SU919596A3 - Способ получени цефалоспориновых соединений - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  пефапоспориновых соединений об щей формулы И Hg-f-г ., где Р, - водород или метоксигруппа; R - фсчрмамидогруппа, группа фор Q мулы 1 ц-СН -С-МН. где - водород, фенил, феноксн-, тиенил, тетразол-1-нй 1Шано-р хлорфенилтио-, фенэтилтио- или т ЮГ токсикарбонипаминометипфенил; к RI. - группа обшей формулы О %-ЙН-С-1ГН-о лр где Rg - фенил;. RS - , урендо-, фор1и(илокси нли трет-бутоксикарбонилраднкал; или RS Фбнип или оксифенип; или Rg - 4-этил-2,3-диоксопиперазиипкарбониламинораднкал; или RZ - группа общей формулы /-Ч со н-сн-(сн2)з- S -If где R7 водород или метил; или . - группа формулы yn--R где РЬ - водород или сйссигруппа; Rg - трет-бутоксикарбонил или диметилуреидокарбонил; или Rj - трет-бутоксикарбониламиноили 3-хлорпропионамидорадикал; RJ - тетразой-5-ил, незамещенный или замещенный метилом, бензилом, сульфенилокси- или карбоксиметилрадикалом, оксадиазол-5-ил, незамещенный или замешенный метилом, 1,3,4-тиадиазол-2ип , незамешенный и пи 5- замещенный метилом , фенилом, lV-метилацетамидом или метиптиорадикапом, триазоп-5-ил, незамешенный или замешенный бензилом или бензипоксикарбониламиномети лом, 4-фенил-2-тиазолил , 2-пиримидинил, амидино , бензоил, фенил, метил, 2-оксазолил; 2-бензтиазолил или 4,5-дигидро-6-окси-4-метип-5 -оксо-1 ,2,4-триазинил, при условии, что f -метоксигруппа, когда Рц-фенил или тетразол-Х-ил, обладающих биологически активными свойствами и наход щих применение в медицине. Известно получение цефалоспориновйх соединений, содержаший в положении 33 - замещенный тиометильный заместитель, взаимодействием соответствующего 3-алканоилоксиметилцефалоспорина с соответствующим тиолом. Наиболее близким к предлагаемому  вл етс  способ получени  цефалоспориновых соединений, монозамешенных в положении 7 и содержащих в положении 35 -замещенный тиометильный. заместитепь , взаимодействием соответственно 7-монозамешенной 3-низщий алканоилоксиме ти л-3 -цефем-4-карбоновой кис лоты или ее соли с соответствующим тио- лом или, в получени  3-аыидинотиометильных производных цефалоспорина с тиомочевиной, в водной среде или в смеси воды и смешивающегос  с водой органического растворител  при комнатной температуре или при нагревании, например IS-TOC, и рН 5,0-8,0, предпочтительно 6-7 i . Недостатком известного способа  вл етс  технологическа  сложность процесса вызванна  тем, что цефалоспорановые кислоты обладают низкой растворимостью в водных системах и реакци  протекает очень медленно, а дл  того, чтобы ускорить протекание реакции, исходную кисло ту следует предварительно перевести в соль, а полученный продукт затем следует превращать из соли в целевую кислоту Цепь изобретени  - упрощение технологии щзоцесса. Эта цетш достигаетс  согдасно способу получени  соеданений обшей формулы I который заклк31чаетс  в том, что соеди нение общей формулы BI . Bgff -  - СНгвсокю соон где К и RI - указанные значени ; 1,о - С,- 5-алкил ипи циклобутил, подвергают взаимодействию с соединением формулы БЗ-ЗН. где Rj - указанные значени , кроме аминорадикал , или в случае, если Кь - амидинорадикал , с тиомочевиной при нагревании в среде органического растворител  при содержа нии воды в реакционной смеси менее 5 вес.%. Процесс ведут в широком диапазоне температур. Так можно примен ть температуры 50-140 С, но лучшие результаты получают при 7О-120с. Реакцию можно вести при повышенном давлении, но при этом не наблюдаетс  каких-либо преимуществ . Следовательно примен ют ферное давление. В качестве органического растворител  пригодными  вл ютс  члены следующих классов растворителей: углеводороды, как алифатические, так и ароматические, спирты, амиды, эфиры, кетоны, карбоновые кислоты, эфиры карбоновых кислот, галоидированные углеводороды, нитросоединени , нитрилы или тиоэфиры. Поскольку некоторые из реагентов  вл ютс  жидкост ми , такого реагента может также служить растворителем. Растворитель должен быть инертным, т.е. он не должен вступать в реакцию с любым из реагентов. Особо предпочтитетшными растворител ми  вл ютс  ацетонитрип, 1,2-дихлорэтан , метиленхлорид, пропионитрил, нитрометан , нитроэтан, уксусна  кислота, изопропилацетат, бутилацетат, метилизобутилкетон , фторбензол, тиофен, метилэтилкетон , 1,1,2-трихпорэтан, хлороформ, бензол, четырехх ористый углерод, изопропанол , нитробензол, пропиленкарбонавэтиленкарбонат , 2-нитропропан и бутилформиат . Независимо от вида растворител  необходимо осуществл ть предлагаемый способ почти в безводной среде. Реакционна  смесь должна содержать менее 5% воды, лучше менее 1% , Еще лучше чтобы количество воды составило менее 0,5%. Если технические реагенть и растворители недостаточно сухие, то удаление воды из них можно вести по известнымметодикам , включа  азеотропную отгонку и применение осушителей, например , окиси алюмини , сипикагеп , безводного сульфата кальци  и т.п Количество и соотношение реагентов не  вл етс  решающим. Прнмен5нот изfeiTOK сернистого нуклеофипа формулы например 1-5 мол. экв. сернистого нуклеофила на 1 мол. экв. 3-(едилоксиме- тип)-цефалоспорина формулы |. Некоторые гетероарилтиолы, а также некоторые апкиптиолы и фенилтиолы формулы lit существуют в виде тионов или в виде таутомерных смесей тиола и тиона . Например, соединение 2-м8тил-1,3,4 -тиадиаэол-5-тиол существует в виде таутомера , К-Ж лл Однако предлагаема  реакци  идет с указанным классом сернистых нуклеофилов , ..независимо от того, находитс  ли реагент в тиольной или тионовой форме. Соответственно в сущес.тво изобретени  входит ведение реакции с применением тионов КПК тиоп-тионовых таутомеров со ответствующего реагента. ; Отличительными признаками способа .  вл етс  то, что в качестве исходных продзктов используют соединени  формул ii и ill или в случае, если Rj -амидинорадикал , соединение формулы П и тиомочевину , и процесс ведут при содержании воды в реакционной смеси менее 5 вес.% Продукты, их деблокированные процзводные и фармацевтически допустимою соли могут примен тьс  дл  борьбь с ий фекци ми у теплокровных млекопитакиайх при введении парэнтерально нетоксичными дозами (1О-5ОО мг/кг веса тела), Препараты из соединений изготовл ютс  обычными методиками. В каждом из представленных примеров испольдуют метод Карла-Фишера, с помощью которого подтверждают, что исч пользуемые растворитель содержат менее 2 вес.% воды. , П р и м е р 1. Получение 3-(l-Mq тил-1 Н-тетразол-5-ил)-тиомети л -7- 2- (2-тиенил)-ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитриле. 2,2 г (5,5 ммоль) 7- 2-(2-тиенип)- ацетамидо -цефапоспорановой кислоты и 1,О г (8,6 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола добавл ют к 25 мл ааетони рипа в колбе, снабженной обратным копо дн ль НИКОМ с сушильной трубкой, coAepw жашей безводный сульфат кали  (торговое назвак е Яриерит). Реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой npi перемешивании, ход реакции просле йшвают тонкослойной хроматографией. После обратной перегонки в течение 90 мин методом тонкослойной хроматографии в , смеси находитс  около 2/3 исходной цефалоспорановой кислоты и 1/3 целевого продукта, после 3 ч - 1/3 исходной цефалоспорановой кислоты и 2/3 целевого продукта. Через 6 ч реакци  почти полностью завершена, затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и дают ей сто ть в течение ночи. Растворитель отгон ют на роторном испарителе , остающийс  пенистый остаток раствор ют в 10 мл этанола. При добавлении по капл м 1 мл дициклогексилами-. на в 1О мл этанола начинаетс  выпадение продукта в виде дициклогексилами новой соли, которую после 15 мин перемешивани  отдел ют фильтрованием. Выделенный продукт промывают 15 мл этанола, продукт сушат в вакууме при 40 С в течение 2 ч. Получают 2,50 г (выход 76,1%) продуктас т.пл. 183 t (разл.). ЯМР, ИК и тонкослойна  хроматографи  продукта показали, что анализы идентичны с .таким же образцом продукта, полученного известным способом замещени  в водной среде. ЯМР (ДМ5О-ЙБ : §3,52 (,2 -CHj ), 3,76 (S, 2, H2CO-NH-),3,92 ( S-, 3, тетразольный -СН), 4,35 (S 2,3, -CHi), 5,0 (d,l, СбН ,3 -5 1Гц, 5,55 ( ( 1, , .3 5 Гц, 3-9 Гц). 6,95 (d 2 тиофен-З и 4-Н, ЗгЗ Гц), 7Т55 ТТГГ тиофеновый 5-Н, Гц), и 8,75 ( i ,1, , 3 9 Гц). Пример 2. Получение 3-(l-ilfeтил-1Н-тетразол-5-ил )-тиометил -7г: 2- (2-тиенил )-ацетамидо} -З- ефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитриле. 4,0 г (10 ммоль) 7-12-(2-тиенил)-ацетамидо -«ефалоспорановой кислоты и 5,8 г (50 ммоль) 1- летил-1Н-тетра- зол-5-тиола нагревают обратной перегонкой в 50 мл сухого ацетонитрила, обработанного предварительно на безводной сульфокислотной смоле (торговое название Амберлит 15) в сухой атмосфере в течение 8,75 ч. За ходом реакции след т с помощью тонкослойной хроматографии, она заканчиваетс  в конце периода 8,75ч. Растворитель отгон ют и остаток добавл ют к 125i МП этанола. Добавл ют 6 мл шшиклогексипамина в 75 мп этанола, при этом npoinyKT выпадает в виде дицик логексиламиновой соли. Его отдел ет фильтрованием и сушат. Получают 4,5Ог (выход 71%). ЯМР, ИК-анализы и тонкослойна  хроматографи  идентичны анапизам дл  аутентичного образца, получен ного йодным замещением. ЯМР-анапиз идентичен ЯМР-анапизу продукта из примера 1. Пример 3. Получение 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ип )-тиометип -7- 2- -(2-тиенил)-ацетамидо -3-цефем-4- кар- боковой кислоты в 1,2-дихлорэтане. 2,0 г (5 ммопь) 7-(2-тиенил-ацетамидо )-цефалоспорановой кислоты и 1,2 г (10- ммопь) 1-мети -1Н-тетразол-5-тио па в 25 мл 1,2-дихпорэтана кип т т с обратной перегонкой в сухой атмосфере в течение 5,5 ч. Растворитель отгон ют на роторном испарителе и добавл ют к фильтрату 2,5 мл этанола, затем по капл м добавл ют раствор 2 м  дициклогек- силамина в 25 мл этанола. Продукт кристаллизуетс  в виде дициклогексиламино вой сопи, ого перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре, затем-фильтруют , промывают 25 мл этанола и сушат при 4О С в вакууме. Получают 2,34 г твердого вещества гр знобелого цвета (выход 73,8%). ИК и ЯМРанализы идентичны анализам дл  аутеничного образца, полученного водным замещением . ЯМР-сгектр также идентиченспектру продукта из .примера 1, Пример 4. Получение 3-(1-метнл-1Н-тетразол-5-ил )-тиометил -7-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2- дихлорэтане. 3,0 г (10 ммопь) 7-формамидоцефа- лоспорановой кислоты и 2,4 г (20 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола. в 50 мл 1,2-дихлорэтана кип т т с обратной перегонкой при перемешивании в течение 7 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и дают ей сто ть в течение ночи при комнатной тем пературе. Выпадает красноватое смолистое твердое вещество. Продукт идентифицируют путем удалени  7-формильной rjjvnnbi. Растворитель отгон ют на роторном испарителе и остаток раствор ют в 25 мл метанола и 2,8 конц. НСби дают ему сто ть в течение ночи при комнатной тем пературе. Затем раствор разбавл ют до 50 мл водой и рН повышают с 0,9 до 3,6 добавлением по капл м триэтиламина . Светлокоричневыё кристаплы фильтруют , промывают водой и сушат; получают 2,10 г продукта (65% выхода), ЯМРспектр идентачен с таким же продуктом полученным замещением. ЯМР ( ЬгО, NaHCOi): S3,65 ( ty 2,2-СНг.) Здь-16,5 Гц), 4,08 (S 1, -СН J при тетразоле), 4,16 ( ( 2,3-CHj -ЗАЬ--12.5 Гц), 5,05 ( Ь 1,3 --5 Гц) и 5,45 ( d , 1, Су-Н) Гц). Пример 5. Получение 3-(1-метил-lH-тeтpaзoл-5-ил )-тиoмeтил -7-f2- (2-тиенил)-ацетамидо -3-цефем-4-кар- боновой кислоты в изопропилацетате. 2,0 г (5 ммоль) (2-тиенил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты и 1,2 г (10 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола в 25 мл изопропилацетата нагревают приЭОС с обратной перегонкой в течение 23 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры . Тонкослойна  хроматографи  показала , что осталось некоторое количество исходной цефалоспорановой кислоты. Светлокремовое твердое вещество фильтруют, промывают изопропилацетатом и сушат. Получают 1,60 г (выход 70,8%) продукта . ЯААР-анализ подтверждает идентичность этого продЗТста и показывает присутствие менее 1% исходной цефалоспорановой кислоты. ЯМР-спектр (ДМ5 0-Ье): 83,72 ( S2,2-CH), 3,80 ( S 2-CHiCON Н-), 3,05 ( S 3-тетразольный-СНз,), 4,30 ( S2,3-CHj.)), 5,10 ( (. 1, Сб-Н,3 5 Гц), 5,70 ( г 1, , 3:5 Гц, 3-5 Гц, 3 8 Гц), 6,92 (d 2, тиофеновый 3- и 4-Н, 3 3 Гц), 7,15 ( t 1, ч тиофеновый 5-Н, 3-3 Гц) и 8,78 ( d 1, -CHACON -Н-, Гп).-. Пример 6. Получение 3- (1-ме- тил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил -7- 2 (2-гиенил)-ацетамицо -З-цефем-4-карбоновой кислоты в пропионитрипе. 2,0 г (5 ммоль) (2-тиенил)ацетиламидо -цефалсспорановой кислоты 1,2 г (1О ммоль) 1-1летил-1Н-тетраол-5-тиола кип т т и. с.обратной переонкой в 25 мл сухого пропионитрила (97°С) до тех пор, пока тонкослойна  роматографи  не показала отсутствие исглной цефалоспорановой киспоты (45 ч). Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температурь и растворитель отгон ют на роторном испарителе: при этом потер но некоторое количество раствора за счет выбросов. Остаток раствор ют в 35 мл теплового этанола и добавл ют раствор 2 мл дициклогексиламина в 1О МП этанола. Выпавший в виде дицикпогексипаминовой соли продукт перемешивают при комнатной температуре 10 мин, затем фильтруют, промывают

этанолом и сушат. Получают 1,24 г продукта (выход 39%, не счита  продукта, потер нного в роторном испарителе). ЯМР-спектр этого продукта идентичен спектру продукта из примера 1.

Пример 7. Получение 3-(l Meтип-1Н-тетразол-5-тИл )-тйометил -7- 2- -(2-тиенил)-ацетамид( -3-цефем-4.-карбоновой кислоты в ацетонитриле с добав кой кислого фосфата 3,5-дихлорфенила.

2,0 г (5 ммоль) 7-(2-(2-тиенил) ааетамидо -цефалоспорановой кислоты и 0,87 г (7,5 ммрль) 1-метил-1Н-тетраэол-5-тиола и 0,122 г (0,5 ммоль) кислого фосфата 3,5-днхлорфенила нагревают в течение ночи в 25 мл сухого ацетонитрипа при 70°С. Затем растворитель отгон ют на роторном испарителе до 8-10 мл. При этом продукт начинает -кристаллизоватьс . После перемешивани  в течение 0,5 ч добавл ют 25 мл изопропилацетата дл  дальнейшей кристаппи- зации. После дополнительного перемешивани  в течение еще 0,5 ч продукт фильруют , промывают изопропи пацетатом и сушат. Получают 0,98 г продукта (выход 43,4%). ЯМР-спектр полученного продукта идентичен спектру продукта из примера 5.

Пример 8. Получение 3-(1Н-тетразол-5-ил )-тиометип -7- 2-(2-тиени л)-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в уксусной кислоте.

2,0 г (5 ммоль) (2-тиенип)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты и 0,87 г (7,5 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола добавл ют в 25 мл лед ной уксусной KHcnotbi. Реакционную смес нагревают до 6О С и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. Тонкослойна  хроматографи  показала только следы продукта. Реакционную смесь нагревают до 80С и выдерживают при этой температуре в течение 5 ч. Затем реакционной смеси дают сто гь в течение ночи и продукт фильтруют , промывают уксусной кислотой и сушат. Получают О,71 г продукта (выход 31%). ЯМРспектр продукта идентичен спектру продукта из примера 5.

Пример 9. Получение 3-(4,5-дигидро-б-окси-4-мети Л-5-ОКСО-1,2,4- -триазинил)-тиометил -7- 2-(2-тиенил)-«цетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитриле.

2,0 г (5 ммоль) (2-тиёнип)- щетамидо -цефалоспорановой кислоты.и 1,2 г (7,5 ммоль) 4,5-дигидpo-6-oк - -4-мoтйл-5-oкco-l,2 ,4-триазин-З-тиолй

добавл ют к 25 мл сухого ацетонитрила в реакционной колбе, погруженной в масл ную баню при 84-85°С. Колба снабжена обратным холодильником с сушильной трубкой, содержащей безводный сульфат кальци . Реакционную смесь держать в таких услови х в течение 16 ч при медленном перемешивании магнитной мешалкой . Продукт кристаллизуетс  из гор чего раствора. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, промывают аце тони трипом, затем ацетоном и сушат в вакууме. Полу чают 1,81 г продукта (выход 72,6%). Температура плавлени  кристаллов гр знобелого цвета ( (разл.).

При сто нии из фильтрата выпадает втора  парти  кристаллов. Их фильтруют, промывают ацетонитрипом и сушат. Получают 0,26 г (выход 10,5%). продукта. Температура плавлени  этих кристаллов также 161°С (разл.). Обший выход 83,1 Пример 10. Получение 3-(5-мтил/1 ,3,4-оксадиазол-2-ил)-тиомети |2-(2-тиенил)-ацетамидоЗ-3-цефем 4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтаноле .

2,0 г (5 ммоль) (2-тиенип)ацетамидсэ -цефалоспорановой ююлоты и 0,87 г (7,5 ммоль) 5-метил-1,3,4-ок- садиазол-2-тиола в 25 мл 1,2 дихло{ этана загружают в колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодилником с сушильной трубкой, содержащей безводный сульфат кальци . Колбу помешают на масл ную баню при 84-85° С и выдерживают ее на бане в течение 8 н/, затем охлаждают в течение двух дней. Часть продукта кристаллизуетс , его отфильтруют, промывают 1,2-дихлорэта- ном и сушат. Получают 1,1 г (выход 48,7%) продукта. Продукт раствор ют в 15 мл ацетона и фильтруют дл  очистки от нерастворимых продуктов. Затем по капл м добавл ют очистки от нерастворимых продуктов. Затем по капл м добавл ют 75 мл деионоизированной воды продукт фильтруют и сушат. Получают 0,61 г продукта с т. п-л. (разл.)

Отгонка растворител  из фильтрата дала О,23 г смеси продукта и обоих исходных веществ.

Пример 11. Получение 3 -{ 1-метил-1Н-тетразол-5нг1п )-тиометил -7- 12-(2-тненил)-ацетамидо -3-ч1ефем-4карбоновой кислоты в нитрометане.

2,0 г (5 ммоль) (2-тиенип)-ацетамидоЗ-дефалоспорановой кислоты

и 0,87 г(7,5 ммопь) 1-метип-1Н-тетраэоп-5-тиопа добавл ют к 25 мп сухого ни рометана в копбе, погруженной в масл ную баню при 1ОО-110С, и вьщерживают копбу на бане в течение 4,5 ч. 5 затем охлаждают копбу до комнатной температуры. Тонкослойна  хроматографи  показала, что реакци  завершилась.

Растворитель отгон ют на роторном испарителе, остаток раствор ют в 75 мл Ю теплового этилацетата. Раствор фильтруют дл  очистки от небольшого количества нерастворимых веществ, затем экстрагируют двум  порци ми по 25 мл 5%-ного раствора водного бикарбоната натр1  . 15 Соединенные экстракты расслаивают с помощью 50 кш этилацетата и подкисл ют до рН-1,О 7О%-ной водной метан- , сульфокиснотой. Этилацетатный слой отдел ют , водный слой экстрагируют 2 5 МП 20 этиладетата. Этйлацетатные слои соедин ют , сушат над безводным сульфатом натри  и выпаривают до 25 мл на роторном испарит&ле. После добавлени  по капл м 5О мл диэтилового эфира продукт 25 выкристалпизовалс . Его фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Подучают 1,27 г продукта ( 56,2%) гр знобелых кристаллов с т. пл. 156159 С (разл.). Идентичность продукта- зо подтвернсдна ЯМР-анализом.

Пример 12. Получение 3- 1(1-метил-1Н-тетразол-5-ил )-тиометил) -7- 2-(2-тиенил)-ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты в метиленхлориде. jj

11,9 г (ЗО ммоль) (2-тиенил)-аиетамидо - 1ефалоспорановой кислоты и 7,О г (6О ммоль) 1-метйл-г1Н-тетразол-5-тиола в 300 мл метиленхлорида (стабилизированного циклогексаном) за- 40 гружают в автоклав из нержавеющей стали на 1 л, снабженный нагревателем.

Реакционную смесь перемешиваю т и нагревают при 83-86° С, при этом создают давление 42 фунта/кв дюйм (,9 атм) в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры . Тонкослойна  хроматографи  показала полную конверсию в целевой продукт, содержащий лишь следы исходной цефалоспорановой киспоты. Реакционной смеси дйют сто ть при комнатной температуре (при этом продукт кристаллизуетс ), затем ее выпаривают до мп. Кристап лы фильтруют и промывают метиленхло РИДОМ, получают 7,37 г (выход 54,3%) : белых кристаллов с т. пл. 163,5-164 0 (разл.).

Вторую порцию светлокоричневых кристаллов получают при разбавлении раствора 1ОО мл диэ тилового эфира, фильтруют промывают диэтиловым г-фиром и сушат. Получают еше 1,4 г (10,3% выход). Третью порцию кристаллов получают при разбавлении фильтрата изопропилацетатом, в количестве 1,18 г (выход 8,7%). Общий выход составл ет 73,3%.

Пример -13. Получение 3 -1(1-метил-1Н-тетразол-5-ил )-тиомети1| -7- 2-(2-тиенил)-ацётамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты в фторбензоле.

2,О г (5,Х)4 ммоль) (2-тиенил) -ацетамид -цефалоспорановой кислоты и 1,2 г (10 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола в 75 мл фторбенззла (т.кип. 85,1 С) смешивают в колбе, снабженной обратным холодильником с сушильной трубкой, содержащей безводный сульфат кальци . Смесь нагревают с обратной.перегонкой; за ходом реакции след т тонкослойной хроматографией в смеси этип- ацетат/уксусна  кислота 7/1 , Реакци  в гетерогенной среде завершалась за 7 2 ч Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют от выпавшего продукта. Продукт промывают фторбензОлом и сушат в вакууме при 40 С в течение 5 Получают 2,13 г (выход 93,4%) гр зно-белых кристаллов с т.пл. 161-162 С (разл.). Идентичность продукта подвергают ЯМР-анализом.

П р и м е о 14. Получение 3-|(1-мети л-1 Н-те тразо л-5-и л) -тиоме ти п -7 - 12-(2-тиенил)-ацетамидо -З-цефем-4карбоновой кислоты в тиофене.

2,О г (5 ммоль) 7-12-(2-тиенил)-ацетамидоЗ-цефалоспорановой кислоты и 0,87 г (7,5 ммопь) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола в 125 мл тиофена кип т т с обратной перегонкой в течение 7ч, за это врем  продукт кристаллизуетс . Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, перемецшвают 30 мин дл  завершени  кристаллизации и фильтруют . Выделенный продукт промывают, 0,5 мл тиофена и сушат в вакууме в течение 2 ч. Получают г (выход 80,2%) белых кристаллов с температу роЙ 162-162 С (разл.). Тонкослойна  хроматографи  показала, что в фильтрате содержитс  дополнительное количество продукта.

Пример 15. Получение 3-(5-метил-1 ,3,4-тиадиазоп-2-41л)-тиометип| „7- Г2-1Н-гетразоп-1-ип)-ацетамидо -3-цефем-4-карбон6вой киспоты в ацетонитрипе . О,76 г (2 ммоль) (1Н-тетразоп-1-ип )-ацетамидо -Ч1ефапоспароновой кислоты и 0,33 г (2,5 ммопь) 5-метил-1 ,3,4-ткадиаэоп-2-тиопа в 1О мп ацетонитрипа реактивного сорта кип т т с обратной перегонкой в течение 2ч 4О мин. Продукт кристаппиэуетс . Реакционную смесь охлаждают иа лед ной бане и фильтруют дл  выделени  продукта, который затем промывают 3 мл ацетонит рипа и сушат при 4ОС в вакууме. Попу чают 0,61 г (выход 67%) продукта. Идентичность продукта, подтверждают ЯМР-спектром: S 2,68 {S3, -CHj тет разопа). 3,72 ( S2,2-CH2.), 4,4О (OL 2,3-CHi S3 13 Гц), 5,12 ( d 1, Cj-H Гц), 5,38 ( S2-CHJ.ONH-), 5,72 ( , СрН, J:5 Гц) Jr 9 Гц), 8,00 (S 1, тетразопьный 5-Н) и 9,17 ( U 1, -CH.,CONH-).. Пример 16. Получение 3-(1-г -метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил -7- (2-форми локси -2-фени лацетамидо) -3-цефем 4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане . 2,17 г (5 ммопь) 7-(2-формилокси-2-ч} )енипацетамидо)-цефалоспорановой киспоты и 0,87 г (7,5 ммоль) 1-метип -1 Н-тетразол-5-тиола добавл ют к 25 м 1,2-дихлорэтана и полученную реакционну смесь кип т т с обратным холоди льн}{ком в течение 6 ч. Через 3 и 6 ч отбирают пробы дл  анализа тонкослойной хромате графией. Затем реакционную смесь Нагревают еше 1 ч, затем ее охлаждают в течение ночи. Растворитель отгон ют, к остатку добавл ют диэтиловый эфир, когторый дает сначала смолистое, а затем и твердое вещество. Продукт отдел ют фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получают 1,9 г (выход 77%) продукта. ЯМР-спектр (ДМ$ О-а, ): 8 3.52 ( S2,2-CHi), 3,88 ( S3, -СН тетразопа ), 4,10 ( 5 2.3-CH.,-S-)r 4,92 ( d 1, Сб-Н), 5,62 ( tj, 1, С;-Н,3 5 Гц,-3-9 Гц), 6,06 (5 1,-СИСО«Н-), 7,26 (S5, фенильный Н) и 8,28 (S1, -ОСН) Пример 17. Получение 3 -Gl-метип-1 Н-тетразоп-5-ил)-тиометиг -7- |5-карбокси-5-(2,4-дихпорбензамидо )-валероамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в:а) ацотонитриле и в J. ,2-дихлорэтане . 96141 а) 2,9 г (5 ммоль) 7-15-кс.рбокси .5-( 2,4-дихпорбензамидо)-валероамидо} цефалоспорановой кислоты и 1,2 г (10 ммоль) 1-метип-1Н-тетразол-5-тйоа и 50 МП ацетонитрила кип т т с обатной перегонкой в течение ноч1- (18ч). онкосгюйной хроматографией установили то реакци  прошла на около 90%. Заем реакционную смесь выпаривают и остаток суспендировали в этилацетате и ильтруют. Получают 1,51 г (выход 48,3%) продукта. 6 2,9 г (5 ммоль) 7-jB-карбокси-5- (2,4-дихлорбензамидо)-валерамидй| цефалоспорановой кислоты, 1,2 г (10 ммоль) 1-метил-1Н-тетразоп-5-тиола и 5О МП 1,2-дихлорметаиа кип т т с обратным холодильником в течение 5,5 ч. Тонкослойна  хроматографии показала конверсию 9О%. Растворитель декантируют в реакционной смеси, оставшийс  твердый ппастикообразный остаток растирают Б кип щем с обратной перегонкой эфире. Затем продукт отдел ют фильтрованием и получают 2,83 г (выход 89„3%) коричневых кристаллов. ЯМР-спектр показал идентичность продукта а также наличие эфира.р ЯМР (flMSO-dg): 01,78 и 2,26 (каждый по тп адипочльна  бокова  цепь), 3,36 (ni2,2-CH2,), 3,95 ( S3, - СН тетразопа ). 4,ЗО (тп2,3-СН ), 5,О8 (il, СБ-Н, 3-5 Гц, 5,68 (С|,1, С7-Н, . Лг5 Гц), 7,5О и 7,62 (каждый & 2,4дихпорфенип )- и 9,ОО (т2, два-СОНН-). Пример 18. Получение 3-(1-ме ти п-1 Н-тетразо п-5-и л) -тиоме ти п -7- - 2-(тиенип)-аиетамидо) -3-цефем-4-карбоновой киспоты в 1,2-дихлорэтане. - 0,99 г (2-тиенил)-ацетамидо -цефапоспорановой кислоты и 0,58 г (5 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиопа добавл ют к 12,5 мл 1,2-дихлорэтана и реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой дл  удалени  побочной уксусной кислоты. Дл  этого стекающую обратно флегму 1,2-дихлорэтаиа пропускают через окись кальци . После такого нагревани  реакционной смеси в течение 5,75.4, ее охлаждают до комнатной температурь и фильтруют. Полуденные пушистые иглы промывают 10 мл 1,2-дихлорэтана и сушат, получают 0,77 г (68,1% выхода) продукта. После выпаривани  фильтрата получают еше 0,04 г продукта (выход 3,5%). Идентичность продукта подтверждают тонкослойной хроматографией а в случае осйовной порцич продукта ЯМР-спектром, который идентичен ЯМР-спектру продукта из примера 5, Пример 19. Получение 3- (5-метил-1 .3 .4-тиадиазоп-5-ип)-тиометип )-7- Г2-(2-тиенигт)-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой киспоты в ацетонитри е . 2,0 г (5 ммоль) 7- -(2-тиенип)-ацетамидоЗ-цефапоспорановой киспоты и 2,64 г (20 ммоль) 5-метип-1,3,4-тиадиазоп-2-тиола в 25 мп ацетонитри па нагревают с обратной перегонкой в течение ночи при 79 С. Поспе этого то кослойна  .Хроматографи  показала только спады исходной цефапоспорановой кис лоты. Реакционную смесь фильтруют дл  очистки от масл нистого остатка; растворитель отгон ютна роторном испарителе . Остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрип: изопропилацетат (1:1). отдел ют фильтрованием, промывают и сушат в вакууме. Получают 1,59 г (выход 33,9%) продукта с т. пл. . Идентичность продукта подтверждают ИК, УФ ЯМР и масс спектрами, а также эпе- ментным анализом. ЯМР (ДМ20-Йб): $2,68 (S3, -CHj тетразола), 3,68 ( S2, 2-CHj), 3,76 ( S2, -CHj COMH-), 4,38 ( cj, 2, 3-СНг S-, 3 13 Гц), 5,10 (о11,СбН Гц), 5,70 ( с|,1, Су-Н, 3 -5 Щ, ; 9 Гц), 6,92 ((3 2, тиофенъвые 3-й 4-Н), 7,37 ( tl, тиофеновый 5-Н), и 9,10 (d. 1. -CHj CONH-), Гц). Пример 20. Получение 3-(1-мети11-1Н-тетраз6л-5-ил )-тиометил.-7- 2-(2-тиенил)-аиетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,1,2-трихлорэтане . 2,0 (5 ммопь) (2-гиенип)-ацетамидо}-чхефалоспорановой кислоты и 1,2 г (10 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола добавл ют к 25 мп 1,1,2трихлорэтана и нагревают при 1ОО 101 С. За ходом реакции след т тонкослойной хроматографией; через 4 ч при этой температуре при перемешивании тон кослойна  хроматографи  не показала на личи  исходной цефалоспорановой кислоты . Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры при перемеши вании, внос т затравку и продолжают перемешивать в течение ночи. После этого продукт кристаппизуетс , растворитель отгон ют и добавл ют 25 мл 1,2-дихлор этана. Растворитель снова отдел ют филь |рованием, продукт промывают и сушат в i вакууме. Получают 0,98 г (выход 43,4%) 3 1 -мети п-1 Н-тетразо Л-5-И п)-тиометип} -7- 2-(2-тиенил)-aцeтaмидoJ-3-цефем- -4-карбоновой кислоты с т. пл. 158 С (разл.). Пример 21. Получение 3-С(1-метил-1Н-тетразог 5-ип )-тиомети1 -7- 2-(2-тиенил)-ацетамидо -З-цефем-4карбоновой кислоты в: а метилэтилкетоне и в 1,1,2-трихлорэтане. а) 2,0 г (5 ммоль) (2-тиенил )-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты и 1,2 г (10 ммоль) 1-метил-1Н-тетразоп-5-тиопа добавл ют к 25 мл метилэтипкетона и нагревают с обратной перегонкой в течение 48 ч. Тонкослойна  хроматографи  показала, что остались только следы исходной цефалоспорановой кислоты. Реакционную смесь промывают 2,5 г бикарбоната натри  и 50 мл воды. Водный слой обрабатывают 21 г активи рованного угл  и добавл ют 5О мл этилацетата . рН раствора снижают до 1,6 добавлением 4 мл метипсупьфокислоты в ЗО мл воды. Этитюцетатный слой сушат сульфатом натри  и выпаривают до масла на роторном испарителе. Продукт, кристаллизуют добавлением по капл м 50 мп эфира. Продукт отдел ют фильтрованием, промывают и сушат в вакууме. .Получают 0,94 г (выход 41,6%) продукта. ЯМР-спектр идентичен спектру продукта из примера 5. О ) Реакцию повтор ют с теми исходными веществами, что в части а), но в качестве растворител  примен ют: 50мл 1,1,2-трихпорэтана. Реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 16 ч. В конце этого периода тонкослойна  хроматографи  показала отсутствие исходной цефалоспорановой кислоты. Продукт выдел ют как в части а), получают 0,47 г продукта (выход 20,8%), ЯМР-спектр идентичен продукту из примера 5. Пример 22. Получение 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил )-тиометил -7-(2- . -фенилацетамидо)-7-метокси-3-цефем-4карбрновой кислоты в 1,2-дихлорэтане. 210 мг (0,5 ммоль) 7-(2-ч})енилацетамидо )-7-метоксицефалоспорановой кислоты , 87 мл (0,75 ммоль) 1-метил-1Н-тетразрл-5-тиола и 15 мл 1,2-дихлорэтана совместо нагревают с обратной перегонкой в течение 6 ч в атмосфере азота . К этому времени тонкослойна  хроматографи  показала только следы исходной цефалоспорановой кислоты. Добавл ют еще 29 мг (0,25 ммоль) 1-метил1791 -IH-тетраэоп-5-тиопа и реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой еше в течение 3 ч. Тонкослойна  хроматографи  не показала заметных измене- НИИ. Затем реакционную смесь четыре раза промывают насыщенным раствором &i4сарбоната натри ; затем бикарбонатный спой три раза промывают этипапетатом, добавл ют небольшое количество свежего этилацетата, охлаждают до и довод т рН до 2,2 с помощью 2О%-ной HCt. Слои раздел ют, водный спой промывают этилацетатом. Ацетатные спои соедин ют, промывают насыщенным раствором хлористого натри ,-сушат над супь фатом магни , фильтруют и выпаривают. Получают светпозеленый пенистый остаток в количестве 199 мг (выход 83,6%) Идентичность продукта подтверждают тонкоспойной хроматографией и ЯМР-спектром . J1MP (СДСЕь +1 д ацетон-а б): сУ 3,45 (S3-OCHi), 3,55 ( S2.2-CH2). 3,75 (S2, CH5LCO-), 3,9 (S3, CH тетразопа ), 4,4 ( 52,3-СН S-) 5,15 ( S1, Сб-Н), 7,35 (55), 8,0 (S1, -CH2.CONH-) и 11,2 ( S1, Гц, -СООН). Пример 23. Получение 3-(2-бензотиазопиптиометип )-7-12-(2-тиени л )-ацетамидо -3 -цефем-4 -карбоновой киспоты в 1,2-дихлорэтане. 1,0 г (2,5 ммоль) (2-тиенип)-ацетамидо -цефапеспорановой кислоты и 0,625 г (3,75 ммопь) 2-меркаптобензотиазола загружают в колбу, воздух на которой вытесн ют азотом, добавп ют 25 МП 1,2-дихлорэтана и реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 24 ч при перемещиваНИИ . Реакционную смесь охлаждают и фипьтруют. Попучают 1,1 г (выход 88%) продукта гр зно-белого цвета с т. пп. 190,5-191 С (разп.). Его сущат в течение ночи при в вакууме, анализируют. Идентичность продукта подтверждают ЯМР, УФ, м сс-спектроскопией , ИК-спектрами и элементным анализом ЯМР (ДМ Ь 3,74 (S 2. 2-СН2), 3,80 (52, Н-),4,58 сь2. 3-СН Гц), 5,14 (и 1, в-Н, J ч5 Гц), 5,73 ( О, 1, С7-Н,3 Cg-H, J ч5 Гц), 5,73 ( q, 1, С; 5 Гц, 1 : 8 Гц), 6,96, 7,43 и 7,96 (каждый тп фенипьные и тиенильные кольца ), 9,1О (d 1, -CHiCONH, Гц). Пример 24. Получение 3-t(5- -метилацетамидо-1 ,3,4-тиадиазот1-2-ип )-тиометипЗ-7- 2-(2-тиенип) ацетами о)-3-цефем-4- карбоновой киспоты в 1,2-дихлорэтане. 2,О г (5 ммопь) 7 (2-тиенип)ацетамидо -цефапоспорановой киспоты и 1,42 г (7,5 ммопь) (5-Н-метилаиетамиде )- ,3,4-тиадиазоп-2-тиола добавл ют к 5О МП дихпорэтана и реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в течение Ю ч. Затем реакшюнкую смесь охлаждают, фильтруют, промывают 1,2-дихлорэтаном и сушат в вакууме . Попучают 2,06 г (78,3%) продукта с т. пп, 1781 9°С. Идентичность продукта подтверждают ИК, УФ и ЯМР анализами , масс-спектроскопией и элементным . анализом. ЯМР CuMSO-dk): О2,42 (&3, -СОСН,,) 3,74 тп 7, 2-СНг. -СН,, тетразопа и -CHj CONH-), 4,35 (t|, 2, З-СН, 3 13 Ги). 5ДО (и 1, , 3-5 Гц), 5,70 (1, С7-Н,3 5 Гц :i: 9 Гц). 6,96 и 7,36 (каждый тпЗ, тиофеновый Н), и 9,1О ((3 1, -CH2.CONH-, 0: 9 Гц). Пример 25. Получение 3-(1- . -метил-1Н-тетразо -5-ил)-тиометип ( Ц -трет-бутоксикарбонил-2-фенипгп циламидо )-3-цефем 4-карбоновой киспоты в 1,2-дихпорэтане. 45 МП 1,2-дихлорэтана нагревают с) обратной перегонкой дп  очистки его от ацеторопы вода-растворитепь, затем отгон ют до 30 МП и дают остыть. Добав .п ют 253 мг (0,5 ммопь) 7-(М-трет-. -бу токси карбони л-2-фени пгпици памидо)- иефапоспорановой киспоты и раствор отгон ют до 15 мл и снова охлаждают. До бавп ют 87 мг (0,75 ммопь) 1-метип-1Н-тетразоп-5-тиопа и реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в атмосфере азота, ход реакции провер ют ,тонкослойной хроматографией. Через 16чтонкоспойна  хроматографи  показала напичие только следов исходного вещества Реакционную смесь промывают четыре Р насыщенным раствором бикарбоната натри  в воде, бикарбонатные спои соедин ют вместе и дважды промывают этилацетатом. К промытым бикарбонатным сло м добавл ют свежий этипацетат, рас-пвор охлаждают до ОС и рН довод т до 2,4 2О%-ной НСг„ Спой раздел ют, водный спой промывают этипацетатом. Этип- айдетатные слои соедин ют вместе, промывают насыщенным раствором хлористого натри , сушат над сульфатом магни ., фильтруют и выпаривают. Попучают бе .ДУю пену вколичестве 224 мг (выход 8О%). Идентичность продукта подтверждакпг тонкослойной юматографией и ЯМР, которые показали наличие небогаьшого ко личества ( 10%) исходной цефапоспорановой 1й1слоты , Этот продукт суспеидируют в 1О мл диэтипового эфира и растирают в течение 1 ч. Эфир декантируют и добавл ют 10 мл свежего диэтилового эфира и растирают еще 1 ч. Эфир декантируют и выпаривают досуха. Получают продукт в виде белого порошка. Идентичность подтверждают тонкос лойной хроматографией и ЙМР-вналиэом. ЯМР ( ); S 1,45 ( S9-COO-. -трет-С Нд), 3,6 (52,2-СНг), 3,95 ( S3. СН J тетраэола). 4,3 (S2, 3CHjS ). 4.9 (ril. Гц). Cg-H).5,4 (Я 1. а-8 .Гц, СН-), 5.75 ( и 1. О 4 Гц. CV-H), 6.2 (а 1. 3: 8 Гц. У J 7.4 (S5). 7.65 (dl.3 8 Гц.. W IT -CONH). и 9,3 (Si, -СОрН), Пример 26. Получение 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил )-тиометиг -7- ( S-трет-бутоксикарбонил-2-т.-оксифе ни лг пици ламидо) -З-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане. 45 мл 1,2-дихлорэтана нагревают с пepeгoнкoЙJC ловушкой и удал ют 15 мл растворител . Остальные 30 мл охлаждают . Добавл ют 26О,5 мг (0,5 ммопь) 7-( N-тpeт-бyтo ;oикapбoнил-2-11 -оксифе ни лг пици ламидо )-цефа1Пх:порановой кислоты и раствор еще отгон ют до 15 мл и снова охлаждают. Добавл ют 87 мг (0.75 ммоль) 1-мети11-1Н-тетразо1 -5тиола и реакционную смесь нагревают до 65-7ОС и след  за ходом реакции тонкослойной хроматографией. Черва 3 ч тонкослойна  хроматографи  показала 1104 ти полное отсутствие исходного вешества и реакционную смесь обрабатывают по истечении 4 ч. Обработка и очистка така  же, как ё предыдущем примере. Выход составл ет 189 мг сырого продукта (65.5%) и 46 мг очищенного, продукта (16%). ЯМР-спектр (СДСРз + 2 ацетон-flg ): S 1,45 ( S9, -COO-тpe v.CцH5ЬЗ,35 ( S2.2-CH2 ) 3.85 ( S3, течрааопьный СНь) 4.3 (S2, 3-CHiS). 4,9 (3,1, Гц. Сб-гШ, 5.3 («i,,l.a 3 Гц.Су-Н) 5.4 (.Sjl НО-СЯ-п), 5,75 (Й,1. Зг бГа, НОСИ ), 6.4,-1-$ц1. СООН), 6,8 (d,2, IIИ. UTIл 7г8 Гц,.9( 1,-Са«ГН Пример 27. Получение 3 (1,2,4-оксадиаао -5-ип)-тиометип -7- р-(2-тиенил)-ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты в 1.1,2-трихлорэтане . .396 мг (1 ммоль) (2-тиенил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты суспендируют в 4О мл 1.1,2-трихлорэтана и добавл ют 116 мг (1 ммоль) 3-ме- тил-1,2,4-оксадназоп-5-тиола. Реакционную смесь нагревают при 113 С на масл ной бане в течение 3 ч, затем дают охладитьс  в течение ночи и выпаривают до масла. Добавл ют этилацетат и насыщенный раствор бикарбоната натри  в воде. Этилацетатную часть снова промывают насыщенным раствором бикарбоната натри  в воде и водные части соедин ют вместе и.снова экстрагируют этилацетатом . Водную часть раздел ют добавлением свежего этилацетата. охлаждают на лед ной бане,-рН довод т до 2,5 2О%-ной HCt. Слой раадеп ют и водный слой снова экстрагируют. Этилацетатный слой промывают, соедин ют с насыщенным растворе ) хлористого натри  в воде, сушат над сульфате магни , фильтруют и выпа- ривают. К остатку добавл ют 1,1,2-трихлорэтан , после чего образуетс  твердый ПРОДУКТ в количестве 22О мг (выход 48%у. Идентичность продукта подтверждена ЯМР, ИК, УФ-аиализами и био тограммой . ЯМР (ДМ50-вб ): 2,35 (,&3,-СНз оксадиазола), 3,7 ((у2, Гц,2-СН2), 3,8 (S2, -CHjCONH-), 4,4 («у.2,3 14 Гц, 3-СН2&-). 5,1 (а,1,3-5Ги, Сб-Н), 5,6 (1,1, 3 4 Гц, q--H). 6,9, 7,3 (г,а тиофеновый Н), и 9,1 (3 1. Л:: 8 Гц, -еНз СОМН-). Пример 28. Получение 3-t(lH-1 ,3,4-триазо№-5-ил)-тиометип) -7- - (2-тиенип)-адетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,1,2-трихлорэтане. 396 мг (1 ммопь) (2-тиенил)«цетамидс -1юфагюспорановой кислоты суспендируют в ЗО мл 1,1,2-трихлорэтана и добавл ют к суспензии 1ОО мг (1 ммоль) 1Н-1,3,4-триазол-5-тиола. Реакционную смесь нагревают при через ЗО мин выпадает продукт. Нагревание при ЮОС продолжают в течение 6 ч, затем реакционную смесь охлаждат до комнатной температуры. Продукт собирают фильтрованием и промывают 1,1,2-трихпорэтаном. Получают 380 мг (выход 87%) продукта. Идентичность продукта подтверждают ИК- ЯМР, УФ-анализами и бновутограммой. Биоаутограмма показывает также присутствие исходной цефапоспорановой киспоты, количество

которой по данным жидкостной хроматографии под давлением составгшет 6,8%.

ЯМР ( ): f3.7 (S2,2-CH). 3,8 (S2, -CHj COMH-), 4.2 (2,3 5 Гц, ), 5.1 (d 1.0r5 Гц.

Cg-H), 5.7 (q,l,3:4 Гц. Cy-H), 7.0, .7.4 (t,d ,3. тиофеновый H). 8.45 (S 3. триазопьный WH). и9,13 (4,1.3 8 Гп; -CH CONH-).

Пример 29. Получение 3 -(1-метип-1Н-тетраэоп-5-ил )-тиомети;3 -7- (2-фе ни лацетами до)-3-цефем-4-к арбоновой кислоты в хлороформе.

195 мг (0,5 ммолъ) 7-(2-фенилацетамидо )-нефалоспорановой кислоты суспен- дируют в75 мл хлороформа и добавл ют 75 мл (0,65 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола . Реакционную смесь нагревают на масл ной бане при 80-85 С в течение 3 ч и отгон ют 6О мл. Тонкослойна  хроматографи  показала очень малое количество продукта. Добавл ют 2О мл 1,2-дихлор9тана и нагревание продолжают в течение ночи. Тонкослойна  хроматографи  на следующее утро показала наличие очень малого количества исходной цефалоспорановой кислоты. Через 26 ч реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Продукт обрабатывают как в примере 32, Получают 80 мг (выход 35%) очищенного вещества. Идентичность продукта подтверждают ЯМР, ИК и УФ-анализами и аутобиограммой..

(ДМ5О- oj ): 3,6 ( 5,2,2-СНг. 3,7 ( 52, -CRj CONH-), 4,0 ( $ЗГ тетразопьный CHj,). 4.3 (S2, З-СНг.), 5,1 ( fll D 5 Гц. Сб-Н): 5,7 (а,1, 3 4 Гц. С7-Н), 7.3 ( S5), и 9,13 (Si 3 8 Гц. -СН СОМН-).

Пример ЗО. Получение 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил )-тиометил -7-«цетамидо-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтйне.

314 мг (1 ммоль) 7-ацетамидоцефа- поспорановой кислоты и 98 мг (0,65 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиопа смешивают в 70 мл 1,2-дихлорэтана, отгон ют 50 мл и реакционную смесь кип т т с обратной перегонкой в течение 24 ч. Реакционную смесь обрабатываки1 как в примере 32 и получакуг 12О мг продукта (выход 32%). Идентичность продукта подтверждают ЯМР. ИК, уф.нализами и аустобиограммой.

ЯМР (aMSO-ng): д 1.97 (S3. CH CpNH-). 3,7 ( S2. 2-CHj). 4.0

(S3. тетразольный CHj). 4.35 ( S2,3-.

). 5.1 (i, Гц, CgH), 5,7 (, 1.3 4 Гц. Су-Н) и 8,8 (d, 1.3-8 Гц,

износом H).

Пример 31. Получение 3-(3-метнл-1 .2.4-тиадиазол-5-ип)-тиомети -7- 2-(2-тиенип)-ацетамидо -3-Цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане .

20О мг (0,5 ммопь) (2.-тиени л)-ацетамидоЗ -цефалопорановой кислоты и 85 мг (0,65 ммоль) 3-метил-1 ,2.4-тиадиазол-5-тио.ла смешивают в 50 МП 1,2-дихлорэтана и нагревают при 95С на масл ной бане. Температуру бани выдерживают при 9ОС в течение 19ч Затем реакционную смесь снимают с бани и дают охладитьс  в холодильнике в течение дн . Затем добавл ют три объема этилацетата и промывают двум  порци ми П9 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри . Соединенные водные экстракты экстрагируют этилацетатом , расслаивают свежим этилаце- татом и охлаждают на лед ной бане. рН среды довод т до 2.0. Слои раздел ют, водный слой снова экстрагируют этилацетатом . Соединенные этилацетатные порции промывают насыщенным водным растEiopoM хлористого натри , сушат сульфатом магни , фильтруют и выпаривают, и получают 252 мг пены. Ее кристаллизуют из смеси ацетон.-диэтиловый эфир, получают 153 г продукта (выход 65%). Идентичность продукта подтверждают ЯМР. УФ. ИК-анализами и биоаутограммой .

ЯМР (ДМ50-ав): 5 3.7 (52,2-СНг 3.8 ( &2-. -CHiCONH). 4.5 (а.2.3 15 Гц. 3-СНг5-). 5.1 (с1.,1. Гц, CS-H). 5.7 (1. Гц. С7-Н).6.96. 7.38 (tS 3, тиофеновый Н). и 9.13 (d,l. Гц. ).

Пример 32. Получение 3-(2-пиримидинилтиометил )-7- 2-(2-тиенил)-ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кисло , ты в ацетонитриле.

2.0 г (5 ммоль) (2-тиенил)- етамидо -{{ёфапоспорановой кислоты и 0.62 г (5,5 ммоль) 2-меркаптопиримидина смешивают с 25 мл сухого ацетонитрила и смесь нагревают с обратной перегонкой в течение ноч  (16 ч) при перемешивании. Тонкослойна  хроматографи  показала полную конверсию в продукт Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и продукт выдел ют . фильтрованием. Затем его промывают 5О мл ацетонитрипа и сушат в вакууме при 50С в течение 4 ч. Получают 1.86 (выход 83,О%) кристаплов гр зно-белого цвета с т. пп. 217°С (разп.). ЯМРанапиз в f-g не показал присутстви  исходного вещества. Идентичность продукта подтверждают ИК, УФ и ЯМРанатгазами . ЯМР {ДМ50- в) 8 3,55 (и, 2, 2СН2 ,18 Гц), 3.74 (S2. ) 4,-28 { Cf-t 2,3 -СНг S -), J sl3 Гц). 5,ОО ( И, 1, Сб-И.-5 Гц), 5,64 ( (),1. а-Н J 5 Гц, Э 9 Гц, 7,08 тп и 8,52 а (6, тиофеновый и пиримидиновый Н) и 9,ОО (d,l, -CHACON Н- 3 9 Гц). Пример 33. Получение 3-{2-пиримнцнйилтиомегил )7- 2-(2-тиенил) -ацетамидоТ -3-цефем-4 карбрновой кислоты в уксусной -кислоте. 2,0 г (5 ммопь) (2-тиенил)-ацетамидоЗ-цефапбспораиовой кислоты, 0,6 г (5,4 ммоль) 2-меркаптопиримиди на, 0,41 г (5 ммоль) ацетата натри  в 25 МП лед гюй уксусной кислоты нагревают при 85°С в течение 4 ч. В ходе реакции продукт кристаллизуетс . Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и продукт :И|1де- л ют фильтрованием, промывают уксусной кислотой и сушат. Получают 1,58 г (выход 70,5%) белых, кгистаппов с т.пп 218 С (разл.). К ентичность, продукта подтверждают ИК, УФ и ЯМР-анализами и элементарным анализом. ЯМР-спектр идентичен спектру продукта из приме -ра 37, Пример 34. Получение 3-(1чиетил-1 Н-тетразоп-5-ил)-тиометил -7 - 2-(2-тиенил)-ацетамидо -цефапоспора- новой кислоты в уксусной кислоте. 2,0 г (5 ммоль) (2-тиенил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоть, 0,81 г (7 ммоль) 1--метил-1Н-тетра-, зол-5-тиода и 0,41 г (5 ммоль) ацетата натри  в 25 мл пед ной уксусной кислоты нагревают при 75-77 0 и выдерживают при этой температуре в те- чение 8 ч. Каждый час «1нализируют тонкослойной хроматографией, через 8ч она показала завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до 4О-45С и уксусную кислоту отгон ют в вакууме, Затем к остатку добавл ют 50 мп этипадетата и 50 мл водь. Водный слой под кисл5иот до рН 1,5 1,0 Н. раствором сер ной кислоты. Этипапетатный спой отдел  ют, сушат безводным сушьфатом натри  и отгон ют на роторном испартгтепе. Остаток в И1де легкого маспа сно&а раствор ют в 50 МП этанола и добавл ют раствор 2 мл дициклогексиламина (10,2 ммоль) в 10 мл этанола. Продукт выпадает почти сразу в виде дициклогексил- аминовой соли, его перемешивают еще 15, мин, затем отдел ют фильтрованием, промывают этанолом и сушат. Получают 1,2 г (выход 37.8%) продукта с т. пл. . ИК, УФ и ЯМР-анализы идентичны анализам полученных продуктов. Пример 35. Получение 3-(1-бензил-1Н-тетразол-5-и л)-тиомети л (2-(2-тиенип)-ацетамид 3 -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане . 2,0 г (5 ммоль) (2-тиенил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты и 1,44 г (7,5 ммоль) 1-бензил-1Н-тетразол-5-тиола добавл5пот к 25 мл 1,2дихлорэтана и реакционную смесь на гревают до 85С на масл ной бане и выдерживают при этой температуре в течение ночи при перемешивании. После этого тонкослойна  хроматографи  не показала наличи  исходной цефалоспорановой кислоты. Растворитель отгон ют на роторном испарителе и попучают пену. К этой пене добавл ют 25 мл метанола и смесь нагревают на паровой бане до растворени  пробы. Растворитель отгон ют на роторном испарителе и продукт кристалтшзуетс . Смесь перемешивают в течение 15 мин, затем отдел ют фильтрованием, промывают метанолом и сушат в вакууме. Получают 1,6 г (выход 6О,6%) продукта с т.пл. 171-171,. Пример 36, Получение 3-ами:г дииотиометип-7-12« (2-тиени л)-адетамиfloj .-3-иефем-4-кврбоновой кислоты в ацетонитриле . 3,12 г (8 ммсль) 7 - (2-тиенил)-адетамидоЗ-цефалоспорановой кислоты и 912 мг (12 ммоль) тирмочевины в 15 мл ацетонитрила (предваритеЛ1эно высушенного на алюмосиликагном рушителе-торговое наименование молекул рное сито Линде 4-А) нагревают при 87 С при перемешивании в течение 24 ч. Через 1 ч перемешивани  продукт начинает выпадать в осадок в реакционной смеси, В конце 24 ч продукт отдел ют фильтрованием гор чей реакционной смеси, его сушат и получают 2,56 г (вытод 76%) продукта. Элементарный анализ продукта. Вычислено, %: С 43,68; Н 3,91; N13,58. Найдено, %: С 43,5О; Н 4,03; Wl3,29. ЯМР-спектр подтверждает идентичность продукта.

Пример 37. Получение ЗЦ)ениптиометип-7- -(2-тиенип)-ацетамидо -З-цефам-4-карбоновой кислоты в 1,2«. дихлорэтане.

2,0 г (5 ммопь) (2-тиенип)-ацетамидо -цефапоспорановой кис лоты и 0,75 мл (7,5 ммоль) бензолтиопа добавл ют к 25 МП 1,2-дихлорэтана. Реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в течение ночи; т онкоспойна  хроматографи  не noKaaaTta присутствий исходной иефапоспорановой кислоты. Растворитель отгон ют на роторном испарителе и к остатку добавл ют 25 мл этанола и ведут нагревание дл  частичного перехода остатка в раствор. Дп  перехода остатка в раствор добавл ют еще 25 мл этанола и нагревают. Полученный раствор фильтруют через вату, обрабатывают 2 г активированного угл , перемешивают в течение 5 мин и фильтруют через фильтр. Растворитель отгон ют

на роторном испарителе. ЯМР-анализ остатка показывает наличие некоторого количества исходного тиола,.

Остаток суспендируют в 25 мл изопропилацетата , фильтруют и охлаждают в течение ночи. Затем фильтрат разбавл ют 25 МП этилааетата и промывают 25 мл разбавленного водного раствора 6nKap6oHata натри  дл  очистки от тиопа . Этилацетатный слой добавл ют в 25 мл воды, рН довод т с 8,5 до 1,4 серной кислотой. Затем этилацетатный слой сушат над сульфатом магни ,фильт/руют и выпаривают до пены на роторном иа1арителе. Получают 0,92 г (выход 19.4%).

ЯМр (ДМ80-дв ): S 3.58 (т2,2СН ), 3,75 ( S2. -CHj CONH-), 4,12

(q.S, 3-cHii -, 3-13 Гц), 5,08 (а,

1.Св-Н, Гц), 5,66 (tyl, Сг,-Н, 0 5 Гц, Гц), 7,15 (-т,8, тиофеновый Н и фенильный Н) и 9,1Q ( 1, -СН СОМН-, 3 9 Гц).

Пример 38. Получение 3-Вб-меткп-1 ,3,4-тиадиазол-2-и л)-тирметил -7- (2н})енил) ацетамидоЗ-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане.

1,95 г (5 ммоль) 7-(2-фенил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты и 0,99 г (7,5 ммопь) 5-метип-1,3,4-тиадиазол-2-тиола в 25 мл 1,2-дихлорэтана нагревают с обратной перегонкой в течение 16 ч. После этого тонкослойна  хроматографи  показана следы це фалоспорановой кислоты. В ходе реакции продукт кристаллизуетс . Реакционную смесь охлаждают до и фильтруют

продукт промывают холодным 1, хлорэтаном и сушат в вакууме. Получают 1,82 г (выход 78,8%) продукта с т.пл. 171-2 С.

ЯМР (ДМ50-Зь ): 8 2,7О (S3,-CF1 тиадиазолит), 3,58 ( S2, -CH CONH-), 3,7О (широкий ,S 2,2-CHi), 4,4О (, 3-СНг S.J ii3 Гц), 5,12 (U. Cg-H, 3 5 Гц). 5,72 ( fj, 1, С7-Н,3 - 5 Гц, 3 9 Гц), 7,28 ( S5, фенильный Н) и 9,08 (d 1, -CHj,CO«H- :)9 Гц).

Пример 39. Получение 3-мети) тиомети л-7- (2-(2-тиенил)-ацетамидо -3-дефем ...4-карбоно6ой кислоты 6 метипенхпориде .

24 г (60 ммоль) (2-.тиенип)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты, . 7,0 мл метантиола и 6ОО мп метиленхлорида перемешивают и нагревают в бомбе в течение 18 ч при 84-86 С. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Небольшое количество нерастворимого вещества фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток смывают этилацетатом и фильтруют. Фильт рат раздел ют около 15О мл воды и перемешивают , по капл м добавл ют 1 н. раствор едкого натри  до рН 5,5. Водную фазу отдел ют и выпаривают до объема около 75 мл, затем разбавл ют До 700 мл водой, добавл ют лед ную уксусную кислоту до рН 3,8. Выпадает аморфный осадок, смесь перемешивают в течение 3 ч на лед ной бане, затем выдерживают в холодильнике в течение ночи. Затем твердое вещество фильтруют фильтрат расслаивают 10О мл этиладета- та и рН довод т до 2,0 концентрированной сол ной кислотой. Органическую фазу отдел ют и экстрагируют 100 мп этилацетата, затем 15О мп этилацетат. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом магни , затем отгон ют ристворитель и получают золотистую пену . Ее раствор ют в 5О мп этиладетата, внос т затравку нужного продукта и выдерживают в холодильнике в течение ночи Образовались кристаллы, их отдел ют фильтрованием, промывают холодным изопропилацетатом и сушат в вакууме при . Получают 3,2 г (выход 14%).

ЯМР-спектр подтверждает идентичность продукта: (9 2,0 (-53, 3;-СН2,$СНз 3,74 (, 2-СН и -CH CON-H . 5,14 (,1, Сб-Н,аг5 Гп), 6,64 (,1, С7-Н, Л 5-Гц,;) - 9 Га), 7,15 {-т, 3, тиофеновый Н) и 9,12 (d 1, -CH,CX)fVH3 9 Гц). При м е р О. Получение натриевой соли 7- (2-формилокси-2-фенип)-ацетамидо -3- (1-метип-1Н-тетразоп-5-ил )-тиомети; -3-«ефем-4-карбоновой кислоты в бензопе, 2,17 г (4,65 ммоль) 7- 2-формилокси-2-фенил )ацетамидо -цефапоспораковой кислоты и 0,87 г (7,5 ммоль) 1-метил-1Н-тетраэол-5-тиопа в 25 мл бензола нагревают с обратной перегонкой в течение 12ч (около 8О°С). Во врем - реакции на стекле колбы образует с  слой м гкого ппастмассоподобного ве щества. При охлаждении этот осадок затвердевае , до стеклоподобного вещества Тонкослойна  хроматограф1  показала, что в растворю содержатс  топько спеды продукта, а сам продукт это стекпоподоб ный осадок, содержащий некоторое количество деформилированного продукта, В реакционную смесь дополн ют ацетон и выпаривают до пеиы, которую раствор ют в 35 мл сухого ацетона и обрабатывают Ю МП раствора 1,25 г 2-этнлгексаната натри  (7,5 ммопь) в ацетоне. Продукт кртстаппизуетс  в виде натриевой соли. Через 1 ч продукт фильтруют промывают 2О мл ацетона и сушат. Получают 1,38 г (ыход 58%) продукта. Идентичность его подтверждают тонко: клойной хроматографией и ЯМР. ЯМР (): ij 3,48 (%2-. 2-CHi J-18 Гц). 4,ОО (S3, --CHi тетразоЛшла ), 4,1О (nr,2,3-CHi S), 5,05 ( d,l, С5-Н,3-5 Гц), 5,7О (и 1, Ct-H, Гц). 6,24 {5,1. -CHCONH-), ( тл,5, фенильный Н) и 8,33 (Si. -Q Пример 41. Получение 7- (2-формилокси-2-фенил)-ацетамидо -3- (1-метип-1Н-тетразол-1-ип)-тиоме ти л -3 -цефем-4-карбоновой кис поты в четыреххлористом углероде. 2,17 г И,65 ммоль) 7-(2-формипокси-2Ц )енип)-ацетамидо| -цефапоспорановой кислоты и 0,87 г (7,5 ммопь) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиопа в 25 мп четыреххпористого углерода нагревают с обратной перегонкой (около ) в течение 12ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и верхний слой декантируют с затвердевшего полутвердого вещества. К твердому остатку добавл ют 25 мп 1,2-йихпорэтана при нагревании.. Продукт кристаллизуетс , смесь охлаждают до комнатной тем пературы и перемешивают в течение 1ч |3атем продукт отдел ют фильтрованием, |промывают 1О МП 1,2.| дюслорэтана и су9 628 шат в вакууме в течение ночи при 45 С. :Получают 1,54 г белых кристаллов (выход 65%). Идентичность продукта подтверждают ЯМР-анализом и тонкослойной хроматографией, котора  показала наличие следов деформилированного продукта . ЯМР-анапиз идентичен анализу дл  продукта из примера 16. Пример 42. Получение 3-метил 1 ,2,4-оксадиазоп-5-тиола. ЗО г (0,4 моль) ацетамидоксима, 100 мл (1,66 моль) сероуглерода и 56 МП (0,4 моль) триэтипамина смешивают и перемешивают в 1 л пиридина. Через раствор сероуглерода пропускают ток азота, который затем направл ют через реакционную смесь. Смесь нагревают на масл ной бане до 70° С в течение 3-х дней, затем выпаривают до маспа , к которому затем добавл ют этилаце- тат и насыщенный водный раствор бикарбоната натри . Спои раздел ют и органический спой снова промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрк . Соединенные бикарбонатные промывки экстрагируют этипацетатом и этилацетатные промывки выбрасывают. Водную фаэу расслаивают све.жим этилацетатом   охпа.ждают на лед ной бане. рН довод т до 2.5 с помощью 20% сол ной кислоты , затем добавл ют хлористый натрий да насыщени  раствора. Затем раствор экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором хлорис натри  и,сушат безводным сульфатом магни . Затем раствор фильтруют и выпаривают до половины исходного объема . Добавл ют равный объем четыреххлористого углерода и продолжают выпаривание до кристаллизации продукта. Получают 24.8 г (выход 52%), Пример 43. Получение 3- (3-метип-1 ,2,4-оксадйазол-5-ил)-тиометиш -7- -(2-тиенил)-ацетамидо|-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2 дихлорэтане . ido мг (о,25 ммоль) (2-тиени л)-аде тaмидoJ -(карбамои локсимети л )-З-цефем-4-карбоновой кислоты суспендируют в 25 мл 1.2- дихлорэтана при пе- ремещивании и добавл ют 35 мг (0.3 ммоль) 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5тиола . Реакционную смесь нагревают на масл ной бане при 11 О С дл  отгонки 5 МП растворител , включа  и следы воды . Затем температуру масл ной бани снижают, до 90-95 С и реакционную смесь выдерживают при этой температу299 ре в течение 19 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Нерастворимые вещества фильтруют и промывают 1,2-дихпорэтаном и диэтиловым эфиром. Тонкослойна  хроматогра   показала, что это непрореагировавшее исходное вещест во со следами продукта. Фильтрат вьша- ртвают и оставшеес  масло распредел ют между, водным раствором бикарбоната натри  и этилацетатом. Водный раствор расслаивают свежим этилацетатом, оХрпаждают на лед ной бане и рН довод т до 2,5 2О%-ной сол ной кислотой. Органический слой удал ют, водный спой экстрагируют свежим этилацетатом, соединенные этилацетатные фракции промыва ют насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат сульфатом магни  4мльтруют и выпаривают до масла. Кристаллизаци  из смеси гексан-диэтиловый эфир (1:1). дает 13 мг продукта (выход 11,5%). Идентичность-продукта подтверждают ЯМР и 1 К-анализами, которые идентичны анализам соединени  из примера 32. Пример 44. Получение 3-f(l-мети л-1 Н-тетразо Л-5-И л )-тиомети л -7 - 2-(трет-бутоксикарбонил-2.-фенил) . --ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой киспоты в нитрометане. 49О мг (1 ммоль) 7-(2-трет утоксикарбонил-2 .ни л)-ацетамидо} -цефа- лоспорановой кислоты и 145 мг (1,25 ммоль) 1-мети л-1 Н-тетразо 11-5-тиола в 15 МП сухого нитрометана нагревают при 85-9О С в течение 8 ч в атмосфере азота. Тонкослойна  хрюматографи  показала наличие продукта, избытка тиопьного реагента и декарбоксилированного продукта и отсутствие исходной цефа пойпорановой киспоты. Нитрометан отгон ют , оставшуюс  оранжевую пену раствор ют в 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри , затем добавл ют 20 мл воды и смесь последовательно промывают этилацетатом до тех пор, пока промывки не станут прозрачными . Этилацетатные промывки соедин ют , добавл ют 2О мл воды, смесь охлаждают до и рН довод т до 2,2 20%-ной сол ной кислотой. Сгюи раздел ют , водный слой промывают этипапетатом . Этипаиетатные промывки соедин  ют, промывают насыщенным водным раст вором хлористого натри , сушат сульфатом , магни , фкпьтрукп и выпаривают до коричневой пены. Получают 455 мг (вы ход 83%) продукта. По71учают от пиЧную тонкослойную хроматографию, показывак 6 ую прису1ствие продукта, следы тиола и спады декарбоксилированного продукта. 455 мг продукта (О,833 ммоль) раствор ют в 7 мл этилаЦетата и по капл м добавл ют 0,833 ммоль ацетата лити  при перемешивании. Получают коричневый осадок, т.е. литиевую соль. Ее отдел ют фильтрованием, прс лывают этилацетатом и сушат в течение ночи в вакууме при комнатной температуре. Поцучают 368 мг (выход 80%) продукта, идентичность которого подтверждают ЯМР, ИК и УФ-анализами, тонкослойной хроматографией , биоаутограммой и элементным анализом. Тонкослойна  хроматографи  показала наличие следов декарбоксилированного вещества. ЯМР (, ): 5i,4 (Л9, -соо-трет-СцНэ ), 3,6 (.S2, 2-CHj), 3,85 (S3, т тразопьный СН), 4,3 (5,2, 3-CH2S-) 4,44 и 4,45 (2 1, СН-), 4,9 (с1Д, 3 6 Гц. Св-Н) 5,8 (с. , 1, . Гц, С7-Н), 7,35 (S,5): 8,2 и 7,8 (2 а ,1 3-9 Гц, -СриН-) и (Ь 1, -СООН). Пример 45. Получение 3-(1-метип-1 Н-тетразол-5-ип)-тиомети л -7- - N -(1,3-диметидуреидо)-карбонил-2-фени ЛГ1ШЦИ ламидоЗ-З-цефем-4-карбоновой кислоты в нитрометане. 13О мг (0,25 ммопь) (1.3-димети пуреидо )-карбони л-2 фени лг тшципамидо -цефалоспорановой кислоты суспендируют в 5 мл нитрометана и добавл ют 43,5 мг (0,375 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиола . Реакционную смесь на гревают в атмосфере азота при 85 С в течение 12 ч. затем Ёыдерживают при комнатной температуре в течение дн . Затем реакционную смесь фильтруют и осадок промывают небольшим.количеством нитрометана и сушат в вакууме при . Получают 83 мг (выход 58%) продукта.Идентичность продукта подтверждают ЯМР ИК и УФ-спектрами, эпементным анализом и тонкослойной хроматографией и биоаутограммой . ЯМР (ДМаО-Зб): 8 2,65 (i 3,3 -i 4 Гц, -СОШСНз), ЗД5 (.S3, СОМСН СО-), 3,6 (.$2, 2-СНг),3.9 ($. 3, тетразопьный СН,), 4,3 (S2,3-CHi 5 ,0 (3,1, D 5 Гц, Сб-Н), 5,5 (а 1,3 «7 Гц, СИСО) 5,7 (, С7-Н), 5,8 (ф 1, -CONHCHi,), 7,4 (S.5), 9,3 (,3 « -8 Гц. CHCONH-) и 10 (а 1, . Гц. cн-coн / Пример 46. Получение 3 -|l-мети7ь-1Н-тетразо11-5-ил )-тиометил -7- . - (2 тиенип)ацетамидо -3-цефем- 1 -карбоновой кислоты в аиетонитрипе с добавкой тетрюбутиламмоний йодида. 2,0 г (5 ммоль) 7- -(2-тиенип)-ацетамидо -цефапоспорановой кислоты 1,2 г (10 ммоль) 1-метип-1Н-тетра-. 3OI5-5-тиола и 0,2 г тетрабутиламмоний йодида смешивают с 25 мл сухого аце- тонитрила, нагревают с обратной перегонкой в течение 8 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной тем пературы и отгон ют растворитель на роторном испарителе. Остаток обрабаты вают гор чей смесью 25 мп изопропилацетата и 5 мп ацетонитрила, фильтруют и дают медленно остыть. Продукт выпадает в виде легких кремовых кристаллов , их фильтруют, промывают изопропип адетатом и сушат. Получают 1,3 г (вь1ход 57,5%) продукта. ЯМР-анализ продукт идентичен продукту из примера 5. Пример 47. Получение 3 1 .-метип-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил -7 . - 2-(2-тиенил )-ацетамидо -3-цефем-4карбоновой кислоты в 1,2-дихпорэтане с добавкой тетрабутипаммоний йодира. Повтор ют реакцию из примера 52, .но в качестве растворител  примен ли 1,2-дихлорэтан, Добавл ют 2 мл дициклогексипамина и получают продукт в ниде дициклогексиламиновой соли в количестве 1,55 г (выход 48,5%). ЯМР спектр идентичен продукту из примера 1 Пример 48. Получение 3-(фе иптиометип ) -7- 2-( 2-тнеиил-ацетами- до}-3-цефем 4-карбоновой кислоты в 1,2-дихпорэтане с добавкой 1-метил-5- (метиптио)-1Н-тетразопа. 2,0 г (5 ммопь) (2-тионип)-адетамидр -цефалоспорановой кислоты, 0,75 мл (7,5 ммопь) бензтиазола и 0,65 г 1-метил-5-(метилтио)-1Н-тетразола смешивают в 25 мп 1,2-дихлорэтана и нагревают с обратной перегбнкой . За ходом реакции след т тонкоепойной хроматографией, заканчивает с  через 14 ч. Растворитель отгон ют на роторном испарителе, остаток повторно экстрагируют диэтиповым эфиром. Пос ле тщательной отгонки растворител  осталось 1,66 г коричневого вещества (выход 74%). ИК и ЯМР-анализы идентичны продуктам из предыдущих примеров . Пример 49. Пошчение 3-1(1-метип-1Н-тетраа )П-5-ип|-тиометил -7- 2-(2-тиенип)-ааетамйдо - -цефем-4 карбоновой киспо1ъг в изопропанопе. 2,0 г (5 ммоль) 7- Г2-(2-тиенил) .I. -ацетамидо -цефй лоспораповой киспоты w 0,87 г (7,5 ммопь) 1-метип-1Н-тетразол-5-тиола в 25 мл изопропанола загружают в колбу, снабженную обратным холодильником с сушильной трубкой, содержащей безводный сульфат кальци . Колбу погружают в масл нную баню при 84-85 С. За ходом реакции след т тонкослойной хроматографией. Через 40 ч при 8 2-83° С только половина цефапоспорановой кислоты прореагировала. Пример 5О. Получение 3-(2-оксазолилтиометил )-7-L2-(H-тeтpaзoп-1-ип )-ацетамидоЗ -З-цефем-4-карбоновой киспоты в нитрометане. Суспензию 0,38 г (1 ммоль) 7- 2- (1Н-1етразол-1-ил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты и 0,11 г (1,1 мКюпь) 2-оксазоптиопа в 5 мп нитрометана в колбе погружают в масл ную баню при , 90-91 С, В колбе поддерживают атмосферу сухого азота. Через 20 мин все реагенты растворились, а через 35 мин продукт начинает кристаппизоватьс . Через 6 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и продукт фильтруют , промывают 7 млм нитрометана. сушат на воздухе в течение 3 ч при и получаЪт 0,36 г (выход кристаппов гр зно-белого цвета 85,7%) продукта с т. пл. 196°С (разп.). ЯМР-анализ подсазал наличие 7О% {фодукта и ЗО% исходной цефапсспорановой киспоты. Продукт кристаллизуют из 5 мл ДМ.§0ds и 1О мл воды, отдел ют фильтрованием , промывают 5 мл смеси 2:1 вода-ДМ- 50- fls 1 сушат на воздухе, затем в вакууме при в течение 6 ч и поцучают О,26 г продукта. ЯМР-анализ показал, что в продукте содержитс  87% целевого продукта и 13% исходной цефалоспорановой кислоты, Перекристаплиза1ИЮ повтор ют 3 МП ДМ$0- 8 Б и 6 мп воды, перемешивают в течение 1 ч и получают 0,21 г продукта. ЯМР-анапиз продукта показал, что содержание исходной цефапоспорановой киспоты снизилось о 5%, и подтвердил идентичность цепевого продукта. ЯМР (ДМ50-ав ): 8 3,75 ( S2,2-CHi. ,34 (2, 3-CHi. S3.14 Гц), 5,16(d, б-Н, 3 5 Гц), 5,76 (CLI, С-,-Н,3-5Гц. Гц). 5,44 (8,2, Н-).7,28 (8,1, оксазопьрлй Сч-Н), 8,14 (8,1, оказопън1 .1й Cs-H), 9,37 (5,1, тетразопьый Н) и 9,53 (d,l, -CONH-, 3-. Гц). Пример 51. Получение 3-(2оксазолиптиометип )-7- Г(2-формипокси-2-фенип )-ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихпор9тане. Раствор 0,52 г (1 ммопь) 7-К2-формипокси-2-фенил )-ацетамидоД -цефалоспорановой кислоты-(метипеихлоридного сольвата) и 0,12 г (1,1 ммоль) 2оксазолтиопа в 2О мл 1,2-дихлорэтана нагревают с обратной перегонкой в течение-около 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Тонкослойна  хроматографи  показала конверсию в про дукт. Реакционную смесь выпаривают на роторном испарителе до объема 10 мл и после сто ни  смеси выпадает некоторое количество желатиноподобных кристаллов . Их фильтруют, промывают 1,2дихлорэтаном , и сушат. Получают 0,12 г твердого серого вешества. Тщательное удаление растворител  из фильтрата дает еще 0,45 г светло-желтой пэны. Ее растирают с 25 мл диэтилового эфира, фильтруют промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получают 0,21 г светложелтого порсшка. Идентичность продукта подтверждакэт ЯМР-анализом: S 3,56 {тп2, 2-CHi.), 4.24 (3.2, 3-СНг. S, Гц), 5,ОО (А 1- Г.-Н. 5 Гц,5,70 (с;., CI-H. - -ВГц), 6,14 (.5,1 СН-. 7.2.5 ( &,1, оксазольный ) , 7,45 (-п1,5, фенильный Н), 8,12 (5,1, оксазопьный CS-H), 8,35 (S,l -СНО) и 9,4О (d,l -CONH-0 9 Гц). Пример 52. Получение 3-(4-фенил-2-тиазолилтиометил )(2-тиенил )-ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитриле. Смесь 2,0 г (5 ммоль) (2-тие ни )-аиетамидо -цефалоспорановой кислю ты и 1,44 (7,5 ммоль) 4-фе1шл-2-тиазолтиола в 35 мл ацетонитрила нагревают с обратной перегонкой в течение 16ч при защите от влаги воздуха сушильной трубкой с безводным сульфатом кальци . Тонкослойна  хроматографи  показала  вную конверсию до нового п т на. После охлаждени  реакционной смеси до комнатной температуры и перемешива ни  в течение 2 ч продукт кристаллизуют , его фильтруют, промывают аце- Получают 2,55 г тонитрилом и сушат ( выход 85,6%) продукта с т.пл. 180 С ( разл.). ДМР показал идентичность продукта . Пример 53. Получение 3 -11 5-метил-1 ,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил -7- Г2-( 1 Н-тетразол-1-ил)-ацетамидо} ч 9 634 -З-цефем-4-карбоновой кислоты в нитрометане . 1,92 г (5 ммоль) (lH-тeтpaзoл-1-ил )-ацетамидо -цефапоспорановой кислоты и 0,79 г (6 ммоль) 5-метил-1 ,3,4-тиадиазол-2-тиола добавл ют к 25 мл очищенного окисью алюмини  нитрометана и реакционную смесь нагревают при на масл ной бане при перемешивании в течение 4 ч. Тонкослойна  хроматографи  показала полную конверсию и следы (около 2%) исходной цефалоспорановой кислоты. Реакционную смесь охлаждают до комнатной темпера lyfibi, фильтруют, промывают нитромета- ном, сушат в вакууме и получают 2,11 г (выхид 92,5%) продукта с т.пл. 183,5с (разл.). ЯМР подтвердил идентичность продукта. П р л м е р 54. Получение 3 -R5 -мети л-1,3,4-тиадиазол-2-и л)-тиометип -7- -(1Н-тетразол-1-ил)-ацетами- до -З-цефем-4-карбоновой кислоты в пропионитриле. 1,92 г (5 ммоль) (1Н-тетразоп-1-ил )-ацетамидо -чхефалоспорановой кислоты и 0,99 г (7,5 ммоль) 5-метил-1 ,3,4-тиадиазол-2-тиола добавл ют к 25 мл пропионитрйла (обработанного нейтральной окисью алюмини ) и нагревают с обратной перегонкой (97С) при перемешивании в течение 9 ч. Тонкослойна  хроматографи  показала наличие только следов исходной цефапоспорановой кислоты . Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, ({мльтруют, промывают пропионитрилом и сушат в вакууме . Получают 2,04 г (выход 89,5%) продукта с т.пл. 186,5°С (разл.). ЯМР подтверждает идентичность продукта. Пример 55. Получение 3- (1 -метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил -7- - |2-формилокси-2-фенил)-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане . 13,62 г (0,05 моль) 7-АСА (7-аминоцефалоспорановой кислоты) суспендируют в 100 мл 1,2-дихлорэтанб и добавп к т 26,25 г (0,2 ммоль) триметипсилипацетамида . Реакционную смесь нагревают при 4О С, твердые вещества при этом растворились с образованием мутного раствора, который охлаждают до 20°С. По капл м добавл ют в течение 20 хин при температурном подъеме до 10,92 г (0,55 моль) раствора 2н|юрмилокси-2 .нилаиети71хлорида в 25 мл 1,2-дихлорэтана. Затем реакционную смесь перемешивают 2 ч, добавп5иот 1ОО мл 1,2-дихпорэтана и реакционную смесь три раза промывают водой порци ми по 100 мл. Водные промывки соеди н ют и экстрагируют порци ми по 50 мл 1,2-дихпорэтана, которые снова пpo JЫвaют 4О мп воды. Слои 1,2-дихпорэтана соедин ют, перемешивают в течение 2О мин с 2,0 г активированного угл  (торгова  марка Дарко-С-бО) и фильтруют через диатомную аемшо (тор гова -марка Хифло). Общий объем раствора составл ет 375 мл, в нем содержитс  целева  7 (2-формидокси-2-фенил )-ацетамидо -цефапоспоранова  кислота . Этот раствор выпаривают при 30° С до 336 г - 25О мл 1,2-йихлорэтана и 22 г 7-(2 ормилокси-2-фенил)-ацетамиде -цефалоспорановой кислоты. Добав л ют 6-,39 г (55 ммоль) 1-метил-1Н-гетразол-5-тиопа в 25О мл 1,2-дихлор этана и реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 12 ч. Во да остывша с  от прежних промывок) со бирапась анизотропно в холодильнике и начапа возвращатьс  в колбу, дл  захвата воды примен ли ловушку. Тонкослойна  хроматографи  через 12 ч показала почти нормальную реакцию. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры , внос т в нее затравку дл  осаждени  продукта, а именно, 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил )-тиометиг1| -7- (2 «t-I. -формилокси-2-фенил )-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты. Через 2 ч продукт фильтруют, промывают 6,3 мл 1,2-дихлорэтана и получают 13,90 г (выход 56,7%) по 7-АСА). Тонкослойна  хроматографи  продукта получилась прозрачной. ЯМР подтвердил идентичность продукта идентичен с ЯМР продукта из примера 16. Пример 56. Получение 3 -{(1-метил-1Н-тетразоп-5-ил )-тиометил -7- - (2-ч)ормилокси-2-фенил)-ацетамидо| - -З-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2дихлорэтане . 2,33 г (5 ммоль) 7- (2-формилокси-2-фе ни п)-ацетамидо -цефа лоспорано- вой кислоты и 0,64 г (5,5 ммоль) 1-метип- .1Н-тетразол-5-тиопа добавл ют к 25 мл 1,2-дихлорэтана и смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем снова нагревают до температуры обратной перегонки и отгон ют 10 мл растворител . Затем при температуре обратной перегон9 636 ш добавл ют () по калп м 1О мп четыреххпористого углерода. Попученной смеси дают охладитьс  до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Продукт отдел ют фильтрованием, промывавают 14 мл 40%-ного раствора четыреххлористого углерода в 1,2-дихпорэтане и сушат в вакууме при 5О С. .Получают 2,12 г (выход 86,5%) светло-окрашейного твердого вещества. ЯМР-анализ его идентичен с ЯМР-анализом продукта из примера 16./ Пример 57. Получение 3-(3- нзилоксикарбониламинометип-1 ,2,4-триазол-5-ил )-тиометил1-7- -(2-тиенип )-ацетамид6}-3-цефем--4-карбоновой кислоты в нитрометане. 2 г (5 ммоль) (2-тиенил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислЬты и г ( 7,6 ммоль) -(бензилоксикарбониламинометил )-1,2,4-триазол-5-тиола в 35мл нитрометана нагревают при 8О-90С в течение 6 ч при перемешивании. Реакцис«ную смесь охлаждают и фильтруют дл  выделени  проекта. Его дважды перекристаллизовуют из водного ацетона и получают 1,2 г кремовых кристаллов, с т.пл. 174-178 С (разл.), (выход 40%). Вычислено, %: С 49,99; Н 4,03; N13,99; 81б,01. C2.sH2 Nfe §г Найдено, %: С 50,2; Н 4,03; N13,76; S15,68. При м-е р 58. Получение 3-(1 (-. . -ll SiriC I A . -карбоксиметил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил -7- -(2-тиенил)-ацетамидс)1 -3нцефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитриле . I - - - t -1,0 г(2,5 ммоль) (2-тиенип)- цетамидо} -цефалоспорановой кислоты и 0,61 г (3,8 ммоль) 1-карбоксиметил-1 Н-тетразол-5-тиола в 75 мп ацетонитрила нагревают до кипени  и отгон ют 35 МП растворител . Затем реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой э течение 13 ч, охлаждают, 4мльт руют и выпаривают при пониженном давлении . Остаток раствор ют В этилацетате, промывают 1 и. сол ной кислотой и рассолом и сушат сульфатом натри . Добавл ют гексан и кьтадает осадок, который отдел ют и раствор ют с эфиром, получают 0,475 г коричневого вещества (выход 38%). Идентичность продукта устанавливают сравнением с аутентичным образцом , полученным другим способом. Пример .59. Получение 3-(5-мети л-1,3,4-тиадиазо л-2 -и л )-тиометип ) -l-l (3-хпор-прописнамидо -3-«ефем -4--карбоновой ijrtcnoTbi в нитрометане. Перемешиваемую суспензию 1,0 г .(2,5 ммопь) 7-(3-хлор)-пропионамидо -«ефапоспорановой киспоты и 0,4 г ( 3 ммоль) 5-мети}ь-1,3,4-тиадиаэоп-;-2тиопа в 20 мл нитрометана нагревают на масшшой бане при 95-96 С. По дан ным тонкослойной хроматографии реакци  заканчиваетс  через 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры , фильтруют и выпаривают в вакууме получают светло-красное масло, которое кристаллизуетс  при сто нии при комнат ной температуре в течение 2 ч. Затем его растирают с 15 мл этипацетата, фильтруют, промывают этилацетатом и сушат. Получают 0,64 г (выход 55,2%) продукта. Идентичность продукта подтвер ждак5т ИК, УФ-ЯМР-анализами, титрованием и микроанализом. Элементарный анализ. Вычислено, %: С 41,51; Н 4,14; N12,10; & 20,78: се 7,6в. Sj Найдено, %: С 11,7О; Н 4,23; N11,84; S20,51; С 7,88. Пример 6О. Получение 3-(1-бензип-1Н-1 ,2,3-триазол-5-ип)-тиометип -7- 2-(2-тиёнил)-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихпор этане. 20О мг (0,5 ммоль) (2-тие-ни л )-ацетамидоЗ -цефа поспора новой кис по ты и 140 мг (0,7 ммоль) 1-бензил-1Н -1,2,3-триазол-5-тиола смешивают в 15 мл 1,2-дихлорэтана и нагревают в , течение 21ч- при 65-7 О С. Затем растворитель отгон ют при пониженном давлении , добавл ют 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натри  в воде и смесь экстрагируют двум  порци ми эти ацетата. К оставшемус  водному раствору добавл ют свежий этилацетат, раствор охлаждают на лед ной бане и рН довод т до 2,5 с помощью 2О%-ного . раствора НС . Кислый продукт .экстрагируют двум  порци ми этилацетата и соединенные вместе этилацетатные промывки промывают насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат безводным сульфатом магни . Сульфат магни  фильтруют и этипацетат отгон ют в вакууме. Получают 76 мг продукта, который по данным тонкослойной . хроматографии представл л собой смесь исходного вещества и продукта по сравнеййю с. аутентичным образцом - продукта и исходного вещества, Пример 61. Получение 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил )-тиометил -7- 2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинилкьрбониламино-2-фенил )-ацетамидЬ5 -3-цефем-4-карбоновой кислоты в нитро- метане. 0,3 г (0,5 ммоль) гидрата (4-«тил-2 ,3-диоксопиперазинилкарбониламино-2-фенил )-ацетамидо | -цефалоспорановой кислоты и 0,0725 г (0,625 ммоль) . 1-метил-1Н-тетразол-5-тиопа добавл ют к 6 мл нит хэметана, предварительно высушенного окисью алюмини , и смесь нагревают при 85С в атмосфере азота в течение 12ч. Затем нитрометан отгону : ют и оставшуюс  коричневую пену раствор ют в растворе бикарбоната натри , в воде и дважды промывают этилацетатом Добавл ют свежий этилацетат, смесь охглаждают до О С и довод т до 2,3. Слои раздел ют, водный спой промывают этилацетатом. Этилацетатные промывки соедин ют вместе, промывают насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат безводным сульфатом магни , фильт .руют и выпаривают. Получают 13О мг светло-желтого порошка (40% от теории). Идентичность продукта подтверждают ЯМР: S 1,2 (t,3,-H-CHj CHj ,:5г7 Гц), 3,65 (m,6,N , и пиперазинильный Н), 4,0 (S,3, -тетразольный CHj), 4,4 (S, 2, ), 5,1 (3,1, Сб-Н, 3 6 Гц). 5,8 (ад, С7-Н,3-8 Гц),6,0 ( d,l,,3 6 Гц), 7,41,5. .. К- фенильный Н). 8,4 (3-, l..r-СНСО N Н-, :i--8 Гц) и 10,0 (а, 1,-снсо1«н-.7 .-.1..Н 6 . Пример 62. Получение 3-(1-карбоксимети л-1 Н-тетразо№-5-41 л )-тиЪметип -7- -(4-этил-2,3-диoкco-l-пипe- paзинилкapбoнилaминo-2-фeнил)-aцeтaмидoj-Знцефем-4-карбоновой кислоты в 1,2 -дихлорэтане. О,3 г (0,5 ммоль) гидрата 7 -2-(4 тил-2 ,3-диоксипиперазинилкарбониламино-2-феш1л )-ацетамидо} -цефалоспорановой кислоты раствор ют в 45 мл 1,2-дихпо1 этана . предварительно высушенного окисью алюмини , и раствор Нагревают до 95 С дл  анизотропной отгонки воды. После того, как собрали 40 мл растворттел ,добавл ют 10 мл нитрометана и 0,16 г (1 ммопь) 1-карбоксиметил-1Н-тетразол-5-тиола и реакционную смесь выдерживакгг пои; в течение 12 ч в атмосфере азота. Затем -реакционную фильтруют и выпаривают, получают смопу, к которой добавл ют этип- ацетат и насыщенный водный раствор би карбоната натри . Смесь дважды промы вают этилацетатом, добавл ют свежий этипацетат, смесь охлаждают до и добавл ют рН до 2,3 с помошью 20%--н НС. Слои раздел ют, вод1: ый слой промывают этилацетатом, этилацетатные слои соедин ют и промывают насыщенным раствором НС2, сушат безводным сульфатом магни , фильтруют, выпаривают и сушат при комнатной температуру. Получают 123 мг продукта, идентич ность которого подтверждают ЯМР: 1,2 ( t3, CH2.CHJ, D -7 Гц), 3,0 (тП|4, N , и пиперазинильный 5-Н),4,1 (тп,2, пиперазинильный 4-Н) 4,4 (&2, З-СНг. -), 5,1 {(3,1, CS-H, 3-5 Гц), 5,3 (S 2, тетразольный 1 - СН2.СООН): 5,75 (6,1, , 3 6 Гц ), 7,4 (тп,5, фенипь .5,9 (с,3 Гц). ньЕй) И 9,9 { 1, 63. Получение 3-(1,5 Пример -дигидро-4-метил-6-окси-5-оксо ,2,4-триазин-3-ил )-тиометил -7- 15-(4-эгил -2,3-диоксо-1-пипе разини пкарёони памино 2-фенил )-ацетамидо -3-цефем-4-кар- боковой кислоты в нитрометане. 0,3 г (0,5 ммоль) (4-этил-2 ,3 -диоксо- 1-пиперазинй лкарбони па ино-2-фенил )-ацетамидо -цефапоспорано вой кислоты и 0,111 г (0,625 ммоль) 4,5-дигидро-4-мети л-6-окси-5-оксо-1 ,2,4-триазин-З-тиола раствор ют в 10 мл нитрометана в атмосфере азота при комнатной температуре и реакционную смесь нагревают при 85 С в тече ние 12 ч. Образуетс  коричневый смолистый осадок, который выбрасывают. Растворитель медленно отгон ют при этом образуетс  желтый осадок. Остаток охлаждают, фит труют и промывают диэтиловым эфиром. Получают две партии твердого вещества гр зно-белого цвета, с идентичной тонкослойной хроматографией . Общий выход составл ет 80 м ( ныход 24%). Идентичность продукта подтверждают ЯМР: б 1,1 ( t3, DHjC J6 Гц), 3,3 (Дтриазиновый СН), 3,65 (тп4, -N-CH CH и пиперазинильный 5-Н), 4,0 (т2, пиперазинипьный .6-Н). 4,6 (5,2, 3-СН2.-3). 5,1 (d,l. & 640 Cg-H, Гц), 5,85 (тп,2 / и ), 7,45 (т,5, фенильный Н),9,5 ( dl,i, -с-нсоон, 3 8 Гц) и 10,о (а-, 1, VcH- 3- ) IfH Пример 64. Получение 3-|j(5-метилтио-1 ,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиоме- тил (1Н-тетразоп-1-ил)-ацетамидоТ-З-цефем .-4-карбоновой кислоты в нитрометане. 15,Ог (39,2 ммоль) 7-/2-(1Н-тетракислоты и 6,43 г (39,2 ммоль) 5-ме- ти тио-1,3,4-тиадиазоп-2-тиола суспендируют в 50О мл нитрометана, оредвармтепьно пропущенного через колонку с нейтральной окисью алюмини . Смесь нагревают при 95С и выдерживают при этой температуре в течение 6 ч затем в течение ночи охлаждают, фильтруют, промывают 25О мл нитрометана и сушат 4 ч при . Получают 18,08 г (вы- ход 94,9%) продукта. К продукту добавл ют 150 мл воды и 4 мл уксусной кислоты , рН довод т до 6,3 1 н. раствором едкого натри  (расход 107 мл) и смесь перемешивают 1 ч. Затем добавл ют раствор 257 мл 6О%-ного пактата и 60 МП этанола и полученной смеси дают сто ть 45 мин. Затем ее перемешивают в течение 45 мин, фильтруют, три раза промывают этанолом, сушат и получают 18,1 мг продукта, который снова суспендируют в течение 3 ч, затем фипьт-. руют, промывают этанолом и сушат. Подучают 14,85 г продукта, идентичность которого подтверждают жидкостной хроматографией под давлением. Примеры 65-72. Получение 3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ип)-тиометил -7- 2-( 1Н-тетразол-1-и л)-ацетамидо -3-цефем-4- карбоновой кислоты в различных растворител х. Ведут реакцию (--Н-тетразол-1-ил )-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты с 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиопом в различных растворител х. Подробные сведени  о реакции привод тс  в таблице (все остальные аспекты реакции типичны дл  предыдущих примеров), Пример 73. Получение 3-1(1-метил-1Н-тетразол-5-ил )-тиометил -7- (2-окси-2-фенил)-ацетамидо -.3-цефе,м4-карбоксидатй лити  в лед ной уксусной кислоте. 0,48 г (1 ммопь) 7-и2-окси-2-фенил )-ацетамндо -цефапоспорановой кисло ты и 0,5 г (4,3 ммоль) 1-метип-1Н-тетразол-5-тиопа в 15 мл лед ной укс ной кислоты реагируют в течение 8 ч пр 84-86° С. Затем реакционную смесь ох лаждают до комнатной температуры и до бавл ют 0,4 г (1,6 ммопь) йода дл  превращени  непрореагировавшего тиола в дисульфид. Смесь перемешивают прикомнатной температуре 20 мин, затем выливают в 100 мл этипацетата и 5О мл воды, избыток йода удал ют добавлением сульфита натри . Слои раздел ют , этипацетатный сПой промывают двум  порци ми по 100 мл воды и одной порцией в 50 мл 20%-ного раст вора хлористого натри  в воде, сушат безводным сульфатом натри , Этилаие- тат отгон ют на роторном испаритепе, остаток раствор ют в 1О мл метанопа. Добавл ют дигидрат ацетата лити  (0,21 2 ммопь) и смесь перемешивают 20 мин при комнатной температуре. Продукт кристапггазуетс , его отдел ют фильтрованием , промывают 5 мл метанола и су шат. Получают 0,34 г белых кристап нов (выход 69,4%). Идентичность продукта, подтвердила ЯМР: 5 3,50 (АВо. Гц), 3,92 ( S-CHj тетразопа). 4,20 S3-CHj S-) 5,04 ( dCg-H, а 5 Гц), 5,24 (3, СНСО Н), 5,64 (d,C7-H, 0 5 Гц) и 7,44 ( S-H). ЯМР-спектр идентичен спектру аутентичного образца продукта, полученного водным замешенным. Пример 74. Получение -ме21л-1Н-тетразоп-5-ил)-тиометип -7- 12-(1Н-тетразол-1-ил)-ацетамид6Т -З-цефем-4-карбоксилата лити  в ацето нитриле. 1,91 г (5 ммоль) (1Н-тетра . зол-1-ил)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты и О,7 г (6 ммоль) 1-метил-1Н-тетразол-5-тиопа в 5О мп ацетонитрила кип т т с обратной перегонкой в течение 24 ч и охлаждают до комнатной температуры. Растворитель отгон ют на роторном испарителе до окопе .10 мл. Добавл ют 40 мл этанола и раствор 0,3 г гидроокиси лити в Юмл метанола. Начинает кристаллизоватьс  продукт 3- |(1-метил-1Н-тетразоП-5-ил)-тиометил -7- |2-1Н-тетразол-1-ил)а етамидо -3-иефем-4-карбоксилат пити . После перемешивани  смеЬи в течение 45 мин при комнатной температуре про-, дукт отдел ют, фильтрованием, промывают этанолом и сушат в вакууме при . Получают 1,60 г (выход 72%) продукта, идентичность которого подтверждают ЯМГ- -спектром. Пример 75. Получение 3- 5-метил-1 ,3,4-тиaдиaзoл-2-ил)-тиoмeтиn -7- (2-формилокси-2-4)енил)-ацет- . амндо -З-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане. 4,6 г (8,8 ммоль) 7-(2-фopмилoкcи-2-фeни г1)-ацетамидо -цефалоспорановой кислоты и 1,52 г (11,5 ммоль) 5-ме тил-1,3,4-тиадиазол-2-тиола в 5О мл 1,2-дихлорэтана кип т т с обратной перегонкой в течение 12 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Продукт выпадает в виде густой пасты. Смесь разбавл ют еще 50 мл 1,2-дихлорэтана и перемешивают 4 ч при комнатной температуре . Затем продукт отдел ют фильтрованием , промывают 1,2-дихлорэтаном до прозрачности фильтрата и сушат в вакууме при 4О-45 С. Получают 2,8 г (выход 63%) продукта, идентичность которого подтвердили ЯМР-спектром. Пример 76. Получение 3(4,5-дигидро-6-окси-4-метил- оксо-1,2,4-триазин-3 .-ил)-тиометил -7- -(1Н-тетразол-1-ил )-ацетамид4 -З-цефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитриле. 8,9 г (23,2 ммоль) (1Н-тетразол-1-ил )-ацетамидс5 -цефалоспорановой кислоты и 4,1 г (25,8 ммоль) 4,5-дигидро-6-окси-4-метип-5-оксо-1 ,2 4-триазин-3-тиола в 2ОО мл ацетонитрила кип т т с обратной перегонкой в течение 23 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Выкристаллизовавшийс  в ходе реакции продукт отдел ют фильтрованием , промывают 5О мп ацетонитрипа и сушат в вакууме при 4О-50°С. Получают 9,70 г (выход 86,6%) продукта, идентичность которого подтверждают ЯМР .спектром. 0,86 Ацетонитрип Обратна  ( высушен си- перегонтами ) . ка 0,363 Нитробензол 85 и 10 0,5 1:1 смесь 85 дихлорэтана и нитроме- тана 0,5 Нитроэтан90 1,98 Пропипенкар- 95 бонат 0,9 9 Этипкарбонат 95 1,91 2,02 1,00 Уксусна 85 кислота

Claims (3)

1,92О,79 Смесь 52,5% 95

нитрометана и 47,5% 2 нитропропана В виде натриевой соли. Ф 6р мула изобретени  1. Способ подучени  цефалоспориноий соединений обшей формулы 1 «2-Frh 0 y CHggJ 3 где I - водород или метоксигруппа; RI - формамидогитпа, группа форRi-CHg-C-llH- . . / где - водород, фенип, феноксй-, тие НИЛ-, тетразога-1-ил, циано-, хлорфенилтио-, фенэтиптио- ил трет-бутоксикарбониламиномё« типфенил; или RJ - ipfima обшей формулы Bg-CH-C-lTHТ €

89

5О мин 181 (раэп.) 182-183 (разл.) 177 (paari.) где - фенил; R 8 - ОКСЙ-, уреидо-, фбрми локсиипи трет-бутоксикарбонилрадикал; или фенил или оксифенил; Rj - 4-этил-2,ЗгДиоксрпиперазинилкарбониламинорадикал; или R 2 -группа обшей Формулы Сокн-сн-(;н2)з-с-кнгде R - водород или метил; или Rj - rpvnna обшей формулы О К -/ -СН-С ИН -/ I тш-вз : где R J- водород или оксигруппа: R 5 - трет - утоксикарбонил или диметилуреидокарбоиил; или - трет-бутоксикарбониламиноили 3-хлорпропионамидорадикал; 459 R . - тетразоп-5-ип, незамещенный или замещенный метилом, бензилом, супь фонилоксй- или карбоксиметилрадикалом, оксадиазол-5--ип, незамещенный или за мещанный метилом. 1,3,4-тиадиазоп-2« ил, незамещенный или 5- замещенный метилом , фенилом, К -метилацётамйдом или метилтиорадикалом, триазол-5-ил, незамещенный или замещенный бензилом или бензилоксикарбониламинометилс, 4-фенил-2-тиазолил, 2-гшримидинип, ами дино, бензоил, фенил, метил, 2-оксвзолил , 2-бензтиазолип или 4,5-дигидро-6-окси-4-метил-5-оксо-1 ,2,4-триазинип, при условии, что R - метоксигруппа, когда ц - фенил или тетразоп-1-ил, вза имодействием соответствующего 3-ниэший апканоилоксиметипцефапоспорина с соответствующим тиолом или с тиомоче- виной при нагревании в среде органнческого растворител , отпичающий с   тем, что с цепью упрощени  технологии процесса, соединение общей фор-, мулы 1 . 2-Нп U)r,3H20COR О т где f и Rj, - указанные значени ; R,(j- С -Ст -алкил или циклобутип, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ij. Itj-SH. где Ri, - указанные значениз , кроме ами динорадикал, игш в случае, если R 6 амидинорадикал, с тиомочевиной и процесс ведут при содержании воды реШс- дионюй смеси менее 5 вес.%.

2.Способ по п. 1, отличающий с   тем, что нагревание ведут до 50-140 С.

3.Способ по п. 2, о т л и ч а ю щ и и с   тем, что нагревание ведут до 70-120 С. 4,Способ по пп. 1-3, отличающийс  тем, что используют органический растворитель, выбранный из группы, включающей углеводород, спирт, амид, эфир, кетон, карбоновую кислоту, эфир карбоновой кислоты, гапоидугле водород, нитроуглеводород, нитрип и тиоэфир . 5.Способ по п. 4, о т л и ч а ю щ и и с   тем, что используют органический растворитель, выбранный из группы , включающей ацетонитрил, 1,2-дихлорэтан , метиленхлорид,. пропионитрип, нитрометан , нитроэтан, уксусную кислоту, изопропилацетат , бутиладетат, метилизобутилкетон , фторбензол, тиофен, метилэтилкетон , 1,1,2-трихлорэтан, хлороформ, бензол , четыреххлористый углерод, изопропанол , нитробензол, пропиленкарбонат, этиленкарбонат, 2-нитропропан и бутилк формиат. Источники информапии, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 3278531, ел. 260-243, опублик. 1966 (протртип).