KR820001608B1

KR820001608B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR820001608B1
Application number: KR1019810002492A
Authority: KR
Inventors: 김여수; 최휘건
Original assignee: 제일제당 주식회사; 이수빈
Priority date: 1981-07-09
Filing date: 1981-07-09
Publication date: 1982-09-08

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 유도체의 제조 방법

본 발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 세팔로스포린 유도체의 새로운 제조 방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서 R은

또는

이고 Y는 수소, 오르소하이드록시 또는 파라하이드록시이며 X는 수소 또는 아미노기를 표시한다.

또한 R₁은 1,3,4-티아디아졸-2-일 ; 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일 ; 5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일; 1,2,3-트리아졸-5-일기를 나타내고 M은 수소 또는 알카리금속이다.

본 발명에서 얻어진 목적화합물(Ⅰ)은 이미 공지의 물질이며 광범위 향균작용을 나타낸다.

본 발명의 방법은 다음 일반식(II)의 화합물을 크라운 에테르의 존재하에서 다음 일반식(III)의 티올 유도체와 반응시켜서 일반식(II)의 화합물의 3-위치에서 아세톡시기와 티올기의 치환 반응으로 목적화합물(I)을 제조하는 것으로 되어 있다.

상기 일반식에서 R 및 M 은 전기한 바와 같고 X'은 수소 또는 부톡시 카르보닐아미노기를 나타낸다.

상기 식에서 Z는 수소,메틸 또는 에틸을 표시한다.

종래의 방법은 미국특허 제3,516,997호, 미국특허 제3,563,983호, 미국특허 제3,799,923호, 미국특허 제3,855,213호, 영국특허 제1,295,841호 및 일본 특허공고(소) 46-14736호 등에 상세이 보고된 바 있으며 이들 방법은 모두 일반식(II)로 표시되는 7-아실 아미노 세팔로스포란 산과 일반식(II)의 티올을 반응시켜 일반식(I)로 표시되는 목적물을 얻는 것으로 되어있다.

이상에서와 같이 3-아세톡시기를 티올기로 치환하는 것은 이 분야에 숙련된 자는 누구나 쉽게 이용할 수 있는 잘 알려진 반응으로서 중탄산 나트륨과 같은 약염기 존재하에서 50-80℃의 인산염 완충액(pH=6.4) 아세톤, 메탄올 또는 에탄올 등을 용매로 하여 용이하게 실시 될 수 있으나 일반식(III)의 S친핵기의 친핵성이 다소 약하며 그로 인하여 고온에서의 장시간 반응에 기인된 베타락탐환의 분해결과 목적물의 수율이 좋지 않으며 조잡한 상태로 수득되므로 순수물을 얻기 위해서는 재결정 과정 또는 수지로 이용한 컬럼크로마토그래피에 의해 분리해야하는 공정상의 번거로움을 갖고 있었다.

본 발명에서는 이상에서와 같은 결점을 해결하기 위하여 연구 실험한 결과 종래의 방법이 착안하지 못한 보완책을 찾을 수 있었다.

즉 종래의 방법에서는 일반식(III)의 티올을 그대로 사용하거나 알킬의 금속염의 형태로 인산염 완충액(pH=6.4)에서 50-80℃를 유지하면서 4-5시간 치환반응을 실시하였으나 본 발명에서는 일반식(III)의 티올화합물을 메탄올 등 유기용매하에서 가성소다 또는 가성카리 등을 사용하여 알카리 금속염을 만든 다음 티올기의 친핵효과를 높이고자 일반식(IV)로 표시되는 1,4,7,10-테트라옥사싸이크로도데칸(12-크라운-4), 1,4,7,10,13-펜티옥사싸이크로펜타데칸(15-크라운-5) 또는 1,4,7,10,13,16- 헥사옥사싸이크로옥타데칸(18-크라운-6)을 첨가한 후 7-아실아미노 세팔로스포란산 나트륨을 저온에서 단시간 반응시켜 목적물을 고수율로 제조하는데 성공했다.

상기 일반식에서 n은 1, 2 또는 3을 나타낸다.

여기서 사용된 크라운 에테르는 문헌 J.Am.Chem. Soc. 89. 2945(1967)에 보고되면서 부터 양하전의 알카리금속과 결합하여 유기용매에서의 알카리금속염의 용해도를 증가시키는 목적으로 사용되어 왔다.

본 발명에서의 반응성을 보면, 일반식(V)로 표시되는 알카리금속염에서는 A

와 R₁-S

사이에서 이온쌍을 형성하고 있으므로 S

의 친핵성이 다소 약하게 작용하게 된다.

그러나 본 발명에서는 일반식(IV)의 적절한 크라운 에테르를 사용하게 되며 이때 첨가된 크라운 에테르는 알칼리금속염을 포위하게되어 일반식(VI)의 형태로 존재하고 -S

은 외부에 노출된 상태로 치환반응에 참여하게 되므로 훨씬 강한 친핵효과를 기대할 수 있었고 따라서 목적물을 고수율로 얻을 수 있었다.(표 1 참조)

R₁-S-A (V)

상기식에서 A는 Na, K 또는 Li 등 알칼리금속을 나타낸다.

*첨가물이 제외된 실시예 1의 A방법에 준함.

본 발명에서 사용한 일반식(IV)의 크라운 에테르는 일반식(V)의 티올 유도체에서 사용한 알칼리금속염의 종류에 따라 목적물(I)의 수득율에 다소 차이를 보이며 일반식(V)에서 Na염의 경우에는 일반식(IV)로서 15-크라운-5, K염의 경우 18-크라운-6- 또한 Li염의 경우 12-크라운-4가 가장 적절하게 사용 될수 있다. 이는 각각의 크라운 에테르의 구멍(hole) 직경이 각 알칼리금속의 이온직경과 거의 비슷한 크기일 경우에 적절한 작용 효과를 나타내기 때문이며 참고로 구멍 반경과 이온 반경에 관계를 참고문헌[J.Am.Chem.Soc. 92. 386(1970)]에서 발췌하면 (표 2)와 같다.

다음에 본 발명의 실시 예를 들면 아래와 같다.

[실시예 1]

7-[1-(1H)-테트라졸릴 아세트아미도]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴 비오메틸]-

³-세펨-4-카르복시산의 제조.

A. 7-[1-(1H)-테트라졸릴아세트아미도]-세팔로스포람산 나트륨염 5.0g을 칼륨 인산염완충액(pH=6.4) 100㎖에 녹인 용액에 2-머캅토-5-메틸-1,3,4-타이디아졸의 나트륨염 2.3g을 함유하는 메탄올 25㎖을 가하여 용해시킨후 1,4,7,10,13-펜타옥사싸이크로 펜타데칸 8.8g을 가하여 40℃에서 2.5시간 교반한다.

반응액을 실온으로 냉각한 다음 벤젠 50㎖로 수회 세척하고 5% 염산을 가하여 pH를 1.5-2.0으로 조절한 후 초산에틸 50㎖씩을 사용하여 수회 추출하고 유기용매층을 다시 염화나트륨 포화용액 50㎖로 세척한다.

유기용매층에 활성탄을 가하여 여과 탈색하고 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 40℃, 감압하에서 유기용매를 유거하면 7-[1-(1H)-테트라졸릴 아세트아미도]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴 티오메틸]-

³-세펨-4-카르복시산 4.32g(수율 78.6%)을 얻는다.

분석

융점 : 199-200℃ (분해)

자외선 흡수스펙트럼 : 최대흡광파장 271-272nm(pH 6.4인산염 완충액)

최대흡광도 계수 13,000-13,150

원소분석 : 계산치 C 36.99, H 3.10, N 24.66, S 21.17

실험치 : C 36.81, H 3.11, N 24.49, S 21.20

B. 7-[1-(1H)-테트라졸릴 아세트아미도]-세팔로스포란산 나트륨염 5.0g을 물과 아세토니트릴혼액(100㎖)에 녹인 용액에 2-머캅토-5-메틸-1,3,4-티아디아졸의 칼륨염 2.4g을 함유하는 메탄올 25㎖을 가한 후 1,4,7,10,13,16-헥사옥사 싸이크로옥타데칸 10.6g을 첨가하고 40℃에서 2.5시간 교반한 후 실시예 1의 A의 방법에 따라 분리 정제한 결과 목적화합물 4.03g(수율 73.3%)을 얻을 수 있었고 분석결과는 A에서와 같이 잘 일치하였다.

C. 7-[1-(1H)-테트라졸릴 아세트아미도]-세팔로스포란산나트륨염 5.0g을 칼륨 인산염완충액(pH=6.4) 100㎖에 녹인 용액에 2-머캅토-5-메틸-1,3,4-티아디아졸의 리튬염 2.2g을 함유하는 메탄올 25㎖을 가한 후 1,4,7,10-테트라옥사 싸이크로도데칸 7.6g을 사용하여 40℃에서 3시간 교반후 실시예 1의 A 방법에 따라 분리 정제한 결과 목적 화합물 3.80g(수율 69.1%)을 얻을 수 있었다.

[실시예 2]

7-[D-

-아미노-

-(P-하이드록시페닐) 아세트아미도]-3- (1,2,3-트리아졸 -5- 일티오메틸)-

³-세펨-4-카르복시산의 제조.

A. 7-[D-

-부톡시 카르보닐아미노-

-(P-하이드록시페닐) 아세트아미도] 세팔로스포란산나트륨염 5.2g을 칼륨인산염완충액(pH=6.4) 100㎖에 녹인 용액에 5-머캅토-1,2,3-트리아졸나트륨염 1.3g을 함유하는 메탄올 25㎖을 넣고 1,4,7,10,13- 펜타옥사싸이크로펜타데칸 8.8g을 가하여 45℃에서 3시간 반응시킨 후 실시예 1의 A 방법에 따라 분리 정제하고 다시 트리플루오로아세트산-아니솔(9:1) 용액상에서 70분간 교반한 후 용매를 제거하고 에테르상에서 목적물을 회수한 결과 7-[D-

-아미노-

- (P-하이드록시페닐) 아세트아미도]-3- (1,2,3-트리아졸 -5-일티오메틸)-

³세펨-4 -카르복시산 3.4g(수율 68.4%)을 얻을 수 있었다.

원소분석 : C₁₈H₁₈N₆O₅S₂

2H₂O

계산치 C 43.37, H 4.45, N 16.86, S 12.85

실험치 C 43.52, H 4.09, N 16.64, S 12.48

B. 7-[D-

-부톡시카르보닐 아미노-

-(P-하이드록시페닐)아세트이미도] 세팔로스포란산나트륨염 5.2g을 물과 아세토니트릴 혼액 100㎖에 녹인 용액에 5-머캅토-1,2,3-트리아졸 칼륨염 1.4g을 함유하는 메탄올 25㎖을 넣고 1,4,7,10,13,16-헥사옥사싸이크로옥타데칸 10.6g을 사용하여 실시예 2의 A방법에 따라 진행시키면 목적화합물 3.5g(수율 70.4%)을 얻을 수 있었고 분석 결과는 A에서와 같이 잘 일치 하였다.

C. 5-머캅토-1,2,3-트리아졸의 리튬염 1.25g을 사용하고 1,4,7,10-테트라 싸이크로도 데칸 7.6g을 사용하여 실시예 2의 A에 따라 진행시키면 목적화합물 3.1g(수율 62.4%)을 얻을 수 있었다.

Claims

다음 일반식(II)의 세팔로스포린화합물을 다음 일반식(III)의 티올과 반응시켜서 상기 일반식(II)화합물의 3-위치에 있는 아세톡시기를 치환시킴에 있어서 특히 반응액 중에 일반식(IV)로 표시되는 1,4,7,10-테트라옥사싸이크로도데칸, 1,4,7,10,13 -펜타옥사싸이크 펜타데칸 또는 1,4,7,10,13,16-헥사옥사싸이크로 옥타데칸 중의 한 화합물을 첨가하여 일반식(II)의 3-위치 아세톡시기를 일반식(III)의 티올로 치환 시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체의 제조방법.

상기 일반식에서
이고, Y는 수소, 오르소 하이드록시 또는 파라하이드록시이며, X는 수소 또는 아미노기를 표시한다.

R₁은 1,3,4-티아디아졸-2-일 ; 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일; 5-에틸-1,3,4,-티아디아졸-2-일; 1,2,3- 트리아졸-5-일기를 나타내고 M은 수소 또는 알카리 금속이다.

상기 일반식에서 R 및 M은 전기한 바와 같으며 X'은 수소 또는 부톡시카르보닐아미노기를 나타낸다.

상기 식에서 Z는 수소, 메틸 또는 에틸을 표시한다.

상기 일반식에서 n은 1, 2 또는 3을 나타낸다.