JPH0349991B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、２，２−ビスハロメチルペナム誘導
体の製造法、更に詳しくは一般式 ［式中R¹は低級アルキル基、アリール基、アリ
ールメチル基、アリールカルボニル基又はアリー
ルオキシメチル基を示す。R²はカルボキシル基
の保護基を示す。X¹及びX²は同一又は異なつて
ハロゲン原子を示す。］で表わされる２，２−ビ
スハロメチルペナム誘導体の製造法に関する。 上記一般式（）で表わされる２，２−ビスハ
ロメチルペナム誘導体は、例えばJ.Org.Chem.、
45（16）、3205（1980）に記載されている方法に従
いセフアロスポリン骨格に変換でき、それ故セフ
アロスポリン系化合物を合成するための中間体と
して重要な化合物である。 従来技術 従来一般式（）で表わされる２，２−ビスハ
ロメチルペナム誘導体の製造法としては、例えば
一般式 ［式中R¹、R²及びX¹は前記に同じ。R³はアリー
ル基又は複素環基を示す。］で表わされるジスル
フイドに臭素を反応させることにより製造されて
いる。［Heterocycles.10、99（1978）参照］。しか
しながら、該方法では、用いられる臭素が毒性が
強くまた刺激臭があるため使用上問題があり、し
かも目的とする２，２−ビスハロメチルペナム誘
導体（）の収率も低く、工業的に実用化するの
に適した方法とは言い難いものである。 本発明の目的及び構成 本発明は、上記従来法の難点がなく、工業的に
有利な一般式（）の２，２−ビスハロメチルペ
ナム誘導体の製造法を提供するものである。 本発明の方法によれば、２，２−ビスハロメチ
ルペナム誘導体（）は、ハロゲン酸及び／又は
ハロゲン塩の存在下溶媒中にて上記一般式（）
のジスルフイドを電解することにより製造され
る。 本明細書において、R¹で示される低級アルキ
ル基としては、例えばメチル、エチル、イソプロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖も
しくは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基を挙げ
ることができ、アリール基としては、例えばフエ
ニル、ｐ−ニトロフエニル、ｐ−クロロフエニ
ル、ｐ−メトキシフエニル、α−ナフチル、β−
ナフチル基等を挙げることができ、アリールメチ
ル基としては、上記アリール基とメチル基とが結
合した基が挙げられ、このメチル基には水素基、
アミノ基、アシルアミノ基、スルホン酸基又はカ
ルバモイル基が置換していてもよく、具体的には
例えばベンジル、ｐ−ニトロフエニルメチル、ｐ
−クロロフエニルメチル、ｐ−メトキシフエニル
メチル、ジフエニルメチル、ｐ−アセトキシフエ
ニルメチル、フエニルヒドロキシメチル、フエニ
ルアミノメチル、ｐ−ヒドロキシフエニルアミノ
メチル、フエニル（アシルアミノ）メチル、ｐ−
ヒドロキシフエニル（アシルアミノ）メチル、フ
エニルスルホメチル、フエニルカルバモイルメチ
ル基等を挙げることができ、アリールカルボニル
基としては、例えばベンゾイル、ｐ−クロロベン
ゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル基等を挙げるこ
とができ、またアリールオキシメチル基として
は、例えばフエノキシメチル、ｐ−ニトロフエノ
キシメチル、ｐ−クロロフエノキシメチル、ｐ−
ブロムフエノキシメチルを基等を挙げることがで
きる。 R²で示されるカルボキシル基の保護基として
は、Theodora W. Greeneによる “Protective Groups in Organic Synthesis）”
第５章記載の保護基が使用できる。カルボキシル
基の保護基の具体例としては、例えば、メチル、
エチル、プロピル、tert−ブチル、トリクロロエ
チル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチ
ル、ｉ−プロポキシメチル、１−メトキシカルボ
ニル−２−オキソプロピル、ベンジル、Ｏ−ニト
ロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ，ｐ−ジニ
トロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリメト
キシベンジル、トリメトキシジクロルベンジル、
ピペロニル、ジフエニルメチル、ビス（ｐ−メト
キシフエニル）メチル、ジトリルメチル、フエニ
ル−ｐ−メトキシフエニルメチル、フエナシル、
ｐ−ブロモフエナシル、ベンジルオキシメチル、
トリチル、α−ジフエニルエチル、α−ｐ−メト
キシフエニルエチル、α−ｐ−メトキシフエニル
−β−トリクロロエチル、クミル、フローレニル
基等を例示できる。R₃で示されるアリール基と
しては、例えばフエニル、トリル、キシリル、ｐ
−メトキシフエニル、ｐ−ニトロフエニル、ｏ−
ニトロフエニル、２，４−ジニトロフエニル、ｐ
−クロロフエニル、ｐ−ブロモフエニル、ｐ−ヨ
ードフエニル、ペンタクロロフエニル基等が挙げ
られ、また複素環基としては、例えばチアゾール
−２−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、
５−メチルチアゾール−２−イル、４−フエニル
チアゾール−２−イル、５−フエニルチアゾール
−２−イル、チアジアゾール−２−イル、５−メ
チルチアジアゾール−２−イル、５−フエニルチ
アジアゾール−２−イル、５−メトキシカルボニ
ルチアジアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール
−２−イル、４−メチルベンゾチアゾール−２−
イル、６−メチルベンゾチアゾール−２−イル、
５−メトキシベンゾチアゾール−２−イル、６−
ニトロベンゾチアゾール−２−イル、５−クロロ
ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾー
ル−２−イル、４−メチルベンゾオキサゾール−
２−イル、６−フエニルベンゾオキサゾール−２
−イル、５−メトキシベンゾオキサゾール−２−
イル、５−クロロベンゾオキサゾール−２−イ
ル、ベンゾイミダゾール−２−イル、５−メチル
ベンゾイミダゾール−２−イル、６−クロロベン
ゾイミダゾール−２−イル、ピリミジン−２−イ
ル、５−メチルピリミジン−２−イル、２−ピリ
ジン基等を挙げることができる。X¹及びX²で示
されるハロゲン原子としては、例えば塩素原子、
臭素原子、沃素原子等を挙げることができる。 本発明において出発原料として用いられるジス
ルフイド誘導体（）は、いずれも公知の化合物
であり、例えば特開昭58−85894号公報に記載さ
れている方法に従い容易に製造される。 本発明の方法は、通常適当な溶媒中にて行なわ
れる。ここで溶媒としては特に限定されないが、
有機溶媒が好適である。さらに本発明では、出発
原料として用いられるジスルフイド（）やハロ
ゲン酸及び／又はハロゲン塩を同時に溶解でき、
且つ必要な電流を流すために端子電圧を低くする
ための見地から、含水有機溶媒を用いるのが特に
好ましい。本発明で使用される有機溶媒として
は、例えばアセトニトリル、ペンタンニトリル等
のニトリル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメ
タン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類、蟻酸エチル、酢酸エチ
ル、酢酸メチル等のエステル類等が挙げられ、こ
れらの中でも特にアセトニトリル、テトラヒドロ
フラン及びジクロロメタンが好ましい。本発明で
は、上記有機溶媒を１種単独で用いてもよいし、
２種以上混合して使用してもよい。含水有機溶媒
中に占める水の量は、用いられる有機溶媒の種類
等により異なり一概には言えないが、有機溶媒が
親水性有機溶媒である場合には有機溶媒の通常１
〜100wt％、好ましくは２〜10wt％に相当する水
が使用され、また有機溶媒が疎水性有機溶媒であ
る場合には有機溶媒の通常10〜500wt％、好まし
くは30〜70wt％に相当する水が用いられる。 本発明において、反応系内に存在させるべきハ
ロゲン酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸等が
挙げられる。またハロゲン塩としては、例えば上
記ハロゲン酸のアルカリ金属塩又はアルカリ土類
金属塩が挙げられ、好ましくはMgCl₂、MgBr₂、
LiCl、LiBr、KBr、NaCl、NaBr等が用いられ
る。ハロゲン酸及び／又はハロゲン塩の使用量と
しては、特に制限がなく広い範囲内から適宜選択
することができるが、通常出発原料であるジスル
フイド（）に対して少なくとも当量、好ましく
は1.1〜1.3当量使用するのがよい。 本発明の電解反応は、非分離単一セル及び陽陰
極室を隔膜で分離した分離セルのいずれかを用い
ても行なうことができる。また本発明の電解に
は、通常の電解反応に用いられる電極を広く使用
でき、具体的には陽極素材として白金、ステンレ
ス、炭素、酸化鉄、表面処理したチタン等が、ま
た陰極素材として鉛、銅、ニツケル、ステンレ
ス、白金、炭素等がそれぞれ例示できる。 本発明の電解には、定電位電解法及び定電流電
解法のいずれも採用することができるが、装置や
操作の簡便さの点で定電流電解法を採用するのが
望ましい。電流密度は通常１〜500ｍＡ／cm²、好
ましくは５〜50ｍＡ／cm²の範囲内とするのがよ
い。また通電電気量は、用いる電解槽の型状、電
極の種類、出発原料であるジスルフイド（）の
種類、用いられる有機溶媒の種類、反応温度等に
より異なり一概には言えないが、通常出発原料
（）１モル当り少なくとも2F、好ましくは２〜
20Fの電気量を通電するのがよい。反応温度は、
通常−20〜50℃、好ましくは−10〜30℃である。 斯くして製造される本発明の目的化合物は、慣
用の分離手段、例えばカラムクロマトグラフイー
等の慣用の手段により容易に単離精製される。 実施例 以下に実施例を掲げて本発明をより一層明らか
にする。 実施例 １ ベンジル２−〔３−フエニルアセトアミド−４
−（２−ベンゾチアゾリルジチオ）−２−アゼチジ
ノン−１−イル〕−３−クロロメチル−３−ブテ
ナート65mgをアセトニトリル６mg及びテトラヒド
ロフラン1.5mlの混合溶媒に溶かし、これに
MgCl₂・6H₂O4.7mgを水0.3mlに溶かした溶液を加
えて電解液とする。これに２枚の３cm³の白金板を
陽・陰の両電極として取り付け、10ｍＡ／cm²の定
電流密度の条件下、端子電圧11〜18Vで、反応温
度を24〜29℃に保ち8.25F／molの電気量を通電
した。通電終了後、電解液を減圧下約２mlまで濃
縮し、これにクロロホルム10mlと水0.5mlを加え、
抽出する。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、続いて減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムを用いてクロマトグラフイー（展開溶媒
ベンゼン−酢酸エチルｖ／ｖ＝９：１）を行なう
と、ベンジル６−フエニルアセトアミド−２，２
−ジクロロメチルペナム−３−カルボキシラート
45.7mg（収率89％）を得る。 IRスペクトル（CHCl₃）： 3380、1790、1745、1675、1500cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃、δ、ppm） 3.37及び3.70（2H、ABq、Ｊ＝12Hz） 3.60（2H、ｓ） 3.50及び3.95（2H、ABq、Ｊ＝11Hz） 4.91（1H、ｓ） 5.16（2H、ｓ） 5.4〜5.7（2H、ｍ） 6.29（1H、br.d、Ｊ＝８Hz） 7.2〜7.4（10H、ｍ） 実施例 ２ ベンジル２−〔３−フエニルアセトアミド−４
−（２−ベンゾチアゾリルジチオ）−２−アゼチジ
ノン−１−イル〕−３−クロロメチル−３−ブテ
ナート220mgをアセトニトリル13.2ml、テトラヒ
ドロフラン3.3mlの混合溶媒に溶解し、これに
MgBr₂・6H₂O118mgを水0.66mlに溶解した溶液を
加えて電解液とする。以下実施例１と同様の条件
下で電解し（端子電圧10〜14V、電気量7.93F／
mol）、ベンジル６−フエニルアセトアミド−２
−ブロモメチル−２−クロロメチルペナム−３−
カルボキシラート174.5mg（収率92％）を得る。 IRスペクトル（CHCl₃）： 3385、1785、1745、1675、1495cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃、δ、ppm） 3.39及び3.73（2H、ABq、Ｊ＝12Hz） 3.56（2H、ｓ） 3.48及び3.95（2H、ABq、Ｊ＝11Hz） 4.91（1H、ｓ） 5.13（2H、ｓ） 5.3〜5.6（2H、ｍ） 6.57（1H、br、ｄ、Ｊ＝８Hz） 7.2〜7.4（10H、ｍ） 実施例 ３〜５ メチル２−〔３−フエニルアセトアミド−４−
（２−ベンゾチアゾリルジチオ）−２−アゼチジノ
ン−１−イル〕−３−クロロメチル−３−ブテナ
ートについて実施例１と同様の方法で表１に示す
条件で電解を行つた。 【表】 【表】 実施例 ６ MgCl₂・6H₂Oの代りに５％塩酸水溶液0.2mlを
使用する以外は実施例１と同様にしてベンジル６
−フエニルアセトアミド−２，２−ジクロロメチ
ルペナム−３−カルボキシラートを90％の収率で
得る。 実施例 ７ MgCl₂・6H₂Oの水溶液の代りにMgCl₂・
6H₂O，2.3mgと１％塩酸水溶液0.4mlとを使用す
る以外は実施例１と同様にしてベンジル−６−フ
エニルアセトアミド−２，２−ジクロロメチルペ
ナム−３−カルボキシラートを91％の収率で得
る。 実施例 ８ MgCl₂・6H₂O4.7mgの代りにNaI2.6mgを使用す
る以外は実施例１と同様にしてベンジル６−フエ
ニルアセトアミド−２−クロロメチル−２−ヨー
ドメチルペナム−３−カルボキシラートを87％の
収率で得る。 IRスペクトル（ニート）： 3380、1785、1750、1675、1495cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃、δ、ppm） 3.40〜3.75（2H、ABq、Ｊ＝12Hz） 3.58（2H、ｓ） 3.46〜3.95（2H、ABq、Ｊ＝11Hz） 4.91（1H、ｓ） 5.15（2H、ｓ） 5.2〜5.5（2H、ｍ） 6.60（1H、br.d、Ｊ＝８Hz） 7.2〜7.4（10H、ｍ） 実施例 ９〜13 表３に示す電極を使用する以外は実施例１と同
様にしてベンジル６−フエニルアセトアミド−
２，２−ジクロロメチルペナム−３−カルボキシ
ラートを得る。その収率を表３に併せて示す。 【表】 実施例 14〜16 表４に示す出発原料を使用する以外は実施例１
と同様にしてベンジル６−フエニルアセトアミド
−２，２−ジクロロメチルペナム−３−カルボキ
シラートを得る。その収率を表４に併せて示す。 【表】 本発明の効果 本発明の方法に従えば、簡便な操作で目的とす
る２，２−ビスハロメチルペナム誘導体（）を
高収率で得ることができる。また本発明の方法で
は、臭素を使用する必要はなく、それに伴なう問
題は生じない。従つて、本発明の方法は、２，２
−ビスハロメチルペナム誘導体（）の工業的製
造方法として極めて有利な方法である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ハロゲン酸及び／又はハロゲン塩の存在下溶
   媒中にて一般式 ［式中R¹は低級アルキル基、アリール基、アリ
   ールメチル基、アリールカルボニル基又はアリー
   ルオキシメチル基を示す。R²はカルボキシル基
   の保護基を示す。R³はアリール基又は複素環基
   を示す。X¹はハロゲン原子を示す。］ で表わされるジスルフイドを電解することを特徴
   とする一般式 ［式中R¹、R²及びX¹は前記に同じ。X²はハロゲ
   ン酸及び／又はハロゲン塩より導入されるハロゲ
   ン原子を示す。］ で表わされる２，２−ビスハロメチルペナム誘導
   体の製造法。 ２ ハロゲン酸が塩酸又は臭化水素酸である特許
   請求の範囲第１項に記載の方法。 ３ ハロゲン塩がハロゲン酸のアルカリ金属塩又
   はアルカリ土類金属塩である特許請求の範囲第１
   項に記載の方法。 ４ ハロゲン塩がLiCl、LiBr、NaCl、NaBr、
   KBr、MgCl₂又はMgBr₂である特許請求の範囲
   第３項に記載の方法。 ５ 溶媒が有機溶媒である特許請求の範囲第１項
   〜第４項に記載の方法。 ６ 溶媒が含水有機溶媒である特許請求の範囲第
   １項〜第４項に記載の方法。