisissa yhdisteissä tai missä tahansa kuvatuissa välituotteissa, voivat olla mitä tahansa tunnettuja tavanomaisia karboksyylin suojaryhmiä; luettelo sopivista karbok-35 syylin suojaryhmistä on esitetty GB-patenttijulkaisussa

II

39 925 5 1 399 086. Karboksyylin suojaryhmä voi olla esimerkiksi esterin muodostavan alifaattisen tai aralifaattisen alkoholin tai esterin muodostavan fenolin, silanolin tai stan-nanolin jäännös, joka sisältää edullisesti 1-20 hiili-5 atomia. Niinpä karboksyylin suojaryhmiin, joita voidaan mukavasti käyttää, kuuluvat aryyli-alempi alkyyliryhmät, kuten p-metoksibentsyyli, p-nitrobentsyyli ja difenyylime-tyyli; alempi alkyyliryhmät, kuten t-butyyli; alempi halo-geenialkyyliryhmät, kuten 2,2,2-trikloorietyyli; ja tri-10 (alempi alkyyli)silyyliryhmät, kuten trimetyylisilyyli.

Aminosuojaryhmä, joka on kaavan I mukaisissa yhdisteissä tai niiden välituotteissa, on tavanomaisesti ryhmä, joka voidaan helposti poistaa reaktion sopivassa vaiheessa; se voi olla esimerkiksi aralkyyliryhmä, kuten trife-15 nyylimetyyli, tai asyyliryhmä, kuten formyyli, t-butoksi-karbonyyli, 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, isoamyyliok-sikarbonyyli tai klooriasetyyli.

Mikä tahansa kaavan I mukaisessa yhdisteessä oleva karboksyylin tai aminon suojaryhmä voidaan poistaa millä 20 tahansa tunnetulla menetelmällä. Sopivia menetelmiä karboksyylin suojaryhmien poistamiseksi ovat happo- tai emäs-hydrolyysi ja pelkistys. Niinpä esimerkiksi difenyylime-tyyli- ja t-butyyliryhmät, jotka suojaavat karboksyyliä, voidaan mukavasti poistaa happohydrolyysillä. p-nitrobent-25 syyliryhmä voidaan mukavasti poistaa pelkistyksellä, joka suoritetaan esimerkiksi sinkillä ja etikkahapolla, tai natriumditioniitti- tai jodidi-ioneilla vedessä, edullisesti veteen liukenevan liuottimen, kuten asetonin, tetra-hydrofuraanin, dioksaanin, dimetyyliformamidin tai dime-30 tyyliasetamidin läsnäollessa.

Menetelmät aminoa suojaavien ryhmien poistamiseksi ovat myös alalla hyvin tunnettuja. Trityyliryhmä voidaan esimerkiksi poistaa käyttämällä mahdollisesti halogenoitua karboksyylihappoa, esim. etikkahappoa, muurahaishappoa, 35 kloorietikkahappoa tai trifluorietikkahappoa, tai käyttä- 6 89925 mällä mineraalihappoa, esim. kloorivetyhappoa, tai tällaisten happojen seosta edullisesti proottisen liuottimen, kuten veden läsnäollessa. Hapossa pysymättömät aminoa suo-jaavat asyyliryhmät, esim. formyyli, t-butoksikarbonyyli 5 tai isoamyylioksikarbonyyli voidaan myös poistaa, milloin se on sopivaa, samoissa olosuhteissa kuin edellä on kuvattu trityyliryhmälle. Muut aminoa suojaavat asyyliryhmät, esim. 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, voidaan poistaa esimerkiksi pelkistämällä.

10 On ymmärrettävä, että aminoa ja karboksyyliä suo- jaavien ryhmien käyttö on alalla hyvin tunnettua. Käyttöön liittyviä esimerkkejä on annettu esim. julkaisuissa Theodora W. Greene: "Protective Groups in Organic Synthesis" (Wiley-Interscience, New York, 1981); ja J. F. W. McOmie: 15 "Protective Groups in Organic Chemistry (Plenum Press, Lontoo, 1973).

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolajohdannaisiin kuuluvat epäorgaaniset emässuolat, kuten alkalimetallisuo-lat (esim. natrium- ja kaliumsuolat) ja maa-alkalimetalli-20 suolat (esim. kalsium- ja magnesiumsuolat); ammoniumsuo-lat; aminohapposuolat (esim. lysiini- ja arginiinisuolat); orgaaniset emässuolat (esim. prokaiini-, fenyylietyyli-bentsyyliamiinidibentsyylietyleenidiamiini-, etanoliamii-ni-, dietanoliamiini- ja N-metyyliglykosamiinisuolat), ja 25 happoadditiosuolat, esim. mineraalihappojen, kuten kloori- vety-, bromivety-, rikki-, typpi- tai fosforihappojen; tai orgaanisten happojen, kuten muurahais-, etikka-, trifluo-rietikka-, metaanisulfoni- tai p-tolueenisulfonihappojen kanssa muodostetut suolat. Suolat voivat olla myös hartsi-30 johdannaisten muodossa, jolloin ne on muodostettu esimerkiksi polystyreenihartsin tai ristisilloitetun polystyree-nidivinyylibentseeni-kopolymeerihartsin, joka sisältää amino- tai kvaternäärisiä aminoryhmiä tai sulfonihapporyh-miä, kanssa, tai hartsien, jotka sisältävät karboksyyli-35 ryhmiä, esim. polyakryylihappohartsin kanssa.

Il 89 925 7

On ymmärrettävä, että milloin keksinnön mukaisesti valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on keftatsidiimi itse, suolojen ja esterijohdannaisten tulee olla myrkyttömiä ja fysiologisesti hyväksyttäviä, kuten on esitetty GB-5 patenttijulkaisussa 2 025 398.

Kaavan I mukaiset emässuolat voidaan valmistaa saattamalla kaavan I mukainen happo reagoimaan sopivan emäksen kanssa. Niinpä esimerkiksi natrium- tai kaliumsuo-loja voidaan valmistaa käyttäen vastaavasti 2-etyyliheksa-10 noaatti- tai vetykarbonaattisuolaa. Happoadditiosuoloja voidaan valmistaa saattamalla kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivan hapon kanssa.

Reaktiotuote voidaan erottaa reaktioseoksesta, joka voi sisältää esimerkiksi reagoimatonta lähtöaineena käy-15 tettyä kefalosporiinia ja muita aineita, monilla erilaisilla menetelmillä, joihin kuuluu liuotinuutto, uudelleenko teyttäminen, ionoforeesi, pylväskromatografia ja ionin-vaihtajien (esimerkiksi kromatografointi ioninvaihtohart-seilla) tai makroretikulaaristen hartsien käyttö.

20 Milloin kaavan I mukainen yhdiste saadaan isomee rien seoksena, esimerkiksi syn-isomeeri voidaan saada tavanomaisilla tavoilla, kuten kiteyttämällä tai kromatogra-foimalla.

Kaavan II mukaista yhdistettä voidaan valmistaa 25 esimerkiksi asyloimalla kaavan IV mukainen yhdiste -ft X <3^ <IV)

30 0 /-J

COCF’ tai vastaava yhdiste, jossa on 4-asemassa ryhmä -C00R3 ja 35 liittynyt anioni A" (joissa R3 ja A' ovat edellä määritelty- 39925 β jä), tai suola, esim. happoadditiosuola tai sen N-silyyli-johdannainen, kaavan V mukaisella hapolla R1

5 S N

\_____1_C-COOH (V)

II

N

^OR4 10 jossa R1 merkitsee samaa kuin kaavassa I ja R4 on vety tai hydroksyylin suojaryhmä, tai sitä vastaavalla asyloivalla aineella, jonka jälkeen ryhmä R4 poistetaan, milloin tämä edustaa hydroksyylin suojaryhmää.

Hydroksyylin suojaryhmä on edullisesti sellainen, 15 joka voidaan helposti poistaa lievissä olosuhteissa, ja esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat asyyliryhmät, kuten t-butoksikarbonyyli, 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli ja bentsyylioksikarbonyyli; silyyliryhmät, kuten trimetyyli-silyyli; tetrahydropyranyyli tai metoksitetrahydropyranyy-20 li; tai metoksi-isopropyyliryhmä.

Asylointi voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi GB-patenttijulkaisussa 2 025 398 kuvatulla menetelmällä.

Käyttökelpoisiin asylointiaineisiin, jotka vastaa-25 vat kaavan V mukaista happoa, kuuluvat happohalogenidit, esim. happokloridit ja -bromidit, aktivoidut esterit, ja symmetriset tai sekoitetut anhydridit.

Asylointi voidaan myös suorittaa käyttäen kaavan V mukaista happoa, jolloin kondensointiainetta, kuten N,N * -30 disykloheksyylikarbodi-imidiä, karbonyylidi-imidatsolia tai N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsoliperkloraattia on edullisesti mukana reaktioseoksessa.

Vaihtoehtoisesti asylointireaktiossa käytettävä kaavan V mukaisen hapon aktivoitu muoto voidaan muodostaa 35 in situ saattamalla kaavan V mukainen happo reagoimaan

II

0 9 925 9 halogenoivan aineen liuoksen tai suspension kanssa, jotka on aiemmin valmistettu lisäämällä karbonyylihalogenidia, esim. fosforioksikloridia liuottimeen, kuten halogenoituun hiilivetyyn, esim. metyleenikloridiin, joka sisältää alem-5 pi asyyli-tertiääristä amidia, kuten N,N-dimetyyliformami-dia.

Asylointireaktio voidaan mukavasti suorittaa sopivassa liuottimessa tai liuottimien seoksessa, kuten alkoholissa, esim. vesipitoisessa etanolissa tai vesipitoises-10 sa teollisessa metyloidussa spriissä lämpötilassa -50 -+50 °C, haluttaessa happoa sitovan aineen läsnäollessa.

Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa GB-patenttijulkaisussa 2 025 398 kuvatulla tavalla ja kaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa GB-patenttijulkai-15 sussa 1 587 941 kuvatulla tavalla.

Keksintöä kuvataan tarkemmin seuraavissa esimerkeissä. Kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteina.

Esimerkki 1 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-metoksiprop-2-oksi-imino)-2-20 ( 2-trifenyylimetyyliaminotiatsol-4-yyli )asetamido] - 3-(1-pyridiniummetyyli)kef-3-em-4-karboksylaatti ( Z)-2-hydroksi-imino-2-(2-trifenyylimetyyliaminoti-atsol-4-yyli)-etikkahappoa (2,15 g) suspendoitiin metyleenikloridiin (20 ml) ja 2-metoksipropeenia (2 ml) lisät-25 tiin. 25 minuutin kuluttua liuos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin uudelleen metyleenikloridiin. Lisää 2-metoksipropeenia (2 ml) lisättiin ja 20 minuutin kuluttua liuos haihdutettiin kumiksi. Tämä kumi liuotettiin metyleenikloridiin (5 ml) ja lisättiin Vilsmeier'in reagenssiin [val-30 mistettu sekoittamalla -20 °C:ssa oksalyylikloridia (0,47 ml) ja N,N-dimetyyliformamidia (0,47 ml)] -20 °C:ssa sekoittaen typpi-ilmakehässä. Liuosta sekoitettiin samalla jäähdyttäen jäävedellä 5 minuutin ajan, jonka jälkeen se jäähdytettiin uudelleen -20 °C:seen. Sitten se lisättiin 35 liuokseen, joka sisälsi (6R,7R)-7-amino-3-(1-pyridiniumme- 39925 10 tyyli)kef-3-em-4-karboksylaattidihydroklorididihydraattia (1,89 g) vedessä (3,8 ml) ja teollisessa metyloidussa spriissä (15 ml), joka sisälsi trietyyliamiinia (2,9 ml), -10 °C:ssa. Saadun liuoksen annettiin lämmetä 23 °C:seen 5 tunnin aikana, jonka jälkeen se erotettiin veden ja mety-leenikloridin kesken. Vesipitoista kerrosta uutettiin metyleenikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä. Orgaaninen liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kumiksi, jota trituroitiin di-10 etyylieetterillä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (2,34 g).

[a]D21 -34,8° (c = 1,08; DMSO).

Esimerkki 2 (6R,7R)-7-[(Z)-2-hydroksi-imino-2-(2-trifenyylime-15 tyyliaminotiatsol-4-yyli)asetamido]-3-(1-pyridi- niummetyyli)kef-3-em-4-karboksylaatti Esimerkin 1 tuote (1,55 g) suspendoitiin asetoniin (5 ml) samalla sekoittaen ja lisättiin väkevää kloorivety-happoa (0,16 ml) vedessä (1,75 ml). Tunnin kuluttua lisät-20 tiin vielä kloorivetyhappoa (0,16 ml). 30 minuutin kuluttua liuos erotettiin metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Vesipitoista kerrosta uutettiin vielä metyleenikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla 25 ja haihdutettiin vaahdoksi (1,01 g).

[a]D21 -31,8° (c = 0,75; DMSO).

Esimerkki 3 ( 6R, 7R)-7- [ (Z )-2-(2-t-butoksikarbonyyliprop-2-oksi-imino)-2-(2-trifenyylimetyyliaminotlatsol-4-yyli)-30 asetamido]-3-(1-pyridiniummetyyli)kef-3-em-4-karb- oksylaatti

Esimerkin 2 tuote (100 mg) liuotettiin N,N-dimetyy-liformamidiin (2 ml) sekoittamalla ja t-butyyli-2-bromi- 2-metyylipropionaattia (45 mg) lisättiin ensin ja tämän 35 jälkeen kaliumkarbonaattia (50 mg). Kun seosta oli sekoili 11 39925 tettu 23 °C:ssa 3 tuntia, oli muodostunut otsikon yhdistettä, mikä osoitettiin korkeapainenestekromatografisesti vertailemalla standardinäytteeseen, jonka spektroskooppiset ominaisuudet muistuttivat GB-patenttijulkaisun 5 2 025 398 esimerkissä 4(a) saadun tuotteen ominaisuuksia.

Tämän esimerkin mukaisesta tuotteesta voidaan poistaa suojaus esimerkiksi menetelmillä, joita on kuvattu GB-patentti julkaisuissa 2 025 398 ja 2 063 871.

Claims (6)

12 ί.;925

1. Menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen ja estereiden valmistamiseksi,

5 R1 f S C—-CONH—+-J U) 10 CH3 cocM 1. jossa R on amino- tai suojattu aminoryhmä, R on vety tai esteröivä ryhmä, tai vastaavan yhdisteen valmistamiseksi, 3 3 15 jossa on 4-asemassa kaavan -C00R , jossa R on karb-oksyylin suojaryhmä, mukainen ryhmä ja johon on liittynyt anioni £> t unnettu siitä, että annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen R1 20 \ F i S ^|i“ coNH-j X ®/Γ\ (II) \ OH ς/ 10 25 co° jossa R^ on yllä määritelty, tai vastaavan yhdisteen, jos- 3 3 sa on kaavan -C00R mukainen ryhmä, jossa R on yllä määritelty, 4-asemassa yhdessä liittyneen anionin £) kanssa, tai sen suolan, reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen 30 kanssa CH0 | J

35 Y.C-COOR2 (III) ch3 Λ, f' > Γ>. Γ“

13 J^5 jossa Υ on halogeeniatomi, sulfaattiryhmä tai hiilivety- 2 sulfonyloksiryhmä ja R on määritelty edellä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan amidissa. 5

3. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukai nen menetelmä, tunnettu siitä, että eetteröinti suoritetaan alkalimetallikarbonaatin läsnäollessa.

4. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiota kaavan 10. ii mukaisen yhdisteen ja eetteröivän ryhmän tuovan rea- genssin välillä seuraa, milloin se on välttämätöntä tai toivottua, ensiksi muodostuneen kaavan I mukaisen yhdisteen konversio toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi minkä tahansa karboksyyliä tai aminoa suojaavan ryhmän 15 poistolla.

5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R1 on aminoryhmä.

6. (6R,7R)-7-[(Z)-2-hydroksi-imino-2-(2-trifenyy- 20 limetyyliaminotiatsol-4-yyli)-asetamido]-3-(1-pyridinium- metyyli)kef-3-em-4-karboksylaatti. ' 9 9 2 5 14