NL8500607A - Werkwijze voor de bereiding van 3-exomethyleencefamderivaten. - Google Patents

Description

, * * -1- 245A9/Vk/mvl

Korte aanduiding: Werkwijze voor de bereiding van 3-exomethyleencefam-derivaten.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de 5 bereiding van 3-exooethyleencefamderivaten, weergegeven door formule 1, vermeld op het formuleblad, waarbij R1 arylacetylamino, aryloxyacetyl- 2 amino, heterocyclische acetylamino of imido is en R is een beschermende groep voor de carboxylgroep.

Het 3-exomethyleencefamderivaat, weergegeven door formule 1, 10 vermeld op het formuleblad, is een belangrijke, bekende verbinding als tussenstof voor de bereiding van cefalosporin-antibiotica ("Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics", The Royal Society of Chemistry, Burinton House, London, blz. 15).

Het is bekend 3-exomethyleencefamderivaten met algemene 15 formule 1 te bereiden door de chemische omzetting van natuurlijk cefalosporin C of door de verbinding af te leiden van penicilline. De eerstgenoemde werkwijze heeft het nadeel dat natuurlijk cefalosporin dat wordt toegepast als uitgangsmateriaal, duur is en niet makkelijk verkrijgbaar, zodat de laatstgenoemde werkwijze, het voordeel heeft dat 20 het uitgangsmateriaal goedkoop verkrijgbaar is en op ruime schaal wordt toegepast. De werkwijze die wordt weergegeven door bijvoorbeeld het volgende reactieschema, is bekend als een voorbeeld voor een werkwijze ter bereiding van 3-exomethyleencefamderivaten met formule 1 uit penicilline. Volgens deze werkwijze wordt S-oxide met formule 2 van 25 penicilline onderworpen aan een ring-openingschlorering in aanwezigheid van N-chloorsuccinimide en het verkregen azetidinonderivaat met formule 3 wordt onderworpen aan een ring-sluitingsreactie in aanwezigheid van tinchloride ter verkrijging van 3-exomethyleencefam S-oxidederivaat met formule 4, dat wordt gereduceerd tot de gewenste 3-exomethyleencefam-30 derivaat met formule 1 in aanwezigheid van een driewaardige fosforver-binding (S. Kukolja et al., J. Am. Chera. Soc., 98, 5040 (1976)). Dit reactieschema is als volgt: 8500607 ,. - ·' 2 -2- 24549/Vk/mvl 5 verbinding met thermische ontleding ^ verbinding met SnCl^^ formule 2 „ , formule 3 N-chloorsuccimmide 10

SnCl # --1> verbinding met PBr verbinding met formule 4 ^ formule 4

waarbij R = R

15 . 3 4 waarbij R ftaalimido of fenoxyacetylamino is en R is methyl of p-nitrobenzyl.

De bovenvermelde werkwijze vereist echter ten minste equiva- 20 lente molaire hoeveelheden aan N-chloorsuccinimide voor de ringopening door chlorering van penicilline S-oxide met formule 2, ten minste equivalente molaire hoeveelheden tinchloride voor de ring-sluitingsreactie van het verkregen azetidinonderivaat met formule 3 en verder een grote hoeveelheid driwaardige fosforverbinding voor de reductie van het 3-exo- 25 methyleencefam S-oxidederivaat met formule 4. De reagentia die worden toegepast voor de reacties van de werkwijze, vereisen een speciale zorg bij het gebruik, terwijl de reactieresiduen schadelijk zijn en niet kunnen worden af gevoerd zonder een additionele behandeling. De werkwijze is daarom moeilijk op grote schaal toe te passen.

30 Daarom is een van de doelstellingen volgens de onderhavige uitvinding een industrieel voordelig procédé te verkrijgen ter bereiding van 3-exomethyleencefamderivaten.

Een andere doelstelling volgens de uitvinding is het verkrijgen van een werkwijze ter bereiding van 3-exomethyleencefamderivaten 35 uit een makkelijk verkrijgbaar materiaal met een hoge opbrengst, met een hoge zuiverheid en door het toepassen van een eenvoudige reactie-bewerking.

8500607 w* Ί 4 -3- 24549/Vk/mvl

Een andere doelstelling volgens de uitvinding is het verkrijgen van een werkwijze ter bereiding van 3-exomethyleencefamderivaten zonder dat reactanten of katalysatoren worden toegepast die schadelijk zijn of moeilijk te verwerken.

5 Verder wordt volgens de uitvinding gestreefd naar het ver krijgen van een werkwijze ter bereiding van 3-exomethyleencefamderivaten zonder dat problemen ontstaan met betrekking tot het verwerken of het afvoeren van de reactieresiduen.

Volgens de onderhavige uitvinding wordt een werkwijze ver- 10 kregen voor de bereiding van een 3-exomethyleencefamderivaat met formule 1 zoals in de aanhef vermeld, hierdoor gekenmerkt, dat in een mengsel van een hydrofiel organisch oplosmiddel en water een 3-halomethylcefem- 1 2 verbinding met formule 5, vermeld op het formuleblad, waarbij R en R dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven en X een halogeenatoom 15 is, wordt geëlectrolyseerd.

Tijdens het onderzoek is een poging gedaan een 3-halomethyl-cefemverbinding in de vorm van een waterige oplossing of een in water oplosbaar zuur of zout van de verbinding te electrolyseren. Volgens deze werkwijze werd echter een 3-exomethyleencefamderivaat verkregen met 20 slechts een lage opbrengst, met als bijprodukt 3-methylcefemderivaat.

Bij het daarop volgende onderzoek werd een 3-haloraethylcefemverbinding onderworpen aan een electrolyse in de vorm van een in water onoplosbare ester, weergegeven door formule 5 in een mengsel van een hydrofiel organisch oplosmiddel en water, waarbij het verrassende resultaat werd ge-25 vonden dat de electrolytische werkwijze een 3-exomethyleencefamderivaat met formule 1 gaf met een goede stabiliteit, een hoge zuiverheid en met een goede opbrengst.

Door de werkwijze volgens de uitvinding kan het gewenste 3-exoraethyleencefamderivaat met formule 1 worden bereid uit een 30 3-halomethylcefemverbinding met formule 5, die makkelijk verkrijgbaar is, met een hoge zuiverheid, met een hoge opbrengst en door een eenvoudige reactie en ook door het toepassen van een eenvoudige zuivering. Verder vereist de werkwijze volgens de uitvinding geen reactanten of katalysatoren die moeilijk zijn te verwerken of schadelijk zijn en deze werk-35 wijze kan daarom worden uitgevoerd als een eenvoudige r.eactie zonder dat problemen ontstaan bij het behandelen van het reactieresidu dat moet worden af gevoerd.

8500607 I . * * -4- 24549/Vk/mvl

De 3-halomethylcefemverbindingen, weergegeven door formule 5, en geschikt als uitgangsstoffen volgens de uitvinding zijn algemeen bekende verbindingen en kunnen makkelijk, bijvoorbeeld uit penicilline worden bereid (Shigeru Torii et al., Tetrahydron Letter, 23, 2187 (1982)). 5 De groepen weergegeven door in formule 5 omvatten arylacetylamino, aryloxyacetylamino, heterocyclische acetylamino en imido. Deze groepen zijn bekend als substituenten op positie 7 voor cefalosporin of als substituenten op positie 6 voor penicilline en de groepen weergegeven door R1 in formule 5 omvatten al dergelijke substituenten. Met name 10 geschikte arylacetylaminogroepen omvatten de verbindingen die eventueel zijn gesubstitueerd op de arylring en verbindingen die eventueel zijn gesubstitueerd in de α-positie van de acetyleenheid. Voorbeelden van substituenten op de arylring zijn hydroxy, lagere alkoxy, halogeen en dergelijke. Voorbeelden van substituenten in de acylgroep zijn amino, 15 sulfonyl, hydroxy, formyloxy, carbamoyl en dergelijke. De bij voorkeur te gebruiken voorbeelden van arylacetylaminogroepen zijn fenylacetyl-aminogroepen die eventueel dergelijke substituenten bevatten. Specifieke voorbeelden hiervan zijn fenylacetylamino, fenylglycylamino, p-hydroxy-fenylglycylamino of N-geacyleerde groepen hiervan, a-sulfonylfenyl-20 acetylamino, ot-hydroxy fenylacetylamino, α-formyloxyfenylacetylamino, α-carbamoylfenylacetylamino, p-methoxyfenylacetylamino, p-chloorfenylacetylamino, p-hydroxyfenylacetylamino, a-naftylacetylamino en 8-naftylacetylamino. Hiervan wordt bij voorkeur fenylacetylamino, fenylglycylamino, p-hydroxyfenylglycylamino, a-sulfonylfenylacetylamino, 25 α-hydroxyfenylacetylamino, α-formyloxyfenylacetylamino en p-hydroxy- fenylacetylamino toegepast. Geschikte aryloxyacetylaminogroepen omvatten verbindingen die eventueel gesubstitueerd zijn aan de arylring. Voorbeelden van substituenten op de arylring zijn halogeen, lagere alkoxy ' en dergelijke. De bij voorkeur toegepaste voorbeelden van aryloxyacetyl-30 aminogroepen zijn fenoxyacetylaminogroepen die eventueel dergelijke substituenten bevatten. Specifieke voorbeelden hiervan zijn fenoxyacetyl-amino, p-chloorfenoxyacetylamino, p-broomfenoxyacetylamino en p-methoxy-fenoxyacetylamino. Hiervan worden bij voorkeur fenoxyacetylamino en p-methoxyfenoxyacetylamino toegepast. Geschikte heterocyclische acetyl-35 aminogroepen omvatten verbindingen die eventueel zijn gesubstitueerd op de heterocyclische ring en verbindingen die eventueel zijn gesubstitueerd in de α-positie van de acetylgroep. Voorbeelden van substituenten op de 8500607 t' w -5- 24549/Vk/mvl heterocyclische ring zijn amino, gesubstitueerde amino, alkyl, gesubstitueerde alkyl en dergelijke. Voorbeelden van substituenten in de acetyl-groep zijn amino, gesubstitueerde amino, imino en gesubstitueerde imino.

De bij voorkeur te gebruiken voorbeelden van heterocyclische ringen zijn 5 tetrazol, thiënyl, thiazol en furyl. Specifieke voorbeelden hiervan zijn tetrazolylacetylamino, thiënylacetylamino, 2-aminothiazolylacetylamino, furylacetylamino, a-hydroxyimino-2-aminothiazolylacetylamino, a-methoxy-imino-2-aminothiazolylacetylamino, a-(1-carboxy-1-methylethoxy)imino-2-aminothiazolylacetylamino en a-methoxyiminofurylacetylamino. Vein deze 10 voorbeelden worden bij voorkeur tetrazolylacetylamino, a-hydroxyimino-2-aminothiazolylacetylamino, a-methoxyimino-2-aminothiazolylacetylamino, a- (1 -carboxy-1 -methylethoxy) imino-2-aminothiazolylacetylamino en α-methoxyiminofurylacetylamino toegepast. Voorbeelden van geschikte imidogroepen zijn succinimido, ftaalimido en imido met twee acylgroepen 15 gesubstitueerd op de aminogroep zoals di(fenylacetyl)amino en di(fenoxy- * acetyl)-amino. Van deze groepen verdienen de voorkeur succinimido, ftaalimido, di(fenylacetyl)amino en di(fenoxyacetyl)amino.

De beschermende groepen beschreven door Theodora W. Greene in "Protective Groups in Organic Synthesis", Hoofdstuk 5, zijn geschikt 2 20 als carboxy beschermende groepen, weergegeven door R in formule 5. Voorbeelden van geschikte beschermende groepen zijn methyl, ethyl, propyl, tert.butyl en dergelijke lagere alkylgroepen; methoxymethyl, methoxy-ethoxymethyl, i-propoxymethyl en dergelijke lagere alkoxyalkylgroepen; 1-methoxycarbonyl-2-oxopropyl en dergelijke groepen, weergegeven 5 6 25 door formule 6 (waarbij R en R respectievelijk lagere alkyl en lagere alkoxy zijn); benzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, o,p-dinitro-benzyl, p-methoxybenzyl, triraethoxybenzyl, trimethoxydichloorbenzyl, piperonyl en dergelijke benzylgroepen die eventueel een substituent kunnen hebben op de fenylgroep, difenylmethyl, bis{p-methoxyfenyl)methyl, 30 ditolylmethyl, fenyl-p-methoxyfenylmethyl, trityl, a-difenylethyl, a-p-methoxyfenylethyl en dergelijke mono-, di- of trifenylalkylgroepen die eventueel een substituent kunnen hebben op de fenylgroep; fenacyl, p-broomfenacyl en dergelijke fenacylgroepen eventueel met een substituent op de fenylgroep; benzyloxymethyl, cumyl en fluorenyl. Van deze groepen 35 verdient met name tert.butyl, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, 1-methoxycarbonyl-2-oxopropylbenzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, difenylmethyl, fenacyl en benzyloxymethyl de voorkeur. Voorbeelden van 85 00 607 * « .1 ; -6- 24549/Vk/mvl halogeenatomen weergegeven door X in formule 5 zijn chloor, broom en jodium.

Volgens de onderhavige uitvinding is het van belang dat de 3-halomethylcefemverbinding met formule 5 wordt geëlectrolyseerd in een 5 mengsel van een hydrofiel,organisch oplosmiddel en water. De hydrofiele, organische oplosmiddelen die kunnen worden toegepast zijn stoffen waarin het uitgangsmateriaal,te weten 3-halomethylcefemverbinding met formule 5 oplost en die stabiel zijn onder de reactie-omstandigheden. Voorbeelden van geschikte organische oplosmiddelen zijn ethers zoals tetrahydrofuran, 10 dioxaan en diëthylether, nitrilen zoals acetonitrile en butyronitrile, alcoholen zoals methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert.butyl-alcohol en ethyleenglycol, ketonen zoals aceton, methylethylketon en diëthylketon, diraethylformamide en dimethylsulfoxide. Deze hydrofiele, organische oplosmiddelen kunnen enkelvoudig worden toegepast of ten 15 minste twee hiervan gemengd. Verder zijn deze hydrofiele, organische oplosmiddelen geschikt, gemengd met hydrofobe, organische oplosmiddelen, wanneer het gebruik van deze laatste stoffen de verdraagzaamheid van de eerste stoffen met water niet nadelig beïnvloedt.

De verhouding van het hydrofiele, organische oplosmiddel 20 tot water is niet met name beperkt maar is variabel in afhankelijkheid van de aard van de uitgangsstoffen, te weten 3-halomethylceferaverbindingen met formule 5. Gewoonlijk is de verhouding van de eerstgenoemde stoffen tot de laatstgenoemde stoffen ongeveer 100:1 tot 1:10, bij voorkeur ongeveer 20:1 tot 1:5 gew.delen. De hoeveelheid mengsel van hydrofiel, 25 organisch oplosmiddel en toe te passen water is variabel in afhankelijkheid van de aard van de 3-halomethylcefemverbinding, toegepast als uitgangsstof en is niet met name beperkt. Gewoonlijk echter wordt het mengsel toegepast in een hoeveelheid van ongeveer 0,3 tot 1000 keer, bij voorkeur 0,5 tot 500 keer de gewichtshoeveelheid van de verbinding 30 met formule 5-

Bij het uitvoeren van de electrolytische reactie volgens de uitvinding wordt een electrolyt als drager toegevoegd aan het * reactiesysteem. Een ruime keuze aan electrolyten op dragers zijn op zich bekend en toepasbaar. Voorbeelden van dergelijke electrolyten zijn 35 alkalimetaalzouten van perchloorzuur zoals LiClO^ en NaClO^, aardalkali-metaalzouten van perchloorzuur zoals MgiClO^lg, ammoniumzouten van perchloorzuur zoals NH^CIO^, (CH3)^NCIO^, (CgH^J^NClO^, alkalimetaal- 8500607 «· -7- 24549/Vk/mvl zouten van boriuznfluorzuur zoals LiBF. en NaBF,, alkaliraetaalzouten van 4 4’ halogeenwaterstofzuren zoals NaCl, ammoniumzouten van halogeenwaterstof-zuren zoals NH^Cl en NH^Br, ammoniumzouten van zwavelzuur zoals NH^HSO^ en (NH^SO^, alkalimetaalzouten van sulfonzuren zoals natrium p-tolueen-5 sulfonaat en lithium p-tolueensulfonaat. Van deze electrolyten op een drager verdienen de voorkeur LiClO^, NaClO^, Mg(C10^)2> NH^CIO^, (CH^J^NCIO^ en (C^^J^CIO^. Volgens de uitvinding zijn deze electrolyten op een drager enkelvoudig toe te passen of als mengsel waarbij ten minste twee van deze verbindingen worden gemengd. De hoeveelheid van een derge-10 lijk electrolyt dat kan worden toegepast is niet met name beperkt, maar is variabel in afhankelijkheid van het toe te passen oplosmiddel. Gewoonlijk is de toe te passen hoeveelheid 0,1 tot 10 gew.%, bij voorkeur 0,1 tot 5 gew.%, gebaseerd op het oplosmiddel.

De electrolytische reductie volgene de uitvinding kan worden 15 uitgevoerd in een niet gescheiden, enkelvoudige cel of in een gescheiden cel, waarbij de anode-en kathoderuimten zijn gescheiden door een wand. Electroden die op ruime schaal worden toegepast voor de gebruikelijke electrolytische reacties zijn ook geschikt volgens de onderhavige uitvinding. Met name te noemen voorbeelden van geschikte materialen voor de 20 anode zijn platina, roestvrij staal, koolstof, ijzeroxide en titaan, waarvan het oppervlak is behandeld. Voorbeelden van geschikte materialen voor de kathode zijn zink, lood, koper, nikkel, roestvrij staal, platina en koolstof.

De electrolyse volgens de uitvinding kan worden uitgevoerd 25 bij een constante spanning of een constante stroomsterkte. Met het oog op de apparatuur en de toe te passen bewerking is het echter gewenst de electrolytische werkwijze uit te voeren bij een constante stroom. De 2 stroomdichtheid is gewoonlijk ongeveer 1 tot 500 mA/cm , bij voorkeur 2 5 tot 50 mA/cm . De electrolyse wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een tempe-30 ra tuur van ongeveer -10 tot 50 °C, bij voorkeur bij 0 tot 30 °C. De hoe veelheid electriciteit die wordt doorgevoerd is niet beperkt, doch variabel in afhankelijkheid van de toegepaste cel, de aard van de uitgangsstoffen, te weten de 3-halomethylcefemverbinding met formule 5, de aard van het toe te passen oplosmiddel. Gewoonlijk is de hoeveelheid ongeveer 2 tot 35 10 F, bij voorkeur 2 tot 7 F per mol uitgangsmateriaal. Wanneer de boven vermelde hoeveelheid electriciteit is doorgevoerd wordt de reactie beëindigd.

8500607 -8- 24549/Vk/mvl

Na het beëindigen van de electrolytische reactie wordt de electrolytische oplossing ingedampt en daarna onderworpen aan een gebruikelijke extractie, waardoor de gewenste 3-exomethyleencefamver-binding met formule 1 kan wórden verkregen als een nagenoeg zuiver 5 produkt. Dit produkt kan desgewenst worden gezuiverd volgens een bekende werkwijze zoals herkristallisatie, kolomchromatografie of dergelijke.

Voor een beter begrip van de uitvinding worden de volgende voorbeelden gegeven, waarbij "Phn de betekenis heeft van fenyl.

Voorbeeld I

10 verbinding met formule 7 15 * verbinding met formule 8

Een H-vormige buisvormige gescheiden cel werd vervaardigd, waarbij de anode- en kathoderuimten werden gescheiden met behulp van 20 glasfilters. In de anode- en kathoderuimten werden een oplossing gedaan, bereid uit 12 ml tetrahydrofuran, 3 ml water, 330 mg LiClO^ en 467 mg NH^CIO^. Een hoeveelheid van 51 mg p-methoxybenzyl 7-fenylaceetamido-3- chloorraethylcefem-4-carboxylaat werd in de kathoderuimte gedaan en hiervan werd een gelijkmatige oplossing bereid onder roeren. Vervolgens 2 25 werd een platina-anode (oppervlak 1,5 cm ) en een kathode van lood 2 (1,5 cm oppervlak) op hun plaats gebracht. De oplossing werd daarna onderworpen aan een electrolyse bij een constante stroomdichtheid van 6,6 mA/cm bij omgevingstemperatuur gedurende 85 minuten door 5 F/mol electriciteit door te voeren. De electrolytische oplossing werd daarna 30 afgevoerd uit de kathoderuimte en gedestilleerd onder verlaagde druk om de oplosmiddelen te verwijderen. Het residu werd onderworpen aan extractie met ethylacetaat en het extract werd twee keer gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride en gedroogd over watervrij natriumsulfaat. Het extract werd daarna ingedampt onder 35 verlaagde druk, waardoor witte kristallen werden verkregen.

De verkregen ruwe kristallen werden kolomchromatografisch behandeld over silicagel waardoor 41,1 mg (opbrengst 87%) p-methoxybenzyl- 8500607 • £ -9- 24549/Vk/mvl 7-fenylaceetamide-3-exomethyleencefam-4-carboxylaat werd verkregen als een zuiver produkt.

Tabel E geeft de resultaten aan van de NMR-analyse van het verkregen produkt.

5 Voorbeelden II-VIII

De werkwijze vermeld in voorbeeld I werd herhaald, behalve dat de elektroden werden vervangen door de in tabel A vermelde elektroden. De resultaten van de NMR-analyse van de produkten waren in overeenstemming met het resultaat verkregen met het produkt uit 10 voorbeeld I.

TABEL A

voorbeeld anode kathode opbrengst (%) II koolstof lood 90 15 III koolstof koper 85 IV platina koper 93 V platina nikkel 85 VI koolstof koolstof 85 VII platina koolstof 88 20 VIII platina zink 86

Voorbeelden IX-XVI

Dezelfde werkwijze als aangegeven in voorbeeld I werd herhaald, behalve dat enkele omstandigheden werden gewijzigd ter ver-25 krijging van omstandigheden zoals vermeld in tabel B. De resultaten van de NMR-analyse van de produkten waren in overeenstemming met de resultaten verkregen met het produkt in voorbeeld I. THF heeft de betekenis van tetrahydrofuran.

Voorbeelden XVII-XIX

30 Dezelfde werkwijze als aangegeven in voorbeeld I werd herhaald, behalve dat enkele omstandigheden werden gewijzigd zoals aangegeven in tabel C. De resultaten van de NMR-analyse van de produkten waren in overeenstemming met het resultaat verkregen in voorbeeld I.

8500607 .1 ., * L- ->0- 24549/Vk/mvl

TABEL B

hoeveelheid .

voorbeeld oplosmiddel (ml) electrici- opbrengst ____teit (F/mol) (%) 5 IX CH3CN (12), H20 (3), C^OH (0,5) 7,0 95 X THF (12), H20 (3), C2H5OH (0,5) .......5*0 85 XI · dioxaan (12), H20 (3) 6,0 86 XII CH3C00C2H5 (7), THF (5), H20 (3) 7,0 92 10 XIII CH3CN Π0), H 0 (3), THF (i)“ t-C^HgOH (0,57 5,0 87 Y_.. THF (11), H,0 (3), aceton (1), _ Λ x C2H50H (0,57 5’° 88 XV THF (10), H20 (20) 5}0 86 15 XVI THF (10), H20 (10) 5,0 88

TABEL C

hoeveelheid 20 voorbeeld zout als drager (mg) electrici- opbrengst _____________teit (F/mol)__(%) XVII NaC104 (300), ((^H^NCIO^ (550) 7,0 85 . XVIII LiC104 (300), (CH^NCIO^ (520) 6,0 86 25—--------------------------------------------------------------------------- XIX Mg(C104)2 (330), NH4C104 (530) 7,5 90

Voorbeelden XX-XXIX

Dezelfde werkwijze als aangegeven in voorbeeld I werd 30 herhaald, behalve dat de verbinding en de hoeveelheid electriciteit werden toegepast zoals aangegeven in tabel D ter verkrijging van het gewenste produkt. Tabel E geeft de verkregen resultaten weer.

8500607 -11- 24549/Vk/mvl

TABEL D

1 i I I hoeveelheid Γ Γ . „ formule 5 electrlci- voorbeeld -ji-1-ψ-- telt (F/mol) ,%) 5 XX PhCH CONH- ρ-ΟΗ,Ο-Ph-CH,- J 5,5 94 XXI PhCHgCONH- p-CH30-Ph-CH2- Br 5,7 85 XXII PhOCH?CONH- p-CH-0-Ph-CH?- Cl 6,0 88 io___________________:___________:_______;_____________________________________ XXIII Ph0CH2C0NH- p-N02-Ph-CH2> Cl 5,8 91 XXIV PhOCHgCONH- p-N02-Ph-CH2- J . 5,0 85 15 formeel® ““ P-CH30-PKH2- Cl 5,0 89 XXVI fornulf^”*' P-N02-phc(!2 Br 5’° 90 XXVII forajdflO P-CHjO-PhCH,- Cl 5,0 93 20______________________________,________________________________________________ XXÏIn fo^uïe^^ CH3- Br 5’° 92 XXX PhCH2C0NH- PhCH2« Cl 5,0 91 25

Voorbeeld XXX

Op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld I, behalve dat 510 rag p-methoxybenzyl 7-fenylaceetamide-3-chloormethylcefem-4-carboxylaat werd gebruikt ter verkrijging van p-raethoxybenzyl 7-fenyl-30 aceetamide 3-exomethyleencefam 4-carboxylaat met een opbrengst van 87%. De resultaten van de NMR-analyse hiervan waren in overeenstemming met de resultaten van het produkt verkregen in voorbeeld I.

8500607 -12- 24549/Vk/mvl κ * τ - TABEL Ε formule 1 -3--ö- NMR (δ, ppm)

R R

5 3,20 (ABq, 2H), 3,46' (s, 2H), 3,67 (s, 3H),

PhCH?CONH- p-CH_0-PhCHp- ‘ί'ψ j®» li?}’ j®’ 2BJ*? 2ijj’ 2 *^ 3 2 5,20 (d, 1H), 5,50 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,17 (bs, 5H) 3,35 (ABq, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), PhOCH CONH- p-CH_0-PhCHp- 5,08-5,52 (m, 6H), 5,65 (q, 1H), 6,85-7,45 10 (m, 10H)

PhOCH CONH- p-NOp-PhCHp- 2B) ’ 4’(s’ 1 2 3 4 5 6 2 2 2 (m, 6H), 5,74 (q, 1H), 6,80-8,35 (m, 1 OH) verbinding met 3’35 (ABq’ 2H)’ 3’81 (s’ 5H)’ 5,05-5,25 formula QS p-CH-O-PhOL- (m, 5H), 5,35 (d, 1H), 5,62 (q, 1H), formule 9 32 6,70-7,42 (m, 8H) verbinding met p, „ 3,57 (ABq, 2H), 3,83 (s, 2H), 5,30-5,70 formule 9 p-NUg-rnuig- (m, 7H)f 6,90-8,84 (m, 8H) verbinding met p 3,51 (ABq, 2H), 5,37 (s, 5H), '5,43 (d, 1H), formule 10 p-NUg-rnutig- 5y6l 1H), 7,40-8,30 (m, 8H) 20 verbinding met 3,46 (ABq, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,31.(m, 3H), formule 10 utl3" 5,46 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 7,84 (m, 8H) 3,20 (ABq, 2H), 3,57 (s, 2H), 5,2-5,40 PhCH-CONH- PhCHp- (m, 6H), 5,62 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,15-7,50 (m, 10H) 8500607

Samengevat heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze 2 voor de bereiding van 3-exomethyleencefamderivaten met formule 1, vermeld 3 op het formuleblad, waarbij R1 arylacetylamino, aryloxyacetylamino, 4 heterocyclisch acetylamino of imido is en R is een beschermende groep 5 voor de carbonzure groep, door 3-halomethylcefem weergegeven door formule 1 2 6 5, waarbij R en R dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven en X een halogeenatoom is, te onderwerpen aan een electrolyse in een mengsel van een hydrofiel, organisch oplosmiddel en water.

Claims (11)

1. Werkwijze ter bereiding van 3-exomethyleencefamderivaten, * weergegeven door formule 1, vermeld op het formuleblad, waarbij R1 5 arylacetylamino, aryloxyacetylamino, heterocyclische acetylamino of 2 imido is en R is een beschermende groep voor de craboxylgroep, met het kenmerk, dat een 3-halomethylcefemverbinding, weergegeven door 1 2 formule 5, vermeld op het formuleblad, waarbij R en R dezelfde betekenissen hebben als boven is aangegeven en X een halogeenatoom is, wordt 10 onderworpen aan een electrolyse in een mengsel van een hydrofiel,organisch oplosmiddel en water.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het hydrofiele, organische oplosmiddel een oplosmiddel is waarin het uitgangsmateriaal oplost en stabiel is onder reactie-omstandigheden.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verhouding van het hydrofiele, organische oplosmiddel tot water van het mengsel 100:1 tot 1:10 gew.delen bedraagt.

4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de verhouding hydrofiel, organisch oplosmiddel tot water van het mengsel 20 20:1 tot 1:5 gew.delen bedraagt.

5. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het mengsel van het hydrifiele, organische oplosmiddel en water wordt toegepast in een hoeveelheid van 0,3 tot 1000 keer de gewichtshoeveelheid uitgangsmateriaal.

6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de electrolyse wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een electrolyt als drager.

7. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de 2 electrolyse wordt uitgevoerd bij een stroomdichtheid van 1 tot 500 mA/cm .

8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de 2 30 electrolyse wordt uitgevoerd bij een stroomdichtheid van 5 tot 50 mA/cm .

9. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de electrolyse wordt uitgevoerd bij een temperatuur van -10 tot 50 °C.

10. Werkwijze volgens conclusie 9» met het kenmerk, dat de electrolyse wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 0 tot 30 °C.

11. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de electrolyse wordt uitgevoerd bij een hoeveelheid electriciteit van 2 tot 10 F per mol uitgangsmateriaal. Eindhoven, maart 1985 8500607