SU631071A3 - Способ получени производных цефалоспорина или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ -ОлЛв ,. , : в,, . и о где R - заместитель, выбранный из групп, включающих атом водорода, алкил с содержанием 1-2 атомов углерода, грифгорметил, группу амина, меркаптогруппу , группу гидроксила, метилтиогруп пу, группу формулы - (СН )fi- Р 9 где 11 равно 1 или 2; Р - группа гидроксила, карбоксил карбамоила, морфолино-, морфолинокарбон м.егилтио-, метилсульфонила, диметиламино- , аиметиламинокарбонила, или метоксикарбонила, группа формулы -5-(СИ2)„-Р равно 1 или 2; группа гидроксила, карбоксила сулйо- карбамоила, морфолинокарбонила ацетила, ацетоксила, бензоилоксила, диметиламинокарбонила , .или эгоксикарбонил либо группа формулы NH-P , где Р мегил, метоксикарбонил, ди мегиламиноацетил, оксиэтил, димегиламйноэгил или сульфоэгил; агом водорода или метила, или их соли, способом, заключающим с  в том, что с.оединение общей форму-, .I -- СНаСОШТ где каждый из символов имеет те же значени , или его соли подвергают взаимодейс вию с саедипением общей формулы Ш где R нмеег те же значени , или с солью этого соединени , в сре де растворител , такого как вода, фосфатный буфер с рН 6,0-7,5, или смеси растворителей с органическим раствори елем , смешивающимс  с водой, в присутствии слабого основани  при темпера туре С с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Соединени , имеющие формулу П, могут быть использованы в свободном виде или в виде солн основани , примерам чего могуг быть со н с такими щелочными металлами, как натрий, калий и другие, или такими органическими аминами, ак тримегиламин, триэтиламин и другие . Используемое при этом азотсодержащее гетеропиклическое тиоловое соединение формулы Ш подвергают реакции в его свободном виде или в виде соли при взаимодействии тиола этого соединени  с такими щелочными металлами, как литий, натрий, калий или сходные с ними металлы. Реакцию обычно осуществл ют путем нагрева до 50-65 С почти при полной нейтрализации. Реакцию провод т в растворителе , предпочтительно в воде или в таких водных растворах, как смеси воды с высокопол рными растворител ми, ко- торью не будут преп тствовать реакции, например с ацетоном, тетрагидрофураном, диметилформамидом, метанолом, этанолом, димегилсульфоксидом и прочими аналогичными соединени ми. При использовании соединений формулы 1 в его свободном виде желательно примен ть в реакционной системе такие основани , как двууглекислый натрий, двууглекислый калий, карбонат натри , карбонаг кали  или аналогичные им соединени  дл  нейтрализации показател  рН. При необходимости может быть также использован буферный раствор. Врем  протекани  и Другие услови  реакции должны быть определены со ссылками на такие факторы, как типы исходных материалов и типы растворител , температуры и пр. Полученные таким образом производные цефалоспорина, имеющие формулу I, могут быть выделены и очищены при помощи известных способов, -экстракции растворителем , регулированием рН, перегонкой, кристаллизацией, перекристаллизацией, хроматографией, дезотерификацией, фазовым переходом. В случа х, когда К обозначает водород , соединени  формулы I могут принимать два таутомерных видоизменени  CHjSFj в которых все испольэоваинь)е символы имеют укааапное выи)е значение. Фактические физические данные этих соединений покааь вают, ч го в тех случа х , когда X обозначает кислород, соединени  формулы I существуют исключительно в виде тиазолиногруппы, а в случа х, когда X обозначает иминогрупп они существуют в равновесном состо нии , между этими двум  формами в том случае, если это равновесное состо ние более характерно дл  формулы А при добав лении показанной ниже межмолекул рной св зи: % (j-3w Г-Н- сн, т Номенклатура соединений формулы I по изобретению расщир етс  в тех случа х , когда Т обозначает водород или метильную или этильную группу. Х - кислород эа счет тиазолиновой формы (формула А) и когда Н -водород и X - ими« иогруппа за счет тиазоловой формы (фор мула в). Все таутомерные изомеры вход т в объем изобретени . Изобрегемие иллюстрируетс  следующими примерами. Смолы с фирмеь:ным наименованием Эмберлит представл ют собой продукты , изготовленные фирмой Ром энд Хэн ( CUJA), Все приведенные температуры не откорректированы . Структура полученных соединений подтверждена спектрами Т1МР Спектры сн ты на спектрометре модели Вариан НА-100 (iOO мга) или модел Вариан (60 мгц). В качестве Бнутренпего или наружного эталона используют тетраметнлсилан. Пример (контрольный). Получение 7 -J2-(2- оксотиазол-4-.ацетамидоЯ-3-ацетоксиметил-3 цефем-4-карбоновой кислоты. I . Приготовление 7-(4-хлоро-3--оксо бутнриламидо)-3-ацетокс1гметйл-3-цефем 4--карбоновой кислоты. Раствор из 4з4 дикетена и Ю мл хлористого метилена предварительно охлаждают до -35°С и добавл ют в него 3,92 г хлора. Полученный раствор перемешивают 15 мин. Одновременно в 10 мл хлористохЧ) метилена раствор ют 10,9 г 7-аминоцефал оспореновой кислоты и 8Д г триэтиламина и охлаждают раствор до -30 С, К этому раствору добавл ют первь й раст вор, nepGNiei.uHBaii   охлажда  его таким обр зо., чтобы температура новой смеси не превышала . Затем в течение 1 ч температуру смеси посгепйнно повышают до , после чего дистиллируют при пониже HiiOM давлении. К остатку добавл ют 100 мл этилового эфира уксус пэй кислоты   полученную смесь перемешивают взбалтыванием с 100 мл 10 %-ного водного раствора фосфорной кислоты. Затем берут водный слой, пасыщенный хлористым натрием, и производ т его трехкратную экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты. Слой этилового эдзира уксусной кислоты отстаивают/промывают и осы1 епным водным раствором хлористого натри , обезвоживают и упаривают прк пониженном давлении до объема 20 ктл. Получеп 1Ый концентрат выдерживают на холоде   выдел ют кристаллы С I } фильтрааией. Выход 6.3 г Температура плавлени  135-140 С (разложение). ИК-спектр: КВг 1790, -1750 , 1655 см . Вычислено, %; С 43,O3j Н 3,87j N 7Д7, С,Н,5 CEN/J-5 Найдено, %: С 43,01; Н 3,89; N7,18. П. В 10 мл оцо тонн три ла раствор ют (1 моль) Oj39 г 7-(4-хгюр-3-оксобутир ламндо )-3-ацегоксимет1 л-3-цефем 4-карбоноБой кислоты и 0,145 г (155моль) тцоцианата кал15 . Полученный при этом раствор перемешивают при конпштнойтемпературе в гечеи е 16 ч. Затем производ т дистилл цию полученной смеси при пониженном давлении и к остатку добавл ют 50 ;у;л насыщенного водного раствора хлористого натрий, рН полученной при этом CMGCH довод т до 3 прк немощи Б0%-ного раствора фосфорной кислоты, после чего производ т экстракцию смеси эфиром (2x100 мл). Комбинированный экстракт промывают насыщенным, водным pacTBOposvf хлористого натри  и высушивают , повышают его концентрацию до полного высушивани . Полученный остаток перемешивают с эфиром и смесь-выдерживают . Полученный при этом осадок 7-С4тиоциано-3-оксобутириламидо )-3- азотсодержащий гетероциклический гиомегил)-3-цефем-4 карбоновой кислоты огфильтровывают . ИК-спекгр| КВг 23SO (CV) 1785, 1730 Вычислено , х O.S (CgH О, %: С 43,a.i| Н 3/75; N6,13. Найдено. %: С 42,98j Н 3,74;М 9,44,, , IJ, В 5 мл фосфатногр буферного раство ра с показателем рН 6,4 раствор ют , Oj413 г 7-(4 гйациано-3-Оксобуг«рил амидо)-3-ацетоксимегил--3-цефем-4-кар боковой киспоты и 0,084 г AByyrneKvtcлого натри . Полученный раствор выдep : ; ваюг при комнатной температуре в течение 48 4s 50%-ным водным раствором довод т рН до 3,0, затем насыщают это раствор хлористым натрием и производ т экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты (3x10 мл). Этиловый эфир уксусной кислоты смывают водным раствором хлористого натри , затем первый см шанный раствор обезвоживают и повышают его концентрацию. После добавлени  эфира концентрат выдерживают, послв этого из него выдел ютс  кристаллы, Кристаллы восстанавливают при помощи фильтрации всасыванием. Выход 0,18 г| т. пл, 180°С, И1 спекгр: КВг 1775, 1715, 1665 см , ( 2 в 1%-иом водУФ-спекгр А НаНСО ) 248 ном растворе 1Д4 X . Вычислено дл  С }1 Z С 43,58| Н 3,66; N 1ОД6. . Найдено, %: С 43,37, Н 3,48; N9/77 П р и м е р 2 (контрольный). Получение 7 ( 2-амш10тиа8Ол 4- Илацетамидо ) 3 ацетоксиметил-3-цефем-4-кар боновой кислоты. I , Получение 7-(4-бром 3™оксобутириламидо )3-ацетоксимвтил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, Раствор 3,4 г цикегона-в 10 мл хлористого метилена предварительно охлаждают до 30 С и к нему по капле добав л ют раствор 6,4 г брома в 10 мл хлористого метилена. Одновременно вдор м хлористого мегилена раствор ют 10,9 г Т-аминоцефалоспореновой кислоты и 6,1 триэтйламина. Полученный раствор охлаждают до 30 С. К этому раствору добавл ют раствор первой ск№си, перемешива  и охлажда  его таким образом, чтобы температура новой смеси не превышала -ЗО Затем в течение 1 ч температура ностепенно повышаетс  до комнатной, после чего производ т дистилл цию полученного раствора при пониженном давлении; К ос татку добавл ют i.OO мл этилового эфира уксусной кислоты и 100 мл 63 ВОДНОГО раствора фосфорной кислоты, полу- ченную смесь энергично взбалтывают. берут насыщенный хлористым натрием водный слой и производ т его двойную экстракцию этиловым э4)иром уксусной кислоты. Слои этилового эфира уксусной кислоты отстаивают , промывают нас1лаенным водным раствором хлористого натри , обезвоживают , обрабатывают активированным углем и повышают их концентрацию стойкой при пониженном давлении. К остатку добавл ют эфир и полученную смесь некоторое врем  выдерживают. Образуемые при этом кристаллы отфильтровывают . В состав полученного соединени  входит 1/4 моль этилового эфира уксусной кислоты,  вл ющегос  растворителем кристаллизации. Выход 8 г. ИК-спектр: КВи 1780, 1735, 1650 см Вычислено дл  С, Н. Bh NgO S « 1/4 N бД8, %1С, Н, 3,75; С4Н О, Найдено % С 39,20; П 3,63j N 6,00. Я . Получение натриевой соли (2 аминотиозол-4-ацетамндо) -З ацет- ок.скметнл™3 Цефем 4 карбоновой кислоты В смеси из 58 мл воды и 26,4 мл тетрагидрофурапа раствор ют г тиомо- чевины и Of889 г двууглезскслого натри  К полученному раствору затем постепенно добавл ют и раствор ют в нем 2s3 г 7- .С4 бром-3- оксобутириламидо)- 3 ацетоксимегил 3 Цефем-4--карбоновой кислоты/ Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ЗО мин, после чего повышают ее концепграцию при пониженном давлении, удал   из нее гетрагидрофуран и еще больше повышают ее концентрацию до получени  окончательного объема 20 мл. Полученный сх;гаток хроматографируют на колонне полистирольной смолы (Эмберлит XAD -2) Н про вл ют водой. Частицы, содержащие требуемый продукт с хорошим погло-щенйем ультрафиолетового света на 245 мкм, огстаивают и -подвергают сушке сублимацией. Выход 1,305 г {52,6 вес. %). ИК-спектр; КВ|- 1767 см УФ спекгр:Л ..„.,, 256 км (Хв воде А ЛЛМ л11 ,35х 10). OgSgNa 2Н20, Вычислено дл  Cj С 38,29; Н 4,07| N 11,91, Найдено, %: С 38,41; Н 3,9О; N 11,72. Примерз. Получение (2-оКС отиа 30л-4 €1 цета мвдо) J -3-{ J. -мет илтетразол-5-ил}-тиометил-3-цефем-4-кар боновой кислоты. В 27 мл фосфатного буферного раств ра с показагелем рН 6,4 раствор ют 0,67 г 17-(4-гиоциано-3-оксобутирил амидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-кар боновой кислоты и 0,116 г двууглекислого натри . Полученный раствор выдерживают в течение примерно 12 ч (одной ночи). К смешанному раствору добавл ю 0,168 г 1-мегилгетравол-5-тиола и по лученную смесь перемешивают при температуре 56-59°С в течение 8 ч. После охлаждени  показатель рН полученной реайгиоиной смеси довод т до 3 путем добавлени  в нее 50%-ного водного раст вора фосфорной кислоты и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты (3-2о мл). Этиловый эфир уксусной кис лоты смывают водой, смесь обезвоживают , повышают ее концентрацию и выде живают в течение некоторого времени. Образующиес  кристаллы отфильтровывают . В состав полученного соединени  входит 1 моль этилового эфира уксусной кис лоты в качестве растворител  кристаллизации . Выход 0,25 г. Температура плавлени  1О7°С (разложение). ИК-спектр; KBh :1785, 1730, 166О см . УФ-спектр: 244 нм ( 2 в этаноле 1,22x10). Вычислено дл  . %: С 4O,92j Н 4,16; N 17,57. Найдено, %: С 4O,51j Н 4,ОО; N 16,6 П р и м е р 4. Получение (2оксотиазол-4-ацегамиао )}-3-( 1,3,4-тиадиазол-2 )-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. В смеси из 2О мл фосфатного буферного раствора с показателем рН 6,4 и 2,5 мл тетрагидрофурана раствор ют 0,487 г 7-(4-тиоциамино-3-оксобутирил амидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,О84 г двууглекислого натри . Полученныйраствор выдерживают в течение одной ночи. В этой смеси раствор ют 0,13 г 1,3,4-тиадиаэол-2-тиола и 0,084 г двууглекислого натри . Получен ный раствор перемешивают при нагревании при 58 С в течение 16 ч. После охлаждени  полученный раствор окисл ют 50% водным раствором фосфорной кислоты , обрабатывают активированным углем и производ т его экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты (2х2Омл) Полученный экстракт этилового эфира уксусной кислоты тро5.ываюг водой, обезвоживают , повышают его концентрацию при пониженном давлении и выдерживают в течение некоторого времени, отфильтровывают . Полученное соединение имеет в своем составе по 1 моль этилового эфира уксусной кислоты и воды, которые  вл ютс  растворител ми кристаллизации. Выхо  0,1 г. Температура плавлени  122 140 С (рааложеш е). ИК-спекгр: KBh : 1780, 1650, 1535 см 64 Вычислено дл  С Н 5 -ЧЭ , о, %: С 39,50{ . Н Н 4,О1; N 12,12. Найдено, %: С 39,25; Н 3,15; N11,74. П р и м е р 5. Получение 7-f2-(2-оксотиазап-4-ацетамидо ) -3-(5-мегил-1 ,3,4-оксадиазол-2) -тиоме гил-3-цефем 4-карбоновой кислоты. В смеси из 20 мл фосфатного буферного раствора с показателем рН 6,4 и 2,5 мл тетрагидрофурана раствор ют О,487 г 7-(4-гиоциано-3-оксобутириламидо )-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоиовой кислоты и 0,О84 г двууглекислого натри . Полученному раствору дают отсто тьс  одну ночь, В смешанном pactfioре раствор ют ОДЗ г 5-метил-1,3,4 ,-оксадиааол-2-тиола и 0,О84 г двууглекислого натри  и полученный при этом раствор перемешивают при нагреве до 58 С в течение 7 ч. После охлаждени  полученную реакционную смесь окисл ют 5О%-ным водным раствором фосфорной кислоты и производ т его экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты (2x20 мл). Этиловый эфир уксусной кислоты смывают водой, далее смесь обезвоживают и повышают ее концентрацию при пониженном давлении. Полученному концентрату дают отсто тьс  и фильтруют. В состав полученного продукта входит по 1моль этилового эфира уксусной кисоты и воды,  вл ющихс  растворител ми ристгшлизацан. Выход 0,1 г. Темпераура плавлени  122-140 С (разложеие ) i ИК-спектр: KB 1784 сн,соос,н Вычислено дл  C gHjgHjOg fНгО , %: С 41,72; Н -i,38; N 12,17. Найдено, %: С 41,4О; Н 3,71; Niij,04. П р и м е р 6. Получение (2оксотнвзол-4-ацетамвдо ) -3-(5-мегил1163 -1,3,4-гиодиааол-2)-тиометил-3 це4)ем-4 карбоиовой кислоты. В 20 мл фосфатного буферного раствора с показателем рН 6s4 раствор ют 0,417 г (4 тио1шамо-3-оксобутирил амидо)-3-ацетокснметил-3 Цефем-4 кар боновой кислоты SJ 0(084 г двууглекислого нагрк . Полученный раствор выдерживают в течение одной ночи. В Этом смешанном растворе раствор ют 0,145 г 5-метил™1,3,4-тиадназол 2--тиола и 0,084 г двууглекислого натри . Полученный раствор перемешивают под нагревом при 60 С в течение 6f5 ч, После охлаждени , полученную реакционну смесь окисл ют 50%-пым водным раство ром фосфорной кислоты насьт1ают хчористым натрием и производ т его экстракцию смесью этилового йра уксусной кислоты и тетрагидра| урана, вз тых в соотношении 2:1 (3x20 мл). Полученный экстракт промывают насыщенным воднь м раствором хлористого iiarptm, обезвоживают и повышают его концентрацию. Кон центрат некоторое врем  выдерживают и получаемые при этом кристаллы отфнльт- ровьшают. Выход соединени  г (49%)о ИК-спектр : KBh 1786, 1655, 1535 CMt П р и м е р 7. Получение натриевой соли (2-аминотиааол 4 ацетамидо) 3( i,3,4 тиадиаэол-2)-тиомет ил-З-цефем 4-карболовой кислоты В 2О МП фосфатного буферного раство ра с показателем рН 6,4 раствор ют г 7-(2(2 -аминогиазол 4)--ацетам дД ™3-ацетоксимеТ1Ш--3 Цефем--4-КарбоксИ лата натри  н 0,14.г 1,3,4- надиазол 2- -т.иола Полученный при этом раствор пе ремешиваюг под нагревом до в течение 15 ч. После охлаж/. в полученную реакционную смесь добавл ют 0,084 г двууглекислого натри . Затем производ т хроматографию полученной см си на колонне полистирольной смолы .(Амберлит ) и про вл5: ют ее водой . Частицы, содержащие необходимый продукт, отстаивают и подвергают сушке сублимацией. Этот способ позвол ет получить соединение с выходом О,096 г. ИК-спектр: КВГ: 1763 см ч. УФ Спектр1А.262 нм iZ в воде 1,57x10) Вычислено дл  i,,.Nа s «3,5-Hj,O, %: С 32,43; Н .3,63; К 15,13 Найдено, %; С 32,32; Н 3,О5; N 14,86. П р и м е р 8 Получение натриевой оли (2 -аминотиазол-4)-ацетамидо 3-{ 1-метилтетразол- гиометил-3-неем-4-карбоновой кислоты. В фосфатном буферном растворе с показателем ,4 раствор ют 0,47 г j- 2( 2--аминотиазол-4)-адетамидо1-3-ацетокскметил-3-1тефем-4-карбоновои кислоты, 0,138 г 1-метилтетразол-5-тиола и 0,084 г двууглекислого натри . Полученный раствор перемешивают при нагревании при 50-55 С в течение 16ч. После охлаждени  производ т хроматограс|цдо этой смеси на колонне полисти|рольной смолы (Амберлит ХАД-2) и про вл ют водой. Частицы, содержащие требуемый продукт, отстаивают и подвергают сушке сублимацией. Выход 0,173 г. ИК-спектр: КВг : 1768 смЧ УФ спектр: Лдлакс 260 нм ( S в воде 1,48х.. Вычислено дл  Cffi iff S 4 3 2,5 Н20,%: С 33.64; Н 3,76; N20,92. Найдено, % : С 33,80; Н 3,33; N 19,86. П р и м е р 9. По;5 чение натриевой соли (2-аминотИазол-4}-ацетамидо}-3- (5-метил 1,3,4-тиадиазол-2)-тиомегил-3 цефем-4-карбрновой кислоты. В 20 мл фосфатного буферного раствора с показателем рН 6,4 раствор ют 0,47 г натриевой соли 7- 2-(2-аминотиазол -4 ) -ацетамидо1-3-аце токсиметил-З-аефем-4-карбоновой кислоты, 0,157 г 5 метил--153,4-тиадиазол-2-тиола и 0,О84 г двууглекислого натри . Полученный раствор перемешивают при нагревании около 55 С в течение 15 ч. После охлаждени  производ т хроматографию ЭТОЙ смеси на колонне полистирольной СМОЛЫ { Эмбердит ХАД-2) и про вл ют водой. Частицы, содержащие требуемый продукт, отстаивают и подвергают сушке сублимацией. Выход 0,118 г. ИК спектр: КВк : 1768 см . Вычислено дл  С|бw 6 4 2,5Н2О,% : С 34,84; Н 3,65; N:15,23. Найдено, %: С 34,87| Н 3,47; N 14,82. т од 1. Раствор из О,824 г (2 ммоль) (аминотиазол-4)-ацетамидо -3 ац8токснметил-3-дефем-4-карбоновой кислоты, 2,2 ммоль азотсодержащего гетероциклического тиола и 0,336 г () двууглекислого натри , растворенного в 8 мл воды (если раствор ке получаетс  однородным, в него добавл ют 4 мл тетрагидрофурана), перемешивают 1363 b течение 6-8 ч при иагрева ни и температуре . После охлаждени  производ т дистилл цию тетрагидрофурана в смеси всасыванием, а остаток хроматографнруют на колонне полистирольной смолы (Амберлит ХАД-2)5 после чего про вл ют его при градиенте алюировани  начина  от воды, до 40%-ного метанола Частицы, содержащие требуемый продукт, отстаивают и подвергают сушке сублимацией , получена при этом натриева  соль (2-аминотиазол-4)-ацетамидо -3- (азотсодержащий гетероциклический тиометил )-З-цефем-4-карбоновой кислоты. д 2. В 40 мл фосфатного буферного раствора с показателем рН 6,4 раствор ют Oj824 г (2 ммоль) (2-аминотиазол-4)-ацетамвдо}-3-ацеток симетил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, i 2,2 ммоль азотсодержащего гетероцик- Лйческого тиола и 0,336 г (4 ммоль) двууглекислого натри . Полученный рас , аор перемешивают в течение 7-8 ч при нагреванго при 60-65°С, Затем производ т концентрацию полученной смеси до 20 мл при пониженном давлении , полученый- при этом концентрат хроматогра|зируют на колонне полистирольной смолы (Амберлит ХАД-2 ), после чего про вл ют его водой, 5О%-ным этанолом и 10%-ным этанопом (строго в указанной последовательности). Частицы, содержащие требуемый продукт, отстаивают и подвергают сушке сублимацией, получа  ,г-акиы образом (2-аминотиазол-4,)-ацетамидо -3-{азотсодержащий гегерониклический тиометил)-3-цефем-4-карбоксилагный натрий, М е т о д 3. Смешанный раствор из 0,824 г (2 ммоль) (2-аминотигазол-4 ) -аце тамидо - 3-аце токсиме тил-3-цефем-4-карбонавой кислоты О,586 г {2 ммоль) 2-(2 бензоилоксиэ тилшф-1 ,3,4-тиациазол-5-тиола, 0,336 г 1 ( 4 ммоль) Д1зу тлекислого нагри , 5 мл геграгидрофурана и 10 мл воды нагревают при температуре 65 С в течение 5 ч. Затем повышают концентрацию раствора до его высыхани , а остаток раствор ют в 4 мл ацетоиитрила. Полученный раствор хроматографируют на колонне силикагел  и про вл ют 5%-ным водным раствором ацетонитрила и затем 15%-ным .водным раствором ацетонитрила. Частицы, содержащие требуемый продукт, отстаивают и повышают их концентрацию дл  осаншени  кристаллов, которые собирают путем фильтрации и получают таким об«разом 2-аминотиазол-4)-ацетамидоЗ-3 2- (2-бензоилоксиэтилтио)-1,3,4-тиадиаэол-5-тиометил J -З-цефем-4-карбоновую кислоту. Me г о д 4, В смеси из 8 мл воды .и 4 мл, теграгидрофурана раствор ют 0,974 г (2 моль) (2-оксотиазолин-4 )-ацетамидо 3-ацетоксимегил-3 цефем-4-карбоновой кислоты, 1,1 ммоль азотсодержаще го гетероциклического тиола и 0,336 г (4 ммоль) двууглекислого натри . Полученный при этом раствор перемешивают в течение 6-8 ч при нагреве при температуре бО-бЗ С. После охлаждени  показатель рН полученной смеси довод т до 3,О путем добавлени  в нее фосфорной кислоты и производ т экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты , после чего смесь промывают водой и сушат. Затем повышают концентрацию полученной смесн, полностью высушива  ее при пониженном давлении, перемешивают полученный остаток с эфиром и в течение некоторого времени выдерживают. Полученный осадок фильтруют и получают при этом порошок 7-f2-(2-oKcoтиазолин-4 ) -ацетамндо} -3-{ азотсодержащий гетероциклический тиомегил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. В таблице приведены соединени  к методика получени , описанна  в примере 9.

27 N (Cig

Na26O

1765

4,

(1,70x10 )

1

II TJ--M

у-Ш«СОШ1-J-Y , II н.

IJ CH CH NCCHg)

28

-CHACON Hg

29

-CH CH OH

30

H

im.j.

IW- i-СПАСШИ 6

31 -CHaCOONa

-y- ш.сош-11 Ш 11tii

.J--Bx,

СООМ V

RJ

Mq2611765

(1,71x10 )

1765

Na259

4,

(1,48x10

1760

.i--- cii. s -Л..

- fiOOT-f

2S91763

(1,66x10)

s.

r....

J; i«

«: л:|- - ™™il I- --i -

L,. X

R

-1I.A ч

eooM

32 -HH

OTYX

R8

33

4-.WH , S-CH,

3

34

4-ЫИ, e-OH

b

354-аН,

1758

Na237

(1,48x10 )

.й5

™Т IV

.-.М ..Д- m J J

..S .Л.

уГ II

.

1758

1758

2 2 1760

OvS

JJ

HNu-

-NHCH.

36

Tl

и Ij

B«- -CHjWWH

392-Метил-.1,3,4-оксадиазол- No 258

(1.56x10) 40 1-Мегип-1,3,4-гриазол-5-ил No

41З-Метил-2-N - окисьпиридазин-6-ил 431-Метил-1,3,4-гриазол-5-ил Na

441-Мегилимидазол-2-ил

45 2-ТрифгормегиЛ-1, -тнадиазол-5-ил

464,5-Димегилгиазол-2-нл

K-IT

73р-с„,ЯА

COOM

1780

Hв 5%- NdHCO

258.

(1,28x10)

s

JH.

1768

1750

Nq 250

1758

(1,57x10)

1763

Nd 261.

(i,59xlO

1757

No 258

(1,61x10) 2611765 ( 1,49x10 25O176O ( 1,60x10)

Формула ввобрегвки  Способ получение проиэвооаых це фалоспорнна обшей формупыХ

-(Я1|ССПШ

соон

гее в - «том вооороаа нли группа адкйлв| включающа  1-2 агома углерода;

X - атом кмслоро1 1а или группа формулы MR, гцеП- атом вооороаа или мегкла}

R - группа, выбранна  из числа следующих:

М-М

, ЛД-в-ЦЬр.

V- г

и-и-й

..V