HU187944B - Process for the epimerization of malonic acid esters - Google Patents

Process for the epimerization of malonic acid esters Download PDF

Info

Publication number
HU187944B
HU187944B HU832380A HU238083A HU187944B HU 187944 B HU187944 B HU 187944B HU 832380 A HU832380 A HU 832380A HU 238083 A HU238083 A HU 238083A HU 187944 B HU187944 B HU 187944B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
epimer
formula
tetrazolyl
group
epimerization
Prior art date
Application number
HU832380A
Other languages
English (en)
Inventor
Masayuki Narisada
Hiroshi Onoue
Mitsuaki Ohtani
Fumihiko Watanabe
Original Assignee
Shionogi And Co,Ltd,Jp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi And Co,Ltd,Jp filed Critical Shionogi And Co,Ltd,Jp
Publication of HU187944B publication Critical patent/HU187944B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a 7(3-malonamido-7a-metoxi - 3 - tetrazolil - tiometil - 1 - detia -1 - oxa - 3 - cefem4-karbonsav-észter (I) általános képletű epimerjének előállítására a másik megfelelő (II) általános képletű epimer bázissal való epimerizálásával, majd a kívánt termék leválasztásával. A? (I) és (II) általános képletekben
At fenil-, hidtoxi-fenil-, (kevés szénatomos alkoxi)benziloxi-fenil- vagy tienilcsoport;
Tét kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazoiil-csoport; .
B1 ésB2 difenil-metil-, nitro-benzil- és (kevés szénatomos alkoxi)-benzilcsoport közül kiválasztott észterképző csoport vagy indanilcsoport.
Az (1) általános képletű vegyületek értékes közbülső termékek az (1) általános képletű szerkezetnek megfelelő, de B1 és/vagy B2 helyen hidrogénatomot vagy alkálifématomot tartalmazó vegyületek előállításához, azaz a nemzetközi szabad néven latamoxef és sói előállításához, amikoris Bl és B2 hidrogén- vagy' nátriumatom, Ar hidroxi-fenil-csoport és Tét 1-metil-1 H-tetrazol-5-Íl-csopoit. Az említett hatóanyag származékainak előállításához is alkalmazhatók.
A szabad sav D-izomerje szeszkvinátriuin-sójának kristályosítását a 3068412 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat ismerteti.
Ha az (I) általános képletű vegyületet kémiai szintézissel állítják elő, a kapott termék az (I) és (II) általános képletű (S)- és (R)-epimerek keveréke és egyszerű kristályosítással nehezen tisztítható. Ha a kívánt baktériumellenes hatóanyagot nagy tisztaságban kívánjuk előállítani, vagy a közbülső vegyületet hosszú ideig stabilan akarjuk tárolni, mindkét epimer elválasztása szükséges, majd mindegyik sztereoizomert külön kell tisztítani. Ehhez az elválasztáshoz munkaigényes kromatogiafálást alkalmaztak, de ez a módszer nagyüzemi előállításhoz nem megfelelő.
Találmányunk célkitűzése az epimerek elválasztására ipari módszer kidolgozása, és azon a felismerésen alapul, hogy ha a (II) általános képletű vegyületet etil-acetátban oldjuk és piridin jelenlétében koncentráljuk, a (II) általános képletű epimer 80 % feletti mennyiségben a megfelelő (I) általános képletű epiinerré izomerizáiódik, majd tiszta (I) általános képletű epimerként kristályosítható.
Ismeretes, hogy a latamoxef az (I) általános képletű (S)-epimerböl a megfelelő (II) általános képletű (R)epimerré izomerizáiódik, ha nátrium- vagy ammóniumsó alakjában van. Az a tény, hogy a latamoxefnek szintetikus intermedierje észter formában, azaz (I) általános képletű formában ellenkező irányban alakul, azaz a (II) általános képletű (R)-epimerbői (1) általános képletű (S)-epimer képződik, teljesen meglepő.
A találmány szerinti epiinerizáíási eljárás révén nagy tisztaságú epimert állíthatunk elő, ameiy alkalmas hosszú ideig való tárolás után is nagy tisztaságú végtermékek előállítására.
Általában a latamoxefnek és rokonszerkezetü antibakteriális hatóanyagoknak nagyobb az antibakteriális hatékonyságuk, ha (11) általános képletnek megfelelő (R)-epimer alakjában vannak, mint az (I) általános képletű (S)-epimer alakjában. Azonban az, (1) általános képletű vegyületek (S)-konfjgurációjti alakjai az antibakteriálisan kedvező (R)-konfigurációjúvá epimerizál ódnak a (11) általános képlet alá tartozó latamoxef előállítása és feldolgozása során — B1 és B2 hidrogénatom —. Így elkerülhető bármilyen hiba, amely annak a következménye, hogy a találmány szerint előállított vegyület a sztereokémiailag ellenkező epimer.
A találmány szerinti eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű vegyületet oldószerben feloldjuk,. bázissal összekeverjük, majd az epimert állás után azt nehezen oldó oldószerrel hígítva vagy koncentrálással leválasztjuk. A találmány szerinti epímerizálási eljárásban a csapadék nincs mindig kristályos formában.
Az oldószer víz vagy szerves oldószer lehet, például ipari szerves oldószer, így' szénhidrogén, például pentán, hexán, oktán, benzol, toluol vagy xilol; halogénezett szénhidrogén, például diklór-metán, kloroform, széntetraklorid, diklór etán, triklór-etán vagy klórbenzol; éter, például dietil-éter, metil-izopropil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán; keton, például aceton, metil-etil-keton vagy ciklohexanon; észter, például etil-acetát, izobutilacctát, mctil-benzoát vagy izopropil-benzoát; nitro-szénhidrogén, például nitro-metán vagy nitro-benzol; nitril, például acetonitril vagy benzonitril; amid, például formamid, aeetamid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametü-foszforsav-triamid; szulfoxid, például dimetil-szulfoxid, vagy tián-l,l-dioxid; szerves bázis, például dietil-amin, trietil-amin, dietanol-amin, piridin, pikolin, koilidin vagy kinolin; alkohol, például metanol, etanol, propánok hexanol, oktanol vagy benzil-alkohol, továbbá egyéb ipari oldószer vagy a fent említett oldószerek elegye. Különösen előnyös a szénhidrogén, halogénezett szénhidrogén, észter, keton, éter, alkohol, amid vagy szulfoxid, továbbá víz használata oldószerként.
Az alkalmazott bázis mennyisége 100 ppm-től néhány százalékig terjedhet; az oldószer mennyisége rendszerint a kiindulási vegyület oldásához elegendő mennyiség vagy több ás a reakcióhőmérséklet rendszerint -SO C-tól + 100 C-ig terjed. A nehezen oldó oldószert az előzőkben említett olyan oldószerek közül választhatjuk ki, amelyek az (i) általános képletű vegyületet csak nehezen oldják. A bepárláshoz rendszerint vákuumbepáriást alkalmazunk, Ha a termék amorf, a bepárlás mértékét gondosan kel! ellenőrizni, hogy a reagálatlan (I!) általános képletű kiinílulási epimer ne váljon ki.
Mint már említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes kiindulási anyagok antibakteriáiis hatású (1-laktámok szintéziséhez.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítását - a találmány körének korlátozása nélkül - a következő példákban mutatjuk be. A használt rövidítések a szakterületen jól ismertek.
I példa (1) 5,20 g 70-(a-p-hidtoxi-feníl-malonamido}-7a-inetoxi - 3 - (1 - metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1 oxa-3-cefem-4-karbonsavnak 50 ml metanollal készült és 0 °C-ra lehűtött oldatához 5 % difenil-diazometánt tartalmazó 93 ml diklór-metánt csepegtetünk. Az elegyet 1 óra hosszat jeges hűtés közben keverjük, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott anyagot kovasavgélen való kromatografálással 2 : 1 arányú benzol és etil-acetát eleggyel eluálva a megfelelő 8,5 g bisz(difenü-inclüjúsztcii kapjuk. Ez a termék a 7-helyzetű oidallánc α-helyzetű (R)- és (S)-epimerjeinek 1:1 arányú keveréke.
187 944
A kapott termékből 3,0 g-ot feloldunk 20 ml etilacetát és 0,1 ml piridin elegyében és egy napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrve 4,45 g kívánt (S)-epímert kapunk. Kitermelés 75 %. 5
A tennék kristályában 2 mól-egyenérték etil-acetátot tartalmaz. Olvadáspontja 119-122 C.
NMR spektruma (CD3COCD3)5: 1,18 (t, J = 7Hz,
6H), 1,92 (s, 6H), 3,37 (s, 3H), 3,88 is, 3H), 4,05 (q,
J = 7Hz, 4H), 4,30 (s, 2H), 4,60 (s, 211), 4,97 (s, ÍH),
5,12 (s, ÍH), 6,72s+ 6,85s (AB kvartett A-része, J — = 8Hz, 2H), 6,85 (s, ÍH), 6,92 (s, ÍH), 7,1-7,9 (m, 23H). , (2) 3,0 g (R)-epimert vagy (S)-epimert 0,1 ml piridint 1 & tartalmazó 30 ml benzolból kristályosítva körülbelül
2,5 g (S)-epimert kapunk. Kitermelés 73 %. A termék kristályában 1,5 mól-egyenérték benzolt tartalmaz. Olvadáspontja 119-122 °C.
NMR spektruma (CD3COCD3)8: 3,37 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,60 (s, 2H),4,97 (s, ÍH), 5,12 (s, ÍH), 6,72s + 6,85s (AB kvartett A-része, J = 8Hz, 2H). 6,85 (s, 111), 6,92 (s, ÍH), 7,1-7,9 (m, 32H).
2. példa
7(3 - (a - p - hidroxi - fenil - ntalonamido) - Ία- met- 30 oxi - 3 - (1 - metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia l-oxa-3-cefem-4-karbonsavat p-nitro-benzalhidrazinból nikkel-peroxiddal való oxidálással előállított p-nitrofenil-diazometánnal reagáltatva a megfelelő bisz.(p-nitrobenzíl)-észtert [az (R)- és (S)-epimer elegye] kapjuk. 35 Az elegyet lutidint tartalmazó diklór-metánból kristályosítva az (S)-epimert kapjuk. Olvadáspontja 120123 °C.
Azonos terméket kapunk, ha ugyanazt a kiindulási anyagot nátriumsója alakjában mól-egyenértéknyi meny- 40 nyiségű p-nitro-bcnzil-bromiddal Ν,Ν-diinetiI-acetamidban 1,5 óra hosszat kezeljük, majd a terméket 0,1 % kinolint tartalmazó diklór-metánból kristályosítjuk. Olvadáspontja 120-123 °C.
NMR spektruma (CD3COCD3)S: 3,33 (s, 3H), 3,92 45 (s, 3H), 4,15s + 4,45s (ABq A-része, J=l4Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,95 (s, ÍH), 5,08 (s, ÍH), 5,18s+ 5,47s (ABq A-része, J = 14Hz, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,82s+7,32s (ABq A-része, J = 8,5Hz, 4H), 7,57—8,32 (m, 10H). 5θ
3. példa
37,59 g p-metoxi-benzil-kloridból és 35,97 gnátrium- 55 jodidból előállított p-metoxi-benzil-jodidnak 300 ml dímetil-formamiddal készült oldatához 0 °C-on 1 óra alatt 33,87 g 7j3-[a-(RS)-p-hidroxi-fenil-malonaiiiido]-7a-metoxi - 3 - (1 - metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1oxa-3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsót és 4,16 ml trietil- 6° amint adunk. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, híg sósavval és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot benzol és etil-acetát 1:1 arányú elegyében oldjuk és kovasavgél rétegen bocsátjuk keresztül. Az oldatot szárazra bepároljuk és a kapott szilárd anyagot trietil-amint tartalmazó diklór-metánban oldjuk, majd benzollal hígítva a kristályokat leválasztjuk, ezeket kiszűrjük és benzollal mosva a megfelelő bisz(p-metoxi-benzil)-észter (S)-epimerjét kapjuk. Kitermelés 34 g (74%). Olvadáspontja 9597 T.
Infravörös spektruma (CHCljie: 3600, 3410, 3328, 1786, 1719,1695 cm.
NMR spektruma (CD3COCD3)5: 3,28 (s, 3H1, 3,77 (s, 6H), 3,94 (s, 3H), 4,13d + 4,40d (ABq, J = 13,5Hz, 211),4,78 (s, ÍH), 5,00 (s, ÍH), 5,07 (s, 2H) 5,21 (s, 2H), 6,67-7,48 (m, 12H), 8,05 (s, ÍH), 8,26 (s, ÍH).
4. példa
107 mg 7(i-amino-7a-metoxi-3-(l-metil-5-tetrazolil)tio ne til - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav difmil-metil-ész.ter, 70 pl piridin, 84 mg p-tetrahidroplnniloxi - fenil - malonsav - mono - (p - metoxi - benzil)észter és 20 pl foszfor-oxi-klorid 1 ml diklór-metánnal készült és -5 °C-ra lehűtött oldatát 30 percig keverjük és összekeverjük 70 pl 5 %-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal. A diklór-metánt csökkentett nyomáson elpárologtatva a maradék oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot 2 n sósavval és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepáioljuk. A maradékot acetonban feloldjuk, 0 C-ra lehűtjük, 3 csepp tömény sósavval megsavanyítjuk és 45 petcig keverjük. Ezután a reakcióelegyet. 0,9 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és egy óra hosszat keverjük. Az oldatot vízzel hígítva csapadék válik ki. Ezt kisz.űrjük, 1:1 arányú aceton és víz eleggyel, majd vízzel mossuk és szárítva 102 mg 7/3(a - p - metoxi - benziloxi - karbonil - p - hidroxi - fenil aertamido) - 7a - metoxi -3-(1- metil - 5 - tetrazolil) tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav dif snil-metil-észter (S)-epimert kapunk.
NMR spektruma (CD3COCD3)5: 3,23 (s. 3H), 3,72 (s, 3H), 3,87 (s, 311), 4,23 (s, 2H). 4,53 (s, 2H), 4,83 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 5,13 (s, ÍH), 6,73 (A2B2 A-része, J- 9Hz, 2H), 6,87 (s. 1H), 6,88 (A2B2 A-része, J = = OHz, 2H), 7,13-7,67 (m, 14H), 9,30 (s, ÍH).
A csapadékot etil-acetátból kristályosítva és 7 óra hosszat lcvegőáramban szárítva a monohidrát kristályait kapjuk. Olvadáspontja 142-144 °C.
NMR spektruma (CD3COCD3)5: 3,38 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,83 (s, ÍH), 5,11 (s, 3H), 6,73s + 6,87s (ABq A-része, J = 8Hz, 2H), 6,83s + 6,96s (ABq Λ-része, J = 8Hz, 2H), 6,92 (s, ÍH), 7,19-7,79 (m,21H).
Röntgen spektruma (Cu:Nj, 40KV, 20mA, λ = = 1,5405) 20:6,1 w, 8,5m, 10,lm, 10,lm, 10,6m, 11,5w, 122m, 14,3s, 15,lm, 15,5s, 16,9m, 18,3vs, 19,6m, 20,6vs, 21,5w, 22,7vs, 23,7w, 25,Om, 26,6w, 27,4w, 27.8w, 29,lm, 30,8w, 31,8w, 33,1 w, 33,lw, 33,9w, 34.6vw, 35,4w, 36,0vw, 36,3vw, 37,lvw.
187 944
5. példa
A 4. példában megadott reakciókörülmények között dolgozva 7d-amino-7a-metoxi-3f l-meiil-5-tetrazolil)-tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil-metü-észterből és (RS)-a-difenil-inetoxi-karbonil-ptetrahidropiraniloxi-fenil-acetil-kloridból 7/3%a-clifenilmetoxi - karbonil - p - tetrahidropiraniloxi - fenil - acetamido) - 7a - metoxi -3-(1- metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil-metil-észtert [az (R)- és (S)-epimer elegye] állítunk elő, amelyet sósavval hidroiizálunk és benzol és piridin elegyből kristályosítva 7fb(a-difenilmetoxi-karbonil-phidroxi - feni] - acetamido) - 7a - metoxi -3-(1- metil 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem 4-karbonsav-difenil-metiI-észter (S)-epimert kapunk.
A termék azonos az 1. példában kapottal.
6. példa
A 4. példában megadott reakciókörülmények között dolgozva 70-amino-7a-mctoxi-3-(l-metil-5-tetrazolil)-tioinetil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil-metil-észterből és (RS)-a-p-metoxi-benziloxi-karbonil-p-hidroxi-fenil-acetil-kloridból 7(3-(2-p-hidroxi-fenil - 2 - p - metoxi - benzil - oxi - karbonil - acetamido) 7a - metoxi - 3 (1 - metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 detia- l-oxa-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert [az (R). és (S)-epimerek elegye] állítunk elő. Ezt a vegyületet etil-acetát és dietanol-amin elegyéből átkristályosítva az (S)-epimert 90 %-os kitermeléssel kapjuk. A termék azonos a 4. példában előállítottal7. példa
230 mg 7fl-[2-p-hidroxi-fenil-2-(5-bidanil)-oxi-karbonil - acetamido] - 7a - metoxi -3-(1- meti! - 5 - tetrazob il) tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem · 4 - karbonsav-difcnil-metil-észtcrt fáz (R)- és (S)-cpiincrck elegye] 0,05 % dictanol-amint tartalmazó kloroform és éter elegyéből kristályosítva 88 mg(S)-epimert kapunk. Olvadáspontja 114 116 °C.
Infravörös spektruma (CHCUjf: 3590, 3335, 1789, 1736,1722,1700,1601 cm-1.
NMR spektruma (CD3COCD3)S; 2,1 (m, 2H). 2,87 (l, J = 7Hz, 4H), 3,43 (s, 3H), 3,91 (s,3H),4,31 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,07 (s, IH), 5,13 (s, IH), 6,92 (brs, 3H),
6,8-7,7 (m, 16H), 8,25 (m, IH).
8. példa (1) 6,13 g 7(3-benzamido-7a-metoxi-3-(l-metil-5-tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav-difenil-metil-észternek 50 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben 1,77 ml piridint és 4,2 g foszfor-pentakloridot adunk, majd az elegyet 1 óra boszszat nitrogéngáz alatt visszafolyatás közben forraljuk.
A reakcióelegyet —15--10°C-ra lehűtjük, 200 nrl metanollal hígítjuk és 3 óra hosszat 0 °C-on keverjük. Ezután 15 percig 8,28 ml dietil-aminnal keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel hígítva 3,97 g 7(3-ammo7a - metoxi -3-(1- metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 detia- l-oxa-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter kristályosodik ki. Olvadáspontja bomlás közben 160—
162 °C.
(2) 1,02 g fenti termék, 0,7 m! piridin és 1,0 g 2-[p(ρ - metoxi - benzil) - oxi fenil] - 2 - p - metoxi - benziloxi-karbonil-ecetsav diklór-metánnal készült oldatához -12°C-on keverés közben 0,2 ml foszfor-oxi-kloridot 1C adunk és az elegyet 30 percig -5 °C-on keverjük. Ezután 7 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, bepároljuk és etil-acetáttal extraháijuk. A kivonatot 2 n sósavval és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az (R)- és (S)-epimerek 1b így kapott keverékét 0,1 % pikolint tartalmazó benzolból kristályosítva 7/J-[2-p-(p-metoxi-benziloxi)-fenil-2-pmetoxi - benziloxi - karbonil - acetamido] - 7a - metoxi 3 - (1 - metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa3-cefcm-4-karbonsav-difenil-metil-észtei (S)-epimert ka20 púnk. Kitermelés 1,6 g.
Infravörös spektruma (CHC!3)n: 1792, 1725,
1700 cm”1.
NMR spektruma (CDC1,)S: 3,45 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 2b 3,82 (s, 3H), 4,27 (brs, 2H), 4,57 (brs, 3H), 4,98 (s, 2H),
5,03 (s, IH), 5,13 (s,2H).
9. példa
7/3 - [2 - difenil - metoxi - karbonil -2-(3- tienil) acetamido] - 7a - metoxi 3 - (1 - metil - 5 - tetrazolil) tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsavdifenil-metil-észternek 0,1 % piridint (3 sr) tartalmazó 3b benzollal készült oldatát 2 óra hosszat jeges hűtés közben, majd 5 óta hosszat szobahőmérsékleten tartjuk és a kivált kristályokat kiszűrve a megfelelő (S)-epiniert 43 %-os kitermeléssel kapjuk. 1(3 mól-egyenértck kristály benzolt tartalmaz. Olvadáspontra 85-92 °C.
Infravörös spektruma (CHCI3)v. 3405, 3330, 1790, 1723, 1704, 1633, 1602, 1587, 1498, 1 ‘.66 cm”1.
NMR spektruma (CD3COCD3)6: 3,43 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,08 (s, IH), 5,18 (s, 45 IH), 6,82 (s, IH), 6,85 (s, IH), 7,07-7,70 (m, 24H).

Claims (6)

1. Eljárás az (I) általános képletű 7d-malonamido-7ametoxi - 3 - tetrazolil - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 cefem-4-karbon5av-észter-epimer előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő (Π) általános képletű epimert bázissal cpimerizáljuk, majd a terméket leválasztjuk — a képletekben 55
Ar fenil-, hidroxi-fenil-, (kevés szénatomos alkoxi)benzil-oxi-fenil- vagy tienilcsoport;
Tét kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolilcsoport;
60 B1 ésB2 difenil-metil-, nitro-benzil- és (kevés szénatomos a!koxi)-benzilcsoport közül kiválasztott észterkepző csoport vagy indanilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, 65 hogy olyan (II) általános képletű vegyületet epimerizá4
187 944 lünk, amelynek képletében Ar fenil-, hidroxi-fenil- /agy tienilcsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy bázisként aikálifém-hidrogén-karbonátot, tri(kevés szénatomos alkilj-amint, dietanol-amint, piridint vágj' 5 lutidiní használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az epimerizálást benzolban, diklór-metánban, kloroformban, etil-acetátban, vízben vagy elegeikben végezzük. 10
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a leválasztást a terméket rosszul oldó oldószer hozzáadásával, koncentrálással, vagy kristályosítással végezzük.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hegy az epimerizálást -20 °C és + 50 °C között 5 perctői 10 óráig terjedő idő alatt hajtjuk végre.
HU832380A 1982-07-02 1983-06-30 Process for the epimerization of malonic acid esters HU187944B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57116048A JPS597193A (ja) 1982-07-02 1982-07-02 マロニルメチル基の異性化方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187944B true HU187944B (en) 1986-03-28

Family

ID=14677411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832380A HU187944B (en) 1982-07-02 1983-06-30 Process for the epimerization of malonic acid esters

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4504658A (hu)
EP (1) EP0098545B1 (hu)
JP (1) JPS597193A (hu)
KR (1) KR890000812B1 (hu)
AR (1) AR242391A1 (hu)
AT (1) ATE19401T1 (hu)
AU (1) AU564850B2 (hu)
BG (1) BG37526A3 (hu)
CA (1) CA1192193A (hu)
CS (1) CS244940B2 (hu)
DD (1) DD210052A5 (hu)
DE (2) DE98545T1 (hu)
DK (1) DK160502C (hu)
EG (1) EG16539A (hu)
ES (1) ES8500954A1 (hu)
FI (1) FI832407L (hu)
GB (1) GB2124217B (hu)
GR (1) GR78620B (hu)
HU (1) HU187944B (hu)
IE (1) IE55767B1 (hu)
IL (1) IL69146A (hu)
NO (1) NO832387L (hu)
NZ (1) NZ204627A (hu)
PH (1) PH21139A (hu)
PL (1) PL141782B1 (hu)
PT (1) PT76973B (hu)
RO (1) RO86355B (hu)
SU (1) SU1225488A3 (hu)
YU (1) YU44011B (hu)
ZA (1) ZA834495B (hu)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60123490A (ja) * 1983-12-07 1985-07-02 Shionogi & Co Ltd マロニルオキサセフェムカルボン酸誘導体
US4998060A (en) * 1989-07-12 1991-03-05 Pacific Scientific Company Fault indicator with hot stick clamping mechanism
JP2006028154A (ja) * 2004-06-14 2006-02-02 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性化合物の製造方法
CN102260280A (zh) * 2010-05-28 2011-11-30 上海医药工业研究院 拉氧头孢钠的制备方法
US8884051B2 (en) 2010-10-20 2014-11-11 Bioformix Inc. Synthesis of methylene malonates using rapid recovery in the presence of a heat transfer agent
US9279022B1 (en) 2014-09-08 2016-03-08 Sirrus, Inc. Solution polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, solution polymerization methods, and polymer compositions
US9828324B2 (en) 2010-10-20 2017-11-28 Sirrus, Inc. Methylene beta-diketone monomers, methods for making methylene beta-diketone monomers, polymerizable compositions and products formed therefrom
US9249265B1 (en) 2014-09-08 2016-02-02 Sirrus, Inc. Emulsion polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, emulsion methods, and polymer compositions
US10414839B2 (en) 2010-10-20 2019-09-17 Sirrus, Inc. Polymers including a methylene beta-ketoester and products formed therefrom
MX360463B (es) 2011-10-19 2018-11-05 Sirrus Inc Monomeros de beta-cetoester de metileno, procedimientos de fabricación de monomeros de beta-cetoester de metileno, composiciones polimerizables y productos formados a partir de las mismas.
JP6345644B2 (ja) 2012-03-30 2018-06-20 シラス・インコーポレイテッド インク配合物およびコーティング配合物ならびにこれらを作製するための重合性の系
CA2869108A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Bioformix Inc. Methods for activating polymerizable compositions, polymerizable systems, and products formed thereby
EP3153530B1 (en) 2012-03-30 2021-02-24 Sirrus, Inc. Composite and laminate articles and polymerizable systems for producing the same
US10047192B2 (en) 2012-06-01 2018-08-14 Sirrus, Inc. Optical material and articles formed therefrom
WO2014078689A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Bioformix Inc. Plastics bonding systems and methods
US10607910B2 (en) 2012-11-30 2020-03-31 Sirrus, Inc. Composite compositions for electronics applications
EP2943462B1 (en) 2013-01-11 2018-06-27 Sirrus, Inc. Method to obtain methylene malonate via bis(hydroxymethyl) malonate pathway
US9416091B1 (en) 2015-02-04 2016-08-16 Sirrus, Inc. Catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions
US9315597B2 (en) 2014-09-08 2016-04-19 Sirrus, Inc. Compositions containing 1,1-disubstituted alkene compounds for preparing polymers having enhanced glass transition temperatures
US10501400B2 (en) 2015-02-04 2019-12-10 Sirrus, Inc. Heterogeneous catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions
US9334430B1 (en) 2015-05-29 2016-05-10 Sirrus, Inc. Encapsulated polymerization initiators, polymerization systems and methods using the same
US9217098B1 (en) 2015-06-01 2015-12-22 Sirrus, Inc. Electroinitiated polymerization of compositions having a 1,1-disubstituted alkene compound
US9518001B1 (en) 2016-05-13 2016-12-13 Sirrus, Inc. High purity 1,1-dicarbonyl substituted-1-alkenes and methods for their preparation
US10428177B2 (en) 2016-06-03 2019-10-01 Sirrus, Inc. Water absorbing or water soluble polymers, intermediate compounds, and methods thereof
US9617377B1 (en) 2016-06-03 2017-04-11 Sirrus, Inc. Polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes
US9567475B1 (en) 2016-06-03 2017-02-14 Sirrus, Inc. Coatings containing polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes
US10196481B2 (en) 2016-06-03 2019-02-05 Sirrus, Inc. Polymer and other compounds functionalized with terminal 1,1-disubstituted alkene monomer(s) and methods thereof
KR102115644B1 (ko) * 2017-09-13 2020-05-27 주식회사 동도물산 7α-알콕시옥사세펨 중간체의 제조방법
CN112480147A (zh) * 2019-09-12 2021-03-12 杭州森泽医药科技有限公司 一种拉氧头孢中间体溶剂化物及其制备方法和表征

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3719667A (en) * 1970-08-24 1973-03-06 Lilly Co Eli Epimerization of 6-acylamido and 6-imido penicillin sulfoxide esters
US4167630A (en) * 1975-12-24 1979-09-11 Merck & Co., Inc. Process for epimerizing beta-lactam antibiotic compounds, and related products
CA1085392A (en) * 1976-03-25 1980-09-09 Masayuki Narisada Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins
US4234596A (en) * 1976-11-19 1980-11-18 Merck & Co., Inc. 3-(2-Aminoethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
US4259485A (en) * 1979-04-24 1981-03-31 Eli Lilly And Company Crystallization process
US4252953A (en) * 1979-05-01 1981-02-24 Eli Lilly And Company Antibiotic crystalline epimer
US4320055A (en) * 1980-04-07 1982-03-16 Eli Lilly And Company Process for penicillin epimerization
JPS5711909A (en) * 1980-06-23 1982-01-21 Shionogi & Co Ltd Stable freeze-dried preparation of beta-lactam

Also Published As

Publication number Publication date
AU1649683A (en) 1984-01-05
NZ204627A (en) 1986-04-11
ZA834495B (en) 1984-07-25
GR78620B (hu) 1984-09-27
GB2124217A (en) 1984-02-15
JPH0149271B2 (hu) 1989-10-24
DD210052A5 (de) 1984-05-30
IL69146A (en) 1987-01-30
YU44011B (en) 1990-02-28
IE831527L (en) 1984-01-02
JPS597193A (ja) 1984-01-14
PT76973B (en) 1986-01-24
EG16539A (en) 1989-03-30
KR840005450A (ko) 1984-11-12
EP0098545B1 (en) 1986-04-23
ES523774A0 (es) 1984-11-01
PL242776A1 (en) 1984-08-13
PL141782B1 (en) 1987-08-31
CA1192193A (en) 1985-08-20
DK304983A (da) 1984-01-03
NO832387L (no) 1984-01-03
FI832407L (fi) 1984-01-03
PH21139A (en) 1987-07-27
RO86355A (ro) 1985-03-15
AU564850B2 (en) 1987-08-27
ATE19401T1 (de) 1986-05-15
FI832407A0 (fi) 1983-06-30
DE98545T1 (de) 1984-08-16
US4504658A (en) 1985-03-12
CS503683A2 (en) 1985-09-17
BG37526A3 (en) 1985-06-14
ES8500954A1 (es) 1984-11-01
DE3363161D1 (en) 1986-05-28
DK304983D0 (da) 1983-07-01
CS244940B2 (en) 1986-08-14
GB8317634D0 (en) 1983-08-03
DK160502C (da) 1991-08-26
SU1225488A3 (ru) 1986-04-15
IE55767B1 (en) 1991-01-16
EP0098545A1 (en) 1984-01-18
DK160502B (da) 1991-03-18
AR242391A1 (es) 1993-03-31
GB2124217B (en) 1985-09-04
PT76973A (en) 1983-08-01
KR890000812B1 (ko) 1989-04-08
RO86355B (ro) 1985-03-31
YU144583A (en) 1986-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU187944B (en) Process for the epimerization of malonic acid esters
FR2509310A1 (fr) Nouvelles cephalosporines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS61143392A (ja) セフアロスポリン誘導体及びその製造方法
CA1099256A (en) Process for 3-chloro cephalosporins
US3852282A (en) Certain 2-substituted cephalosporins
DE2801644A1 (de) Heteromonocyclische und heterobicyclische derivate der ungesaettigten 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaer- zubereitung
US4122086A (en) Isopenicillins
KR20020068518A (ko) 페니실린 결정 및 그 제조 방법
US4148997A (en) 7-[Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives
FR2496666A1 (fr) Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant
JPH03178980A (ja) ３―置換チオ―３―セフエム化合物の製造法
US4103086A (en) 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives
US4237280A (en) Intermediate for cephalosporin type compound
US4098999A (en) Certain 2-substituted cephalosporins
US4285939A (en) Cephalosporin derivatives, and antibacterial drugs containing the derivatives
JPS609516B2 (ja) セフエム骨格の環化製法
JP2661810B2 (ja) ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製法
JPH0613528B2 (ja) セフエム化合物のメトキシ化法
US4436904A (en) Cephalosporins
US4226806A (en) 7-[(Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives
US4439363A (en) Acetylmethyl ester of hetacyllin and/or salts of this ester
JP2898029B2 (ja) セフェム誘導体ジメチルホルムアミド溶媒和結晶
JPH07179473A (ja) セファロスポラン酸構造を有するオキシム誘導体およびその製造用化合物
JPS60228486A (ja) セフアロスポリン類の新規製造法
JPH051271B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee