SU795481A3 - Способ получени производныхцЕфАлОСпОРиНА или иХ СОлЕй - Google Patents

Description

54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ где Y имеет указанные выше значени  подвергают взаимодействию с соединен ем общей формулы Q, причем когда Z WCHa-, то а . R NHCSH, (III) где R и X имеют указанные выше зна ченил, W - галоид, а когда Z ИС5СНл то Q Н2.Х, (IV) где X имеет указанные выше значени  в растворителе, при значении рН от 2 до 8 и при температуре 0-40°С, об разующеес  промежуточное соединение общей формулы (V) RiNHCSCHjCOtHjCONH-, , -ivJ-CH Y ( ) где X, R и Y имеют указанные выше Значени , или его соль, подвергают циклизации в растворителе в присутствии кислоты, основани  или соли, при температуре 0-40°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Реакцию замыкани  кольца промежуточных соединений и преобразованные их в соединени  общей формулы (I) легко осуществл ют в растворителе. В качестве растворител  могут быть использованы вода, спирты (например метанол, этанол и другие), ацетон, ацетонитрил, хлороформ, диоксан, хло ристый этилен, тетрагидрофуран, этил ацетат, диметилформамид, диметилсульфоксид , а также определенные сме си этих растворителей. Реакци  ускор етс  в присутствии кислоты Льюиса или основани , которые действуют, в к честве дегидратирующего катализатора В качестве кислоты могут быть использованы любые фосфатные буферные растворы кислотных рН, хлористоводородна  кислота, фосфорна  кислота, серна  кислота., а также их кислотнощелочные металлические соли, и други неорганические и органические кислоты , например уксусна  кислота и молочна  кислота. В качестве основани  могут .быть использованы любые из таких неорганических или органических оснований, как основные фосфатные буферные растворы, щелочно-металли .чес-кие гидроокиси (например, гидроокись натри , гидроокись кали  и дру Г1),щелочно-металлические водородны карбонаты (например, двууглекислый натрий, двууглекислый калий и другие аммиа, триэтиленамин, пиридин и др Упом нута  реакци , как правило, протекает удовлетворительно при температурах приблизительно от до комнатной. Эту реакцию провод т при стационарных услови х в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дес тков часов, во врем  которого образуетс  продукт замыкани  кольца, имеющий формулу (I). Б том случае, когда в качестве растворител  выбирают буферный раствор, преобразование в соединение формулы (I) может быть осуществлено в буферном растворе. Некоторые промежуточные соединени  формулы (II) замыкают кольца с такой легкостью, что циклизаци  этих соединений может происходить при описанных выше услови х реакции, используемых при производстве самих этих соединений, т.е. перва  стади  способа . В этих случа х нет необходимости изолировать промежуточные соединени  и соединени  формулы (I) образуютс  при тех же самых услови х, что и промежуточные соединени . Другими , промежуточные соединени  по-виимому про вл ют настолько сильную (Тенденцию к циклизации в соединени  формулы (I), что даже во врем  своих собственных подготовительных реакций, например во врем  первого этапа, они постепенно преобразуютс  в соединени  формулы (I). Поэтому насто щую реакцию целесообразно проводить совместно с первым этапом способа. Производные цефалоспорина типа 7-(4-тиоциано-З-оксобутириламидо) общей формулы.(II) . вступает в реакцию с водой, сероводородом или с аминогруппой , когда Q равно HgX, где X имеет описанное выше значение. Типы растворител , кислоты и основани , услови  реакции и методика выделени  продукта могут быть аналогичны тем, которые были уже описаны. Практически , образованные при этом промежуточные соединени  без выделени , самопроизвольно или, при необходимости, путем обработки, описанной в приведенном выше способе, преобразуютс  в соединени  общей Формулы (I). W - обычно  вл етс  хлором или бромом. В качестве предпочтительных примеров тиолового соединени  формулы ;( I 1 I ) могут быть использованы тиомочевина , алкилированна  или ацилированна  тиомочевина, N,Ы-этилентиомочевина , дитиокарбамат аммони , тиокарбамат аммони  и прочие группы. Соединение формулы (II) обычно участвует в свободном виде, а второе соединение формулы (Ml) используетс , как правило, в свободном виде или в виде соли при тиольной группе с каким-либо щелочным металлом, например литием, натрием, калием или аммонием. Эта реакци  обычно проводитс  смешиванием обоих упом нутых соединений, если необходимо в присутствии основани  в растворителе. В качестве растворителей дл  этой реакции может быть использована вода, метанол, этанол, ацетон, диоксан,- ацетонитрил, хлороформ , хлористый этгилен, тетрагидрофуран , этилацетат, диметилформамид, диметилацетамид и другие обычные органические растворители, которые не будут мешать этой реакции. Из числа растворителей при перемешивании с водой могут быть использованы гидрофильные растворители. В качестве основани  могут быть использованы щелочные гид зоокиси, как гидроокись натри  и прочие, такие карбонаты щелочных металлов, как карбонат натри , и такие органические амины, как триметиламин , триэтиламин, пиридин и прочие. Так как это основание предназначено дл  нейтрализации карбоксильной группы цефалоспорина и галоидводорода , который высвободитс  по хог ду реакции, то при использовании тио нового компаунда с формулой (IIU в его свободном виде это основание предпочтительно примен етс  в пропорции примерно 2 эквивалента и при использовании того же тиолового компаунда формулы (III) в виде, напри .мер, соли щелочного металла, то же основание примен етс  в пропорции, примерно равной 1 эквиваленту. При этом температура реакции не имеет Особо важного значени , хот  эта реакци  предпочтительно проводитс  в услови х комнатной температуры. Реакци  обычно протекает с большой скоростью и заканчиваетс  в течение 10 мин, хот  иногда врем  протекани  этой реакции достигает 0,5ч.

Галоидводороды или их соли, высвобожденные во врем  получени  соединений формулы (I), могут служить эффективными дегидратирующими катализаторами дл  реакции замыкани  кольца при получении соединений общей формулы (I), и поэтому второй этап способа обычно протекает без какихлибо дополнительных обработок.

В ниже приведенных примерах использовагЬ смолы с фирменным наимено анием Эмберлит - продукты, изготовленные фирмой Ром энд Хаас (США) соотношени  даны в вес.%.

Структура полученных соединений .подтверждена спектрами ЯМР, сн тыми на спектрометре модели Вариан НА-100 или модели Вариан Т-бО.

Пример 1. (2-Oкco-4-тиaзoлин-4-ил ) ацетамидо -3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.

а) Получение 7-(4-хлор-3-оксобутириламидо )-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.

Раствор из 4,4 г дикетена в 10 мл хлористого метилена предварительно охлаждают до и добавл ют в него 3,92 г хлора. Полученный раствор перемешивают 15 мин. Одновременно в 100 мл хлористого метилена раствор ют 10,9 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 8,1 г триэтиламина и охлаждают этот раствор до -30 С. К этому раствору д обавл ют первый раствор, перемешива  и охлажда  его таким образом, чтобы температура новой смеси не превышала . Затем в течение 1 ч температуру смеси постепенно повышают до комнатной, после чего производ т дистилл цию при пониженном давлении. К остатку добавл ют 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и полученную смесь перемешивают взбалтыванием с 100 мл 10%-ного водного раствора фосфорной кислоты. Затем берут водный слой, насьпценный хлористым натрием, и про0 извод т его трехкратную экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты. рлои этилового эфира уксусной кислот ртстаивают, промывают насыщенным вод ным раствором хлористого натри i

5 обезвоживают и производ т повышение их концентрации при пониженном давлении до получени  окончательного объема 20 мл. Полученный концентрат выдерживают на холоде и получающиес , при этом кристаллы выдел ют фильтра0 цией. Описанный способ позвол ет получить упом нутое выше соединение. Выход 6,3 г. Температура плавлени  135-140°С (разл.).

ИК (см-; КВ,Г): 1790, 1750, 1655.

5

Вычислено, %s С 43,03, Н 3,87, 7,17.

ЦДб гОтЗНайдено , %: С 43,01; Н 3,89,

7,18.

N

0

б) в 10 мл ацетонитрила раствор ют 0,39 г (1 моль)7-(4-хлор-3-оксобути-риламидо )-З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,145 г (1,5 моль) тиоцианата кали ; получен5 ный при этом раствор перемешивают при комнатной температуре.в течение 16 ч. Затем производ т дистилл цию полученной смеси при пониженном давлении и к остатку добавл ют 10 мл

0 насыщенного водного раствора хлористого натри , рН полученной при этом о смеси довод т до 3 при помощи 50%-ного раствора фосфорной кислоты, после чего производ т экстракцию смеси эфиром . Экстракт промывают насыщенным

5 водным раствором хлористого натри  и высушивают, после чего выпаривают до полного высушивани . Полученный остаток перемешивают с эфиром и смесь выдерживают. Полученный при этом оса0 док, представл ющий собой 7-(4-тиоциано-3-оксобутириламидо )-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты выдел ют в виде порошка путем фильтрации .

ИК (см , КВ1-): 2350 (CN), 1785,

5 1730.

Вычислено, %: С 43,11 ;Н 8,75, 6,13.

N

о, 5 (Са N5)20.

Н 374; Найдено,%: С 42,98;

0 N 9,44.

в) В 5 мл фосфатного буферного раствора с показателем рН 6,4 раствор ют 0,413 г 7-(4-тиоциано-З-оксобутириламидо )-3-ацетоксиметил-З-це5 . фем-4-карбонойой кислоты и 0,084 г двууглекислого натри . Полученный раствор вьадерживают при комнатной температуре в течение 48 ч, 50%-ным водным раствором фосфорной кислоты казатель рН полученного смешанного раствора довод т до 3,0,затем насыщают этот раствор хлористьпл натрием и производ т экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты (3x10 мг). Этиловый эфир уксусной кислоты омывают водным раствором хлористого на Ьи , затем первый смешанный раствор обезвоживают и повышают его концент рацию. После добавлени  .эфира конце рат вьщёрживают, после чего из него выдел ютс -кристаллы. Эти кристаллы отфильтровьгаают. . Выход 0,18 г. Температура плавле ни  180°С., ИК (смЛ КВГ) : 1775, 1715, 1665. УФ: X 1%-ном водном раствор бикарбоната натри ) 248 нм (1,14х х1Л. Вычислено,%: С 43,58; Н 3,66; N 10,16. QsH.-sN OvSaИайдено ,%: С 43,37) Н 3,48, . N 9,77. П р и м е р 2. 7-L2-{2-Оксотиазолин-4-ил ) -ацетамидо -3- (1-метилтетразол-5-ил )-тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты. а)По -методике примера 1, исполь зу  7-(4-хлор-3-оксобутириламидо)-3 - {1-метилтетразол-г5-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту, котору получают по методике примера 1а, гд вместо 7-(4-хлор-З-оксобутириламидо -3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты получают 7-(4-тиоциано-3-оксобутириламидо )-3-{1-метилтетр зол-5-ил )-тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту. б)В 5 мл фосфатного буферного раствора споказателем рН 6,4 рас вор ют 0,47 г 7-{4-тиоциано-3-оксобутираламидо )-3-(1-метилтетразол-5-ил )-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,084 г двууглекислого на ри  . Полученный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 48 ч. рН этого смешанного раствора довОдитс  до 2 при помощи 50%-ного водного раствора фосфорной кислоты Экстракци  его производитс  при помощи этилового эфира уксусной кисло ты (3x20 мл). Полученные экстракты этиловбго эфира уксусной кислоты от стаивают, промывают водой, обезвожи вают, повитают их концентрацию, пос ле чего снова отстаивают и вьщел ют из них кристаллы. Выделение этих кристаллов производ т путем фильтра ции. Выход 0,28 г. И.К (см-, KBf) : 1785, 1730, 1660. УФ:Лллакс(в этаноле): 244 нм (1,22 X (/) . Вычислено,%: С 40,92; Н 4,16/ N 17,57. C,.5H,N, OjSjCH,,COOC2H5. . Найдено,%: С 40,51; Н 4,00/ N 16,61. Пример 3. Получение 7-f2- (2-оксо-4-тиазолин-4-)-ацетамидо}-3- (1,3,4-тиадиазол-2-ил-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. В 5 мл фосфатного буферного раствора с показателем рН 6,4 раствор ют 0,47 г 7-(4-тиоциано-З-оксобургириламидо ) -3- (1,3 ,4-тиадиазол-2-ил) (тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислот1л и 0,084 г двууглекислого натри . Полученный раствор выдерживают одну ночь при комнатной температуре. Показатель рН этого смешанного раствора довод т до 3 при помощи 50%-ного водного раствора фосфорной кислоты и производ т его экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты (3x20 мл). Полученный экстракт этилового эфира уксусной кислоты промывают водой, обезвоживают , повышают его концентрацию при пониженндм давлении и некоторое врем  вьщерживают. Полученные при этом кристаллы восстанавливают фильтрацией. Этот продукт имеет в своем составе 1 моль этилацетата и воды, которые  вл ютс  растворител ми кристаллизации . Выход 0,23 г. Температура плавле-. НИН 122-140°С (разложение). КВГ) : 1780,1650, ИК-спектр (см 1535. Вычислено,%: С 39,50 Н 4,01, N 12,12. . - . Найдено,: С 39,25, Н 3,15/ N 11,74. Пример 4. Получение (2-оксотиазолин-4-ил)-ацетамидо -3- (5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. В 5 мл .фосфатного буферного раствора с показателем рН 6,4 раствор ют 0,459 г 7-(4-тиoциaнo-3-oкcoбyтиpилaмидo ) -3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил )-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,084 г двууглекислого натри . Показатель рН полученной смеси довод т до 3 при помощи 5%-ного водного раствора фосфорной кислоты и производ т его экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты (3x20 мл). До того как . произвести подгонку показател  рН до 3, смесь отстаивают в тг чение одной ночи. Этиловый эфир уксусной кислоты смывают водой, смесь обезвоживают и повышают ее концентрацию при пониженном давлении . Полученный таким образом концентрат выдерживают некоторое врем  и получаемые при этом кристаллы выдел ют фильтрацией. При этом способе получают упом нутое выше соединение, В состав полученного продукта входит по 1 моль этилового эфира уксусной

кислоты и воды,  вл ющихс  растворител ми кристаллизации. Выход 0,283 г. Температура плавлени  122-140С (разложение ) .

ИК-спектр (см , КВг«) : 1784,

Вычислено, %: С 41,72 , Н 4 ,38j N 12,17. .

Об Ч СН,,СООС2Н5 HjO.

Найдено,%: С 41,40; Н 3,71, N 12,04.

Пример 5. Получение / -(2-оксо-4-тиазолин-4-ил)-ацетамидоГ-3- (5-метил-1,.3,4-тиадиазол-2-ил)-тисметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.

в 5 мл фосфатного буферного раствора с показателем рН 6,4 растгор ют 0,485 г 7-(4-тиоциано-3-оксобутириламидо )-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил )-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,084 г двууглекислого натри . Полученный раствор выдерживают одну ночь при комнатной температуре . Показатель рН этой смеси доводитс  до 3 при помощи 50%-ного водног раствора фосфорной кислоты. Экстракцию этого раствора производ т при помощи этилового эфира уксусной кислоты (З X 20 мл). Полученный экстракт этилового эфира уксусной кислоты промывают водой, обезвоживают и повышают его концентрацию при пониженном давлении. Полученный концентрат некоторое врем  выдерживают и получаемые при этом кристаллы выдел ют фильтрацией. Этот способ позвол ет получить упом нутое выше соединение, выход которого 0,232 г (49%).

ИК (см- КВ) : 1786, 1655, 1535.

Пример 6. Натриева  соль 7- 12-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо -З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.

а) Получение 7-(4-бром-З-оксобутириламидо )-3-ацетоксиметил-З-це .фем-4-карбоновой кислоты.

Раствор 3,4 г дикетена в 10 мл хлористого метилена предварительно охлаждают до ( и к нему по капле добавл ют раствор 6,4 г брома в 10 мл хлористого метилена. Одновременно в 100 мл хлористого метилена раствор ют 10,9 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 8,1 г триэтиламина и полученный раствор охлаждают до VBO°C. К этому раствору добавл ют раствор первой смеси, перемешива  и охлажда  его таким образом, чтобы температура новой смеси не превышапа (-)30°с. Затем в течение 1 ч температура постепенно повышаетс  до комнатной, после чего производ т дистилл цию полученного раствора при пониженном давлении. К остатку добавл ют 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и 100 мл 10%-ного водного раствора фосфорной кислоты и полученную смесь энергично взбалтывают . Затем берут водный слой, насыщенный хлористым натрием, и произво

д т его двойную экстракцию этиловым эфиромуксусной кислоты. Слои этилового эфира уксусной кислоты отста|Ивают; промывают насыгценным водным раствором -хлористого натри , обезвоживают , обрабатывают активированным углем и повышают их концентрацию сушкой при пониженном давлении. К остатку добавл ют ,эфир и полученную смесь некоторое врем  выдерживают.

Образуемые при этом кристаллы отфильтровывают . Описанный способ позвол ет получить 7-(4-бром-З-оксобутириламидо )-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновую кислоту. В состав этого соединени  входит 0,25 моль этилового эфира уксусной кислоты,  вп ющегос  растворителем кристаллизации . Выход 8 г.

ИК (см-, КВ): 1780, 1735, 1650.

Вычислено,%: С 39,40; Н 3,75, N 6,13.

C,4H 5BrN207S . /k СдНзОа.

Найдено,%: С39,20;НЗ,63; N 6,09.

б) В смеси из 53 мл воды и 26,4 м тетрагидрофурана раствор ют 0,442 г тиомочевины и 0,889 г двууглекислого натри . К полученному раствору затем постепенно добавл ют и раствор ют в нем 2,3 г 7-(4-бром-З-оксобутириламидо )-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего повышают ее концентрацию при пониженном давлении, удал   из нее тетрагидрофуран и еще больше повышают ее концентрацию до получени  окончательного объема 20 мл. Полученный остаток хроматографируют на колонне полистирольной смолы (Амберлит ХАО-2) и про вл ют водой. Фракции, содержащие требуемый продукт с хорошим потлощеннем ультрафиолетового света на 245 им, отстаивают и подвергают сушк сублимацией. Этот способ позвол ет получить конечное соединение. Выход 1,305 г (52,6%) .

ИК (см , КВН : 1767.

УФХмокс(в воде): 256 нм (1,35 х X ) .

Вычислено, %: С 38,29; Н 4,07, N 11,91.

N OuSzNa . 2Н2.0.

Найдено,%: С 38,41; Н 3,90; N 11,72.

Пример 7. Получение (2-аминотиазол-2-ил)-ацетамидо}-3-ацетоксимётил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.

В смеси из 80 мл воды и 40 мл тетрагидрофурана раствор ют 0,602 г тиомочевины и 0,664 г двууглекислого натри . Затем к полученной смеси постепенно добавл ют и раствор ют в не 3,085 г 7-(4-хлор-З-оксобутириламидо )-З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Полученную смесь перемешивают . при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего из нее при пониженном давлении удал ют тетра .гидрофуран. Остаток вьщерживают при комнатной температуре и получаемые при этом кристаллы выдел ют фильтра ,цией. После этого увеличивают кон1дентрацию полученного фильтрата и получают при этом дополнительное количество кристаллов. Эти кристаллы выдел ют и объедин ют с первоначально полученными. Этот способ позвол ет получить 2,703.г (83%) упом нутого вьиие соединени .

ИК (см КВг): 1776.

УФ -маис в воде) : 2,56 нм (1,35 х .X 10).

Пример 8. Получение (2-ме иламинотиазол-4-ил)-ацетамидо3 3-ацетометил-3-цвфем-4-карбоксилата натри .

В 10 мл воды и 6 мл тетрагидрофурана раствор ют 0,099 г N-метилтиомочевины и 0,168 г двууглекислого натри . Затем к полученному раствору постепенно добавл ют и раствор ют в нем 0,435 г 7-(4-бром-З-оксобутириламидо )-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего из нее при пониженном давлении уд л ют тетрагидрофуран. Остаток хроматографируют на колонне полистирольной смолы (Амберлит ХАО-2) и про вл ют водой. Фракции, содержащие необходимый продукт, остаивают и подвергают сушке сублимацией. Этот способ позвол ет получить упом нутое выше соединение. Выход 0,16 г.

ИК (, КВГ) : 1763.

(в воде): 260 нм (1,48 х х10).

Вычислено, %: С 38,94; Н 4,49, 11,35.

N

. - 2,5 HjO.

Найдено,%: С 39,14, Ы 4,27,

11,03.

N

Пример- 9. Получение натриевой соли (2-ацетамидотиазол-4-ил )-ацетамидо -3-ацетоксиметил 3-цефем-4-карбоновой кислоты.

В смеси из 10 мл воды и 10 мл тетрагидрофурана раствор ют 0,13 г М-ацетилтиомочевины и 0,168 г двуу лекислого натри . Затем к полученн ( смеси постепенно добавл ют и раствор ют в ней 0,435 г 7-(4-бром-З-оксобутириламидо )-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Полученную смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре , после чего повышают ее концентрацию при пониженном давлении J;л  удалени  из нее тетрагидрофурана. Затем производ т хроматографию полученного остатка на колонне полистироль ной смолы (Амберлит XAD-2) и про вл ют его водой. Фракции, содержащие требуемый продукт, отстаивают

и подвергают сушке сублимацией. Этот способ позвол ет получить упом нутое выше соединение. Выход 0,193 г.

ИК (, КВ1-) : 1764.

(в воде): 266 нм (1,60 х fi 10) .

( Вычислено, %: С 39,15, Н 4,25) N 10,74.

,Н ,Na -2,5 zO .

Найдено,%: С 39,19; Н 4,01/ N 10,34.

Пример 10. Получение натриевой соли 7- (2-аминотиазол-4-ил)-адетамидо -3- (1-метилтетразол-5-)тиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

а)Раствор из 1,03 г (13 моль) дикетена в 5 мл хлористого метилена предварительно охлаждают до (-)30си раствор 1,05 г (15 моль) хлора

в 10 мл четыреххлористого углерода добавл етс  по капл м в первый раствор . Полученный раствор выдерживают при этой температуре 20 мин. Одновременно 10 моль 7-амино-З-(1-метилтетразол-5-ил )-тиометил-З-цефем-4- -карбоновой кислоты (3,29 г) и 2,02 С20 моль триэтиламина раствор ют в 20 мл хлористого метилена и полученный раствор охлаждают до (-)20°С. Этот раствор быстро по капл м добавл етс  в вышеупом нутый первый раствор . Вследствие происход щей при это изотермической реакции температура в большинстве случаев поднимаетс  примерно до 0°С. После прекращени  изотермической реакции температура постепенно возрастает до комнатной. После перемешивани  в течение 15 мин полученный раствор добавл ют в смесь из 150 мл этилацетата и 100 мл 10%ного водного раствора фосфорной кислоты при интенсивном перемешиванй-и.

Органический слой отдел ют, промывают водой и высушивают, после чего растворитель выпаривают. К остатку добавл ют эфир и полученнуюсмесь некоторое врем  выдерживают. Полученный при этом осадок, представл ющий собой 7-(4-хлор-З-оксобутириламидо )-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту, вьщел ют при помощи фильтрации в виде порошка.

Выход 3,96г.

ИК {см, КВГ) : 1783, 1732, 1679.

б)В смеси из 10 мл воды и 10 мл тетрагидрофурана раствор ют 0,076 г тиомочевины и 0,084 г двууглекислого натри . Затем к полученной смеси добавл ют и раствор ют в ней 0,447 г порошка 7-(4-хлор-З-оксобутириламидо )-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-З-цефем-4 -карбоновой кислоты. Эту смесь выдерживают одну ночь при комнатной температуре, после чего повышают ее концентрацию при пониженном давлении дл  удалени  из нее тетрагидрофурана. К остатку добавл ют 0,16 г двууглекислого натри 

и затем производ т хроматографию полученной смеси на колонне полистирольной смолы (Амберлит ХАО-2) и про вл ют водой, фракции, содержашие требуемый продукт, отстаивают тл подвергают сушке сублимацией. Этот способ позвол ет получить упом нутое, выше соединение.

ИК (см KBf): 1763.

УФ моксСв воде) : 260 нм (1,43 х

X 10).

Вычислено,%: С 33,64; Н 3,76, V20,92.

QeHt eOASj -2,5 НаО.

Найдено,%: С 33,80; Н 3,33, N 19,86.

Пример 11. Получение (2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидр -3- (1-метилтетразЬл-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

а) Повтор   пример 10а, используют раствор 2,24 г (14 моль) брома в 5 мл хлористого метилена вместо раствора хлора. Таким образом получают 7-(4-бром-З-оксобутириламидо)-3- (1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту. Выход

4,10 г.

-(

ИК (см , КВг): 1780, 1725, 1674. б) К перемешиваемой и охлаждаемой смеси 0,69 г (9,1 моль) тиомочевины и 0,76 г (9,1 моль) кислого карбоната натри  в 8 мл тетрагидрофурана и 8 мл воды добавл ют 4,10 г (8,3 моль) 7-(4-бром-З-оксобутириламидо ) -3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту и раствор перемешивают в течение 1,5 ч.

Вначале образуетс  однородный раствор, а осадок выпадает в течение определенного периода. Осадок отсасывают , промывают водой и затем тет агидрофураном и высушивают. .

Эти способом получают вышеназванное соединение с выходогд 2,30 г

ИК (cM-l КВг): 1762, 1662.

Пример 12. Получение 7-{2- (2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидоЗ-3- (1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоксилатного натри .

а) Использу  методику примера 10а примен ют 7-амино-З-(1,3,4-тиадиазол-2-ил )-тиометил-3-цефем-4-карбонЬвую кислоту вместо 7-амино-3-(1-метилтетразол-5-ил )-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.

Получают 7-(4-хлор-З-оксобутириламидо )-3-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту.

В смеси из 10 мл воды и 10 мл тетрагидрофурана раствор ют 0,076 г тиомочевины и 0,084 г двууглекислого натри . Затем к полученной смеси добавл ют и раствор ют в ней 0,449 г 7-(4-хлор-З-оксобутириламидо)3-(1,3 4-тиадиазол-2-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Эту смесь.выдерживают одну ночь при комнатной температуре , после чего повышают ее концентрацию при пониженном давлении дл удалени  из нее тетрагидрофурана. К полученному остатку добавл ют 0,16 Ьвууглекислого натри  и производ т . кроматографию этой смеси на колонне полистирольной смолы (Амберлит XAD-2), использу  при этом в качестве про вител  воду. Фракции, содержащие нeoбxoдиIvIый продукт, отстаиваю и подвергают сушке сублимацией. Этот способ позвол ет получить упом нутое выше соединение с выходом 0,122 г.

ИК (см, КВр) : 1763.

УФ Алакс (в воде): 262 нм (1,57 х X 104).

Вычислено,%: С 32 ,43 ; Н 3, 63; N 15,13.

,N604S4Na 3,5 HjO.

Найдено,%: С 32,32; Н 3,05, N 14,36.

Пример 13. Получение натриевой соли (2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидоЗ-3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил )-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.

а)Использу  методику примера 10а примен ют 7-амино-З-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил )-тиометил-З-цефем-4|-карбоновую кислоту вместо 7-амино-3- (1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Получают 7-(4-хлор-З-оксобутириламидо )-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил )-тиометил-З-цефем-4-карбоноэую кислоту.

б)В смеси из 10 мл воды и 10 мл тетрагидрофурана раствор ют 0,076 г тиомочевины и 0,084 г двууглекислого натри . Затем в полученную смесь добавл ют и раствор ют в ней 0,463 г 7-(4-хлор-8-оксобутириламидо)-3-(5-метил-1 ,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Полученную смесь выдерживают одну ночь при комнатной температуре, после чего повышают ее концентрацию при пониженном давлении дл  удалени  из нее тетрагидрофурана. К полученному остатку добавл ют 0,16 г двууглекислого натри  и затем производ т хроматографию полученной смеси на колонне полистирольной смолы (Амберлит XAD-2) и про вл ют водой, фракции , содержащие требуемый продукт, отстаивают и подвергают сушке сублимацией . Этот способ позвол ет получить упом нутое выше соединение.

ИК (см КВГ): 1763.

Вычислено,%: С 34,84; Н 3,65, N 15,23.

С1бН 5 б0424Ма 2,5 .

Найдено,%; С 34,87; Н 3,47; iN 14,82.

Пример 14. Получение 7- 2- (N, N-этилен-2-амино-4-тиазолин-4-ил )-ацетамидо -3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоксилата натри . в 10 Мл воды раствор ют 0,112 г N,N-этилентиомочевины и 0,168 г дву углекислого натри  и затем к этому раствору постепенно добавл ют 0,39 г 7-(4-бром-3-оксобутириламидо)-3-ацетоксимвтил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 23 ч, после чего производ т ее хроматографию на колонне полистироль ной смолы (Амберлит ХАО-2) и про вл ют водой. Фракции с хорошим поглощением ультрафиолетового света (на 254 нм ) собирают и подвергают су ке сублимацией. Этот способ позвол е получить смешанные Кристаллы (1:3) .упом нутого выше соединени  и его производное в том видe в котором оно быг.о до циклизации и до хроматографии , т.е. (N,N-этиленамидино )-тио-3-оксобутириламидо -3-ацет оксиметил-З-цефем-4-карбоксилат натри . Выход 0,084 г. Приведенные ниже данные представл ют собой значени , найденные дл  упом нутых выше смешанных кристаллов ИК .(см, КВг) : 1768. воде): 268 нм (1,23 х X 10). Вычислено,%: С 41,13; Н 4,26; N 11,29. С Н . . Найдено,%: С 40,98; Н 4,27; N 11,13. . Пример 15. Получение 7- 2-Г2-тиоксо-4-тиазолин-4-ил )-ацетамидо -З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоксилата натри . В смеси из 10 мл воды и 10 мл тет рагидрофурана раствор ют 0,22 г дитиокарбамата аммони  и 0,084 г двууглекислого натри . Затем в полученную смесь добавл ют и раствор ют в ней 0,435 г 7-(4-бром-З-оксобутириламидо )-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-кар боновой кислоты. Полученную смесь пе ремешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, после чего из нее при пониженном давлении удал ют тетрагидрофуран . Полученный остаток под кисл ют 50%-ной фосфорной кислотой, после чего производ т экстракцию эти ловым эфиром уксусной кислоты. Далее производ т дальнейшую экстракцию экс тракта этилового эфира уксусной кислоты при помощи. 1%-ного водного раст Boia двууглекислого натри  (2 х 15 м Полученные водные слои отстаивают и производ т их хроматографию на колон не полистирольной смолы Амберлит ХА -2), пользу сь водой в качестве про вл ющего растворител . Фракции, поглощающие ультрафиолетовы свет, собирают и подвергают сушке сублимацией. Этот способ позвол ет получить смешанные кристаллы (1:2) упом нутого выше соединени  и его производное в том виде, в котором он было до циклизации и до хроматогра1ФИИ , т.е. 7-(4-тиркарбамилтйо-3-оксобутириламидо )-З-ацетоксиметил«-З-цефем-4-карбоксилат натри . Выход 0,21 г. Приведенные ниже данные представл ют собой значени , найденные дл  упом нутых выше смешанных кристаллов. ИК (cM-l КВг): 1762. (в воде): 246 нм, 273 нм (1,84 X 10), 312 нм (4,12 х 10). Вычислено, %: С 36,29; Н 3,86, N 8,46. -2,5 НгО. Найдено,%: С 36,08; Н 3,67/ N 8,25. Пример 16. Получение (2-метилимино-3-метилтиазолин-4-ил)-ацетамидо -З-ацетрксиметил-З-цефем-4-карбоксилатного натри . В смеси из 10 мл воды и 10 мл тетрагидрофурана раствор ют 0,115 г N,N-диметилтиомочевины и 0,168 г двууглекислого натри . Затем в полученную смесь постепенно добавл ют и раствор ют в ней 0,435 г 7-(4-бром-: -3-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-цефём-4-карбоновой кислоты. Полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 50 мин, после чего повышают ее концентрацию при пониженном давлении дл  удалени  из нее тетрагидрофурана. Затем хроматографируют полученный остаток на колонне полистирольной смолы (Амберлит ХАО-2) и про вл ют водой. Фракции с хорошим поглощением ультрафиолетового света (254 нм) собирают и подвергают сушке сублимацией. Этот способ позвол ет получить смешанные кристаллы (1:2) упом нутого выше соединени  и его производное в том виде , в котором оно было до циклизации и хроматографии, т.е. 7- (4-M,N-диметиламидинотио-3-оксобутириламидо )-З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоксилат натри . Выход 0,15 г. Приведенные ниже данные представл ют собой значени , найденные дл  упом нутых выше смешанных кристаллов. ИК (см ,КВП): 1773. Вычислено,%: С 41,71; Н 4,53; N 11,45. ЗгМа 1,5 HgO. Найденов: С 42,08; Н 4,98; N 1,1,47. Пример 17. Соединени , перечисленные в табл. 1-6, приготовлены при помощи приведенных ниже одного или нескольких методов 1-3. Метод 1. 1). В 40 мл воды раствор ют 10,7 г (30 моль) 7-ацетоацетамидо-З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты , 30 моль азотсодержащего гетеро-циклического тиола и 5,04 г (60 моль двууглекислого натри ; показатель рН полученного раствора доводитс  до 7,0 добавлением 10%-ного водного pacjr ора гидроокиси натри , после чего смесь перемешивают при температуре 60-65 С в течение 4 ч. После охлажде ни  в реакционную смесь добавл ют 2,31 г (33  оль) гидроксиламинхлоргидрата и показатель рН полученной смеси довод т до 3,6 добавлением в нее 1 н. хлористоводородной кислоты после чего смесь вьщерживают одну ночь при комнатной температуре. Осаж денные кристаллы 7-амино-З-(азотсодержащий гетероцикл)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты собирают при .помощи фильтрации, промывают аце тоном и высушивают. 2)Раствор из 1,03 г (13 моль) д кетена в 5 мл хлористого метилена предварительно охлаждают до (-)30°С и раствор 1,05 г (15 /юлЬ) хлора в 10 .мл четыреххлористого углерода или раствор 2,24 г (14 . моль) брома в 5 мл хлористого метилена добавл етс  по капл м в первый раствор. Одновременно 10 моль 7-амино-З-(азотсодержащий гетероцикл)-тиометил-3-це фем-4-карбоновой кислоты и 2,02 г (20 моль) триэтиламина раствор ют в 20 мл хлористого метилена и полученный раствор охлаждают до (. Этот раствор быстро по капл м добавл етс  в вышеупом нутый первый раствор . Вследствие происход щей при это экзотермической реакции температура в большинстве случаев поднимаетс  до примерно 0°С. После прекращени  экзо термической реакции температура постепенно возрастает до коынатной.Пос ле перемещивани  в течение 15 мин по . лученный раствор добавл ют в смесь из 150 мл этилацетата и 100 мл 10%-н го водного раствора фосфорной кислоты при интенсивном перемешивании.Органический слой отдел ют, промывают водой и высушивают, после чего раст воритель выпаривают. К остатку добавл ют эфир и полученную смесь некоторое врем  выдерживают. Полученный при этом осадок, представл ющий собой 7-(4-хлор-или бром-3-оксобутириламидо )-3-(азотсодержащий гетер дикл)-тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту вьщел ют фильтрацией. 3)К смешанному раствору из 0,304 г (4 моль) тиомочевины, 2 мл тетрагидрофурана и 1 мл воды добавл ют раствор из 2 .моль 7-(4-хлорили бром -3-оксобутириламидо) -3-( аз содержащий гетероцикл)-тиометил-Зт -цефем-4-карбоновой кислоты (2 мол в 3 мл тетрагидрофурана и раствор из 0,18 г (2,2 моль) двууглекислог натри  в 2 мл воды, затем перемвшивают в течение 3 ч. Полученную смес подвергают дистилл ции в органическом растворителе, и остаток раствор ют в 4 мл 0,5 н. водного раствора гидроокиси натри . Затем производ т хроматографию полученного раствора на колонне полистирольной смолы (Ам берлит XAD-2) и элюирование градие та, начина  от про влени  водой до Метанола. Фракции, содержащие требуемый продукт, отстаивают и подвергают сушке сублимацией, получа  при этом 7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо -3- (азотсодержащий гетероцикл)-тиометил-З-цефем-4-карбоксилат натри . Метод 11. 1) Раствор из 60 г (0,2 моль) 7-формамидо-8-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты о,2 моль) азотсодержащего гетероциклического тиола и 33,6 г (0,4 моль) двууглекислого натри  раствор ют в 200 мл воды и показатель рН этого раствора довод т до 7,0 добавлением 10%-ного раствора гидроокиси натри , затем перемешивают этот раствор в течение 4-5 ч при температуре 60-65 С и после этого добавл ют в него 500 мл метанола. Полученную смесь охлаждают льдом и добавл ют в нее 80 г концентрированной серной кислоты, продолжа  перемешивать смесь и поддержива  ее температуру не выше 30°С, затем выдерживают ее одну ночь в холодильнике . Полученную смесь разбавл ют 1000 мл воды и перемешивают встр хиванием с этиловым эфиром уксусной кислоты (2 X 400 мл). Комбинированный водный слой подвергают .фильтрации всасыванием , удал   тем самым нерастворенные вещества, и рН полученного фильтрата довод т до 3,8 добавлением B него концентрированного водного аммиака , зате.м полученный раствор выдерживают 3 ч при . Осажденные кристаллы собирают фильтрацией и промывают холодной водой (100 мл), затем ацетоном (300 мл), после чего высушивают и получают 7-амино-З-(азотсодержащий гетероцикл)-тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту. 2) Вещество, полученное в соответствии с пунктом 1) этого метода, обрабатывают аналогично пунктам 2) и 3) метода 1, получа  при этом 7-(2- (2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо -3- (азотсодержащий гетероциклический тиометил )-3-цефем-4-карбоксилат натри . Метод III. 1) В 100 мл ацетонитрила раствор ют 0,1 моль 7-(4-хлорили бром-3-оксобутириламидо)-3- (азотсодержащий Ч-етероцикл) -тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 14,5 г (0,15 моль) тиоцианата кали j полученный при этом раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем производ т дистилл цию полученной смеси при пониженном давлении и к остатку добавл ют 50 мл насыщенного водного раствора хлорисiToro натри . рН полученной при этом смеси довод т до 3 при помощи 50%-но го раствора фосфорной кислоты, после чего производ т экстракцию этилацетатом (2 X 100 мл). Комбинированный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натри  и высушивают , после чего повышают его концентрацию до полного высушивани . Полученный остаток перемешивают с эфиром и смесь вьадерживают, Полученный при этом осадок, представл ющий собой 7-(4-тиоциано-З-оксобутириламидо )-3-(азотсодержащий гетероциклический тиометил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты, вьвдел ют в виде порошка путем фильтрации.

2) В 50 мл фосфатного буферного раствора с пока.эателем рН 6,4 раствор ют 10 моль 7-(4-тиоциано-З-оксобутириламидо )-3-(азотсодержащий гетероциклический)-тиометил-3-це;фем-4-карбоновой кислоты и 0,84 г .(10 .моль) -двууглекислого натри ) полученный раствор выдерживают при комнатгой температуре 2 дн . т

(,г-К -1 ,

. $ (i

казатель рН раствора этой смеси довод т до 3 при помощи 50%-ного раствс ра фосфорной кислоты и насыщают его хлористым натрием,после чего производ т его экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты (3 X 100 мл). Полученный комбинированный экстракт промывают 10%-ньам водным раствором хлористого натри  и выеушивают.Затем концентрацию высушенной смеси повышают и в полученный концентрат

добавл ют эфир, после чего смесь в течение некоторого времени выдерживают . Осажденные кристаллы собирают при помощи фильтрации всасыванием и в результате получают 1-1,25 -(2-оксотиазолин-4-ил)-ацетамидоJ-3- (азотсодержащий гетероцикл)-тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту.

Таблица 1

-NH2Натрий NHCOOCH Натрий -SCH CHjOHНатрий -261 (1,62 X NHCOCH2.N(CHj)j,Натрий -CHACON(СН)2Натрий -SCH CH,N{CH,),Натрий -SCHjCH20COCg,HyН ,jOCOCHНатрий -SCH,j,COOC.HНатрий - cHgcoNQ) -SCHaCOON.a Натрий -S-CH CONHj Натрий -MHCH2CH.jOHНатрий . -NHCHj CH,N(CH)2Натрий -CHj COONaНатрий 260(1,6 X 1 261(1,61 X 260 (1,65 X

11 II 260 (1,48 X 11 260 (1,54 X II ( в 1%-ном Na 233 (2,14 X 260 (1,71 X 260(1,68 X 261(1,75 X

i , I I 260(1,73 X 1,11 261fl,67 X

1,11 261(1,69 X 1,11 260 (1,63 X 1,11 255 (2,12 X

1,11 262(1,76 X I, II 0)1760 10)1760 10)1765 )1760 Ю )1757 10)1768 HCpj)1772 10) Ю ) 10)1763 Ю )1763 Ю )1763 10)1763 Ю)1768 lO)1765 Ю)1760 Ю )1761

,

H-r--fSll 1

.

„i-JLcHjCONH-T-YY, .J iU

Продолжение табл. 1

Таблица i

и -N

-iy-«H,sA

СООМ 5

Таблица Т j, Д-i. Нг -4 ,

dooM

79548124

V

н-ц-Л-снгйоин-,

32-$

.(JH,

dH,

-AT

33

(JOHN Л,-си, Натрий 258 , - Натрий 261 HS-JX N -ЧП - НзНатрий - NЦ . Л J Натрий 259 SНатрий 250 И Натрий 250 СНз N -N , Натрий 261 N-т-vt Натрий 258

(Н2

-лТТ

42

Таблица 5

Со ом

Натрий 1760

11 I

Натрий 1760

I I I

Таблица б

Nv x CHaifl СООМ

(в 2% NaHCO 1759 259 (1,61 X Ю 1,56 х 1б) 1763 1,49 х 10) 1765 1750 ( 1,50 х 10) 1763 ( 1,60 X 10) 1760 {1,57 х 10) 1758 ( 1,59 X 10) 1763 ( 1,61 х Ю) 1757 Пример 18. Методику пример 10 повтор ют, использу  7-амино-З- (азотсодержащий гетероцикл)-тио ,метил-З-цефем-4-карбоновуго кислоту вместо 7-амино-З-(1-метилтетразол-5 -ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Исходное соединение, т.е. 7-амино-З-(азотсодержащий гетероцикл ) -тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту, получают по методике способа 1а или способа 16, описанной в примере 17. Эта методика обеспечивает получение следующих цефалосп ринов, перечисленных в табл. 6. Пример 19. а) Получение гидрохлорида 7-(4-амидинотио-З-оксо бутириламидо)-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. В 10 мл ацетона раствор ют 0,39 7-(4-хлор-З-оксобутириламидо)-3-ацетокси-метил-З-цефем-4-карбоново Кислоты и 0,076 г тиомочевины и порученную смесь перемешивают при Комнатной температуре в течение 72 Образовавшийс  твердыйосадок отсас вают на фильтре и сушат в вакууме до посто нного веса. В итоге получа вышеуказанное соединение с выходом 0,4 г. ИК-спектр продукта (таблетирование с КВГ) : 1775, 1720 смМширОка  полоса). Элементный анализ. Вычислено, %: С 39,96; Н 4,47, N 11,30. CisH-ie 407Si-HCl- 0,5 С,НбО. Найдено,%: С 40,62; Н 4,30; N 11,48. б) Получение натриевой соли - (2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо -3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. В 10 мл воды раствор ют 0,4 г гидрохлорида 7- (4-амидинотио-3-оксо бутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и, прибав

Claims (1)

1. Продолжение табл. 6 л   к полученному раствору требуемое количество бикарбоната натри , довод т его рН до 5, после чего раствор оставл ют сто ть при комнатной температуре на 24 ч. После доведени  рН раствора до 6 с помощью бикарбоната натри , этот раствор хроматографируют на колонке с полистироЛьной смолой Амберлит-ХАо-2, использу  в качестве элюента воду. Фракции, элюата, содержащие желаемый продукт, объедин ют и лиофилизуют. в итоге no-i лучают вышеуказанное соединение с иыходом 0,262 г, которое по данным ИК-. и ЯМР-спектроскопии хорошо согласуетс  с продуктом, полученным в соответ-, ствии с примером 10. П р и м е р 20. а) Получение гидрохлорида 7- 4-(М,М-дда1етиламидино -тио-3-оксобутириламидо) -3-ацетокси- метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. В 10 мл ацетона раствор ют 0,39 г 7-(4-хлор-З-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,102 г N ,N-димeтилти6мoчeвины и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Образовавшийс  твердый осадок собирают, отсасывают на фильтре и сушат до посто нного веса в вакуум-эксикаторе . В итоге получают указанное в заголовке соединение с выходом 0,43 г. Продукт идентифицируют по данным элементного анализа, инфракрасной и ЯМР-спектроскопии. ИК-спектр (см;1 таблетирование с КВг) : 1780, 1730 (.широка  полоса) . Элементарный анализ Вычислено, %: С 42,40; Н 5,00, N 10,69. C.,H,jN40TSj НС - 0,5 ЦНбО. Найдено,%: С 42,30; Н 5,10 N 10,58.. , б) Получение натрий (2-мeтилl .иминo-3-мeтил-4-тиaзoлин-4-ил)-ацетамидо3 -З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоксилата .. В 10 мл воды раствор ют 0,43 г падрохлорида 7-(4-N,N-диметиламидин тио-З-оксобутириламидо)-З-цефем-4карбоновой кислоты и рН раствора довод т до 5 путем постепенного добавлени  бикарбоната натри . Этот раствор оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение 24 ч, после че го рН раствора довод т бикарбонатом натри  до б и хроматографйруют его на колонке с полистирольной смолой Амберлит ХАО-2, использу  в качест ве элюента воду. Фракции элюата, содержащие желаемый продукт объедин ют и лиофилизуют. В результате всей это процедуры получают вышеуказанное соединение , которое по данным ИК- и ЯМР-спектроскопии хорошо согласуетс  . с продуктом, полученным в соответств с соединением 22. Выход 0,283 г. Получение натриевых солей 7-(4-карбамоилтио-3-оксобутириламидо )-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой .кислоты и 7- 2-(2-оксо-4-тиазолин-4-ил )-ацетамидо -3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. 0,431 г сырой порошкообразной 7-(4-тиоциано-З-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты оставл ют при комнатной температуре в течение двух недель, то наблюдаетс  превращение исходного со единени , в несколько различных соеди пеЬий, о чем свидетельствуют результаты анализа смеси методом тонкослой ной хроматографии. Полученную смесь раствор ют в 8,4 мл 1%-ного водного раствора бикарбоната натри  и полученный растйор хроматографйруют на колонке с полистирольнойсмолой Амберлит XAD-2, использу  в качестве элюента воду. Фракции элюата, показавшие поглощение в ультрафиолетовой области (по длине волны 25,4 нм} , собирают и лиофилизуют. В результате получают эквимол рную смесь натри евых солей 7- (4-карбамоилтио-З-оксобутириламидо}-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и (2-о со-4-тиазолин-4-ил)-ацетамидо -3-ацетоксиметил-3-цефем 4-карбоновой кислоты в количестве 0,207 г, что сортветствует выходу пор дка 45% от Теории. /Приведенные ниже результаты аналиёа . были получены дл  вышеупом нутых смешанных кристаллов. ИК-рпектр (см, таблетирование cKBjf): 1760, 1655, 1600, 1400, 1230 Уф-спектр (ДмаксВ воде): 248 нм (1,14 X Ю ). Формула изобретени  , Способ получени  производных l цефалоспорина общей формулы (I) j -Nl-pu РГСЯ, -CHjCONH О I где R - атом водорода или метил, X - атом кислорода, серы или группа формулы NRj, где Rj атом водорода, метил или R к R. вместе означают этилен; У - ацетокси или группа формулы SRi,, где R , - тетразолил, тиадиазолил , оксазолил, оксадиазолил, тиазолил , Н-оксидопиридазинил, триазолил диазолил, пиридил или пиримидил, который может включать один или несколько заместителей, выбранных из группы алкила с 1-2 атомами углерода, трифторметила, амино, метилтио, группы формулы -(CH2)h-P , где п равно 1или 2 и Р - гидроксил,карбоксил, карбамоил, морфолино, морфолинока| бонил , метилтио, метилсульфонил, димётиламино , диметиламинокарбонил или метоксикарбонил, группы формулы -S-(СНз )у1-Pjt, где h равно 1 .2и Р2 - гидроксил, карбоксил, карбамоил , морфолинокарбонил, диметиламино , ацетил, ацетилокси, бензоилокси, диметиламинокарбонил или этоксикарбонил , или группы формулы - NH-P , где РЗ - метил, метоксикарбонил, диметиламиноацетил , оксиэтил или диметиламиноэтил , или их солей, отличающийс  тем, что соединение обшей формулы (И) Z -CoCHgCOHN где У имеет указанные выше значени , подвергают взаимодействию с соединением общей .формулы О,, причем, когда Z WCH2-, то Q R , (,„) где R и X - имеют указанные выше значени , ,V/ - галоид, а когда Z NC5CH2-, то Q .Н2.Хf) где X имеет указанные выше значени , в растворителе, при значении рН от 2 до 8 и при температуре 0-40°С, образующеес  промежуточное соединение общей формулы (V): RNHC-S-CH COCH COHN-T-Г X|-i-/-CH2V, {V) ° соон где X,R и Y имеют указанные выше значени , ли его соль, подвергают Циклизации растворителе, в присутствии кислоты, сновани  или соли, при температуре -40 С, с последующим выделением цеевого продукта в свободном виде или внпе соли. Приоритет НсГ рйзнакам: 20.02.74 при У - ацетокси или (геероцикл )-тио, где гетероцикл может ыть замещен алкилом с 1-2 атомами

   2979548130

   1углерода или трифторметилом мами углерода или трифторл1етилом.

   13.11.74 при значени х У,укаэанны±Источники ИЕ1формации,

   в формуле изобретени , кроме ацетокснпpин т йe во внимание при экспертизе или (гетероцикл)-тио,где гетероцикл . 1. Органические реакции. М. , ИЛ.

   может быть замещен алкилом с 1-2 ато-сборник б, с.301,1953,