DE2743944B2 - 5-n-Alkoxy-picolinsäuren, Verfahren zur Herstellung derselben und blutdrucksenkende Arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

5-n-Alkoxy-picolinsäuren, Verfahren zur Herstellung derselben und blutdrucksenkende Arzneimittel, welche diese enthalten

Info

Publication number
DE2743944B2
DE2743944B2 DE2743944A DE2743944A DE2743944B2 DE 2743944 B2 DE2743944 B2 DE 2743944B2 DE 2743944 A DE2743944 A DE 2743944A DE 2743944 A DE2743944 A DE 2743944A DE 2743944 B2 DE2743944 B2 DE 2743944B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
solution
added
concentrated
hours
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2743944A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2743944A1 (de
DE2743944C3 (de
Inventor
Hiroyasu Yokohama Asaoka
Mitsugu Kawasaki Hachisu
Shigeharu Kanagawa Inouye
Osamu Itoh
Takemi Yokohama Koeda
Taro Yokohama Kanagawa Niida
Yasuharu Sekizawa
Uichi Tokio Shibata
Takashi Kawasaki Tsuruoka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha Ltd filed Critical Meiji Seika Kaisha Ltd
Publication of DE2743944A1 publication Critical patent/DE2743944A1/de
Publication of DE2743944B2 publication Critical patent/DE2743944B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2743944C3 publication Critical patent/DE2743944C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(D
in der R einen geradkettigen Alkylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen und M ein Wasserstoff-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder ein Aluminiumatom oder eine Acyloxymethyl- oder «-Acyloxyäthylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe, eine gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, eine Phthalidylgruppe, eine a-Benzoyloxyäthylgruppe oder eine a-(3.4,5-TrimethoxybenzoyIoxy)äthylgruppe bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von 5-n-AIkoxy-picolinsäuren der allgemeinen Formel I'
OR
(V)
HOCH,
OH
(H)
RX
(Hl)
/Vor
(IV)
worin R einen geradkettigen Alkylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 5-Hydroxy-2-hydroxymethylpyridin der Formel II
a) mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel III
worin R die vorher angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom darstellt, umsetzt oder b) mit einem Alkenylhiilogenid der allgemeinen Formel IH'
-S/^'X (ΠΓ)
worin R' eine geradkettige Alkenylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und X ein Halogenatom bedeutet,
umsetzt, und die Alkenylgruppe des erhaltenen 5-n-.Mkenyloxy-2-hydroxymethylpyridins reduziert, und das nach a) oder b) erhaltene 5-n-Alkoxy-2-hydroxymethylpyridin der allgemeinen Formel IV
mit einem Oxidationsmittel oxidiert.
3. Verfahren zur Herstellung von Kstern einer 5-n-Alkoxypicolinsäure der allgemeinen Formel I, in welcher R clic angegebene Bedeutung ha'., und M eine Phthalidylgruppe. eine Acyloxymethyl- oder Λ-Acyloxyäthylgnippe mit bis zu b Kohlenstoffatomen in der Acvlgruppe. eine x-Bcn/oyloxyäthvl- oder eine «-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)äthylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 5-n-Alkoxy-picolinsäure oder deren Salz der allgemeinen Formel I"
M'OOC
OR
α")
worin M' ein Wasserstoff-, Calcium-, Natrium-, Kalium- oder Aluminiumatom bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem 3-Bromphthalid, einem Acyloxymethyl- oder «-Acyloxyäthylhalogenid mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe, einem «-Benzoyloxyäthylhalogenid oder einem «-(3,4^-Trimethoxybenzoyloxy)äthylhalogenid in an sich bekannter Weise umsetzt
4. Verfahren zur Herstellung von Estern einer 5-n-Alkoxypicolinsäure der allgemeinen Formel I, worin M eine gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 5-n-Alkoxy-picolinsäure oder deren Salz der allgemeinen Formel 1" in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels mit einem gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenol in an sich bekannter Weise kondensiert
5. Verfahren zur Herstellung von Estern einer 5-n-Alkoxypicolinsäure der allgemeinen Formel I, in der M eine Acyloxymethyl- oder «-Acyloxyäthylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe, eine «-Benzoyloxyäthyl-, eine a-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)äthylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine 5-n-Alkoxy-picolinsäure der allgemeinen Formel Γ mit einem sauren Halogenierungsmittel und das erhaltene Säurehalogenid in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Acyloxymethanol oder «-Acyloxyäthanol mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe, «-Benzoyläthanol, a-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)äthanol oder einem gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenol umsetzt.
6. Blutdrucksenkendes Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteil eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens einer Verbindurvg gemäß Anspruch I.
Es ist bekannt, daß Bluthochdruck oftmals Apoplexy und Herzbeschwerden verursacht und deshalb wird nach neuen und brauchbaren blutdrucksenkenden Mitteln geforscht.
Es ist bekannt, daß Fusarsäure (5-n-Butylpicolinsäure) ein blutdrucksenkendes Mittel ist (Jap, J, Pharmacol., Band 25, 188 [1975]). Fusarsäure hat jedoch eine Butylgruppe in der 5-Stellung des Picolinsäurerestes und zeigt einen niedrigen LDyi-Wert. Infolgedessen besteht ein Bedarf an verbesserten blutdrucksenkenden Mitteln.
Aus der US-Patentanmeldung vom 28. Juni 197b, Appl. 700340, ist bekannt, daß 3-substituierte-2(1 H)-Py-
ridon-6-carbonsäure als blutdrucksenkendes Mittel verwendet werden kann, jedoch ist die blutdrucksenkende Wirkung (dJi, die maximale Senkung des Blutdrucks) unbefriedigend und es besteht ein Bedürfnis nach einer Verbesserung.
Aufgabe der Erfindung ist es daher blutdrucksenkende Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die einen günstigen pharmakologischen Index und eine gute blutdrucksenkende Wirkung haben.
Gegenstand der Erfindung sind 5-n-Alkoxy-picolinsäuren und Derivate der allgemeinen Formel I
MOOC
OR
in der R einen geradkettigen Alkylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen und M ein Wasserstoff-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder ein Aluminiumatom oder eine Acyloxymethyl- oder «-Acyloxyäthylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe, eine gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, eine Pthalidylgruppe, eine «-Benzoyloxyäthylgruppe oder eine a-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)äthylgruppe bedeuten.
Alle Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen eine lang andauernde blutdrucksenkende Aktivität bei oraler Verabreichung auf und sind als Wirkstoffe in pharmazeutischen Mitteln geeignet.
Es ist eine bekannte Tatsache, daß die blutdrucksenkende Aktivität von blutdrucksenkenden Mitteln mehr oder weniger auf die erweiternde Wirkung auf die Blutgefäße zurückzuführen i?t. Des7 alb können die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur als blutdrucksenkende Mittel verwendet werde,- sondern auch als Vasodilatoren, insbesondere bei peripheralen vaskulären Krankheiten.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral in Form von Tabletten, Kapseln oder granulären Zubereitungen verabreicht, und zwar mit üblichen pharmazeutischen Trägern. Exzipientien oder Verdünnungsmitteln. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch oral in Form von wäßrigen Suspensionen, von öligen Suspensionen, als Lösungen, als Emulsion, als Sirup oder als Elexier verabreicht werden. Sie können auch in Form von subkutanen Injektionen verabreicht werden, beispielsweise in Form einer Suspension, einer Lösung oder einer Emulsion (beispielsweise in einem öligen Träger oder in einem wäßrigen Träger).
Das Calciumsalz und das Aluminiumsalz der erfindungsgemäßen Verbindungen und die Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht wasserlöslich und deswegen werden sie vorzugsweise oral verabreicht. Die wasserlöslichen Verbindungen gemäß der Erfindung, wie die Natriumsalzc, werden vorzugsweise nicht oral verabreicht. Die Art der Verabreichung der Verbindungen gemäß der Erfindung ist jedoch nicht auf die vorher angegebenen Verfahren beschränkt.
Geeignete Dosierungsmengen der Verbindungen gemäß der Erfindung liegen bei etwa 150 mg bis 900 mg pro Tag bei einem Erwachsenen und die erfindungsgemäßen Verbindungen können täglich in einer einzigen Dosis oder in Mehrfachdosen, wie zwei- bis viermal pro Tag, verabrrieht werden. Eine geeignete Dosierungsmcnge hängt vom Alter und dem Körpergewicht des Patienten, der Art des Krankheitsbildcs und der Dosierungsmenpe und der Art anderer 'Vr/eiinitteln die zusammen mit den erfindungsgemSßen Verbindungen verwendet werden, ab.
Zum Nachweis der blutdrucksenkenden Wirkung und zum Vergleich mit bekannten blutdrucksenkenden Mitteln wurden folgende Versuche durchgeführt:
Jede der nachfolgend angegebenen Verbindungen wurde in einer l%igen wäßrigen Lösung von Gummi arabicum suspendiert und die Suspension wurde oral Gruppen von spontan hypertensiven Ratten (20 bfe 25
in Wochen alte Ratten, jeweils 5 Ratten in einer Gruppe, Blutdruck vor der Verabreichung 190 bis 200 mm Hg) verabreicht Man nimmt an, daß diese Tiere ein Versuchsmodell für Patienten darstellen mit essentieller Hypertension, von denen etwa 80% an primärem und seku/idärem Bluthochdruck leiden. Die Änderung des Blutdrucks wurde durch das Schwanzvolumen nach der Methode von J. Clin. Invest, 18, Seiten 373 bis 376 (1936) gemessen.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle
2Ii angegeben.
Geprüfte Verbindung Dosis Maximale
Depression des
Blutdrucks
(mg/kg) (%)
5-n-Propyloxy-picolin- 100 35,7
säure
111 Calciumsalz von 5-n-Pro- 100 31,5
pyloxy-picolinsäure
5-n-Butyloxy-picolin- 100 34,4
säure
i-, (7-Methyldopa 100 17,2
Bei einer getrennten Bewertung wurde jede der zu prüfenden Verbindungen in einer 5%igen wäßrigen Gummiarabicumlösung suspendiert, die 2% Sorbimacrogololeat enthielt und die Suspension wurde oral einer Gruppe von spontan hypertensivep Ratten (SHR) (15 bis 20 Wochen alt, 3 Ratten pro Gruppe, Blutdruck vor der Verabreichung 175 bis 190 mm Hg) gegeben. Der arterielle Blutdruck der wachen SHR wurde von der kaudalen Arterie durch einen Druckumwandler auf einem Polygraphen aufgenommen.
Die erhaltenen Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle gezeigt.
'"· Tabelle Dosis Maximale
CieprüPc Verbindung Depression
des Blutdrucks
(mg/kg) (%)
100 11,2
S-n-Butyloxy-pieolinsäurc 100 17,5
Pivaloyloxymethylesler
'" von 5-n-Bulyloxy-
picolinsiiurc K)O ('.S
Aeetoxymcthv lestcr
von 5-n-Prnpyloxy-
nicolinsiiurc K)O
!■.obulyryloxymelhyleslcr
von 5-n-Pro|iylo.xy-
nicolinsiiurc
Fortsetzung
Geprüfte Verbindung Dosis Maximale
Depression
des Blutdrucks
(mg/kg) (%)
Phenylester von 5-n- 100 20,0
Butyloxy-picolinsäure
p-Äthylphenylester von 100 18,7
5-n-Butyloxy-picolinsäure
Phthalidylester von 100 9,0
5-n-Butyloxy-picolhisäure
ff-Pivaloyloxyäthylester 100 18,0
von 5-n-Butyloxy-picoIin-
säure
σ-Benzoyloxyäthylester 100 12,0
von 5-n-Butyloxy-picoIin-
säure
ff-(Isovaleroyloxy)-äthyl- 100 13,5
ester von 5-n-Butyloxy-
picolinsäure
ir-[3,4,5-Trimethoxy- 100 13
benzoyloxyj-äthylester von
5-n-Butyloxy-picolinsäure
Fusarsäure+) (Kontrolle) 100 10,5
HOOC
C4H,
Die LD» der erfindungsgemäßen Verbindung wurde bei oraler Verabreichung an Versuchsratten mit 300 bis 500 mg/kg bei den freien Säuren, 800 bis 1000 mg/kg bei den Calciumsalzen, 600 bis 1000 mg/kg bei den Acyloxyalkylestern und Alkoxyalkylestern und etwa 1200 mg/kg für die Phthalidylester ermittelt. Für die Phenylester wurde eine LD» von 600 bis 800 mg/kg ermittelt. Fusarsäure, eine bekannte blutdrucksenkende Verbindung, zeigte eine orale LD50 von 180 mg/kg.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie sie durch die Ansprüche gekennzeichnet ist
Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I wird nachfolgend ausführlich beschrieben.
Bei dem erfindungsgetnäßen Verfahren kann 5-Hydroxy-2-hydroxymethylpyridin der Formel II nach dem in der US-PS 29 44 059 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden, indem man ein Alkylhalogenid der allgemeinen Formel IH in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur zwischen etwa 20 bis etwa 100° C und vorzugsweise bei 20 bis 60° C, während etwa 3 bis etwa 35 Stunden, vorzugsweise 5 bis 20 Stunden, unter Ausbildung des entsprechenden 5-n-AIkoxy-2-hydroxymethylpyridins umsetzt.
Bei der vorstehend beschriebenen Reaktion kann das Alkylhalogenid III in einer Menge zwischen etwa 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1,2 bis 1,6 Mol pro Mol 5-Hydroxy-2-hydroxymethylpyridin der Formel Il verwendet werden.
Die Umsetzung zwischen dem 5-Hydroxy-2-hydrcxyrnethylpyridin der Formel Il und dem Alkylhalogenid der allgemeinen Rirmcl III kann in Gegenwart einer Base, beisfiielswcise einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder einer organischen Base, wie Triethylamin, als Halogenwasserstoffakzeptor vorgenommen werden, und zwar entweder in Wasser oder in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, beispielsweise einer Mischung von Wasser und einem organischen Lösungsmittel wie vorher beschrieben, z. B. in einer Menge von etwa 10 bis etwa 50 Gew.-% Wasser.
ίο Die vorher erwähnte Base kann in einer Menge zwischen etwa 1 bis etwa 5 MoI, vorzugsweise 1,2 bis 1,6 Mol pro MoI 5-Hydroxy-2-hydroxymethylpyridin der Formel II verwendet werden.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid durchgeführt, weil die Umsetzung sehr schnell in diesen Lösungsmitteln verläuft, und zwar im wesentlichen ohne daß ein N-AIkylpyridiniumsalz als Nebenprodukt gebildet wird. Außerdem ermöglicht die Verwendung von Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel, daß eine äußerst selektive Ausvätischreaktion an der Hydroxylgruppe in 5-Stellung des Pyridinkerns stattfindet, so daß die Umsetzung leicht bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur (etwa 15 bis etwa 30° C) bei etwa 70° C durchgeführt werden kann, und zwar in einer verhältnismäßig kurzen Zeit, beispielsweise etwa 3 bis etwa 8 Stunden. Die anderen Lösungsmittel die beschrieben wurden, sind jedoch auch wirksam, obwohl die Selektivität der Austauschreaktion an der 5-Stellung
ju etwas geringer ist als die die man erzielt bei Verwendung von Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel. Wird beispielsweise ein Alkohol als Lösungsmittel verwendet, so wird eine längere Reaktionszeit benötigt, die etwa 30 Minuten bei 65° C beträgt, und es werden etwa 30 Mol-% eines N-Alkylpyridiniumsalzes als Nebenprodukt gebildet
Alternativ kann man das Zwischenprodukt, 5-n-Aikoxy-2-hydroxymethylpyridin der allgemeinen Formel IV, herstellen, indem man 5-Hydroxy-2-hydroxymethylpyridin mit einem Alkenylhalogenid mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen der allgemeinen Formel III* in gleicher Weise wie es für die Umsetzung zwischen 5-Hydroxy-2-hydroxymethylpyridin und Alkylhalogenid beschrieben wurde, umsetzt. Die Alker.ylgruppe des erhaltenen Alkenyloxyderivats wird dann hydriert unter Ausbildung einer Alkylgruppe, wobei man die Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Platinoxid oder Raney-Nickel, in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, vornimmt.
Die Hydrierung kann in einer Atmosphäre von Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck bis zu hinein Druck von etwa 5 Atmosphären Wasserstoffgas, vorzugsweise aber unter Atmosphärendruck und bei einer Temperatur zwischen etwa 20 bis etwa 40°C, vorzugsweise uei Raumtemperatur, wäiirend etwa 0,5 bis 3 Stunden, vorzugsweise ! bis 2 Stunden, vorgenommen werden.
Die vorhur erwähnten Katalysatoren für die Hydrie· rung können in Mengen zwischen etwa 3 bis etwa 20 Gew,-%f vorzugsweise 5 bis 10 Gew..°/n. bezogen auf das Alkenyloxyderivat verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung 5-n-AIkoxy-picnlinsäure dei allgemeinen Formel Γ kann man aus
h"' 'j-n-Alkoxy-2-hydroxymethvlpyridin der allgemeinen Formel IV erhalten, indem man die letztere Verbindung mit einem Oxidationsmittel oder einer Kombination von Oxidationsmitteln, wie Kaliumpermanganat. Chromsäu-
reanhydrid, Küliumdichromat. Selendioxid. Salpetersiiure. in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser. Schwefelsäure. Essigsäure. Pyridin. Aceton oder Dioxan. umsetzt.
Die Oxidation kann durchgeführt werden unter Verwendung von etwa 1,2 bis etwa 3 Mol. vorzugsweise 1,5 bis 2 Mol, des Oxidationsmittels pro Mol 5-n-Aikoxy-2-hydroxymethylpyridiri IV bei einer Tem peratur zwischen etwa - IO bis etwa 80"C. vorzugsweise 5 bis 30cC, und einer Zeitdauer zwischen etwa 1 bis etwa 25 Stunden, vorzugsweise 5 bis 10 Stunden.
Bei einem alternativen Oxidationsverfahren kann die Hydroxymethylgruppe in der 2-Stellung des 5-n-Alkoxy-2 hydroxymethvlpyridins IV zuerst mit einem verhältnismäßig milden Oxidationsmittel, wie aktivem Mangandioxid, beispielsweise in einem Molverhältnis von etwa 5:1 bis etwa 20 : 1 Mangandioxid zu der Verbindung IV bei etwa 30 bis etwa 80" C oxidiert vvprflpn lim flip Hyrlrnxympthvlurnnnp in pinp Fnrmvltzruppe umzuwandeln, unter Ausbildung einer 5-n-Alkoxy-2-formylpyridin-Verbindung. Eine geeignete Zeit für diese Oxidation Iiegt im Bereich von etwa 5 bis 30 Stunden. Die Formylgruppe der 5-n-Alkoxy-2-form\lpyridin-Verbindung wird sodann zu einer Carboxylgruppe mil Silberoxid oder Wasserstoffperoxid bei etv. a 40 bis etwa 80"C oxidiert. Eine geeignete Menge an Silberoxid, die man hier verwenden kann. Iiegt bei einem Mol-Verhältnis son etwa 1.2 : 1 bis etwa 2 : I Silberoxid zu der S-n-Alkoxy^-formylpyridin-Verbindung. Eine geeignete Zeit für die 'Oxidation iiegt im Bereich von etwa I bis 5 Stunden.
Bei der vorerwähnten Oxidation werden gelegentlich geringe Mengen an Nebenprodukten gebildet, aber solche Nebenprodukte können leicht nach üblichen Verfahren, wie Lösungsmittelextraktion. Ausfällung, Kristallisation oder einer Kombination dieser Verfahren, entfernt sverden.
Die so erhaltene 5-n-Alkoxy-picolinsäure kann unter Anwendung bekannter Verfahren in ein pharmakologisch annehmbares Calcium-, Natrium-, Kalium- oder Aluminiumsalz überführt werden. Beispielsweise kann diese Überführung vorteilhaft durchgeführt werden, indem man ein Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid zu einer Lösung oder Suspension einer S-n-Alkoxy-picolinsäure der allgemeinen Formel ■>* I in einem Lösungsmittel, wie Wasser, bei einer Temperatur zwischen etwa i5=C bis etwa 3O0C und einem pH der Lösung von etwa 7, gibt. Die entsprechenden Calcium- und Aluminiumsalze können hergestellt werden aus Natrium- oder Kaliumsalzen "> <> unter Verwendung von Calcium- und Aluminiumsalzen, wie Calciumacetatmonohydrat bzw. Aluminiumsulfat.
Die 5-n-Alkoxy-picolinsäuren der allgemeinen Formel Γ können in pharmakologisch annehmbare Ester, wie den Pivaloyloxymethylester, Acetoxymethylester und Phthalidylester nach bekannten Verfahren überführt werden. Diese Umwandlung kann beispielsweise erfolgen, indem man Chlormethylacetat Chlormethylpivalat flc-Chloräthylpivalat Λ-Bromäthylbenzoat Brommethylbutyrat oder 3-Bromphthalid mit einer 5-n-Alkoxy-picolinsäure der allgemeinen Formel Γ. beispielsweise in einem molaren Verhältnis von etwa 1 :1,2 bis etwa 1 : 2 der 5-n-Alkoxy-picolinsäure zu dem Acyloxyalkylhalogenid oder 3-Bromphthalid mischt und zwar in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid in Gegenwart einer Base oder indem man ein Phenol oder ein durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenol und eine 5-n-Alkoxy-picolinsäure der allgemeineu Formel Γ kondensiert unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid. Eine geeignete Reaktionstemperalur für das Acyloxyalkylhalogenid oder 3-Bromophthalid mit 5-n-Alkoxypicolinsäure Iiegt im Bereich von etwa —20" C bis etwa 800C, vorzugsweise bei Raumtemperalur (etwa 15 bis 30"C) bis 50"C und die Reaktionszeit Iiegt im allgemeinen bei etwa 4 bis etwa 2G1 Stunden. Eine geeignete Reaktionstemperatur für das Phenol oder das substituierte Phenol und die 5-n-Alkoxypicolinsäure Iiegt im Bereich von etwa 0cC bis etwa 4OC und die Reaktionszeit Iiegt im allgemeinen im Bereich von etwa 3 bis etwa 10 Stunden.
In den Beispielen sind alle Prozentsätze. Teile und Verhältnisse auf das Gewicht bezogen, wenn nicht anders angegeben.
UkIlJfIL I
4.48 g Kaliumhydroxid werden in einer Suspension von 10 g 5-Hydroxy-2-hydroxymethylpyridin in 100 ml Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wird konzentriert und getrocknet, wobei man das Kaliumsalz von 5-Hydroxy-2-hydroxymethylpyridin erhält. Das so erhaltene Kaliumsalz wird in einem Exsikkator getrocknet und in 200-ηI Dimethylformamid suspendiert. 10.5 g n-Propylbromid werden zu der Suspension gegeben, die dann 8 Stunden zur Durchführung der Umsetzung bei 60" C gerührt wird. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck konzentriert und das erhaltene trockene Material wird mit 200 ml Chloroform und 200 ml Wasser gemischt, wobei sich zwei Schichten bilden. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wobei man 9,8 g eines Sirups von S-n-Propyloxy^-hydroxymethylpyridin erhält. Das nicht umgesetzte Material verblieb in der wälirigen Schicht. Durch Dünnschichtchromatografie (Kieselgel) des so erhaltenen Produktes unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform-Methanol (5 : 1 Vol.) wurde ein einziger Spot bei einem Rf von 0,7 festgestellt.
Elementaranalyse für C6H13NO2:
Berechnet: C 64,67. H 7,78, N 8,38%,
gefunden: C 64,71,6 H 7,68, N 8.42%.
Massenspektralanalyse: M * 167
5 g des so erhaltenen S-n-Propyloxy^-hydroxymethylpyridins wurden in 200 ml Aceton gelöst und 14 g Kaliumpermanganat wurden im Verlauf von 2 Stunde" unter Rühren bei 400C zugegeben. Die Reaktion wurde eine weitere Stunde bei 40° C fortgeführt und darauf hin wurde die Reaktionslösung unmittelbar zur Trockene konzentriert 200 ml einer 0,1 n wäßrigen Kaliumhydroxidlösung wurden zu dem Rückstand gegeben unter Rühren der Mischung, worauf die Mischung filtriert wurde. Das erhaltene Filtrat wurde auf einen pH von 1,5 mit 5 n wäßriger HC! eingestellt und dann mit 300 ml Chloroform extrahiert Das Chloroformextrakt wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von etwa 10 ml konzentriert 30 ml Äthanol wurden zu dem Konzentrat gegeben und man ließ die Mischung stehen und das Produkt auskristallisieren. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und in einem Exsikkator getrocknet, wobei man 4,2 g weißer nadeiförmiger Kristalle von 5-n-Propyloxypicolinsäure erhielt
Schmelzpunkt: 128 bis 130"C.
Riementaranalyse für GjH ι ι NOi:
Berechnet: C 59,67, H 6,08, N 7,7 3%,
gefunden: C 59.70. H 6,1«. N 7.67%.
Beispiel 2
IO
Schmelzpunkt 112bis 114^C.
Rlementaranalyse für CmHnNOi:
Berechnet: C 61,54. 116.67, N 7,18%.
gefunden: C 61.73, H 6,54, N 7,21 %.
Beispiel 3
5 g 5-Hydroxy-2-hydroxymethylpyridin wurden in ■" 30 ml Methanol suspendiert und 2.16 g Natriummethoxid wurden zu der Suspension gegeben. 60 ml Dimethylsulfoxid wurden zu der Mischung gegeben und die erhaltene Lösung wurde unter Abdampfen des Methanols konzentriert. Zu der Lösung wurden 5.7 g > n-Butylbromid in Dimelhylsulfoxid gegeben und die Lösung wurde zur Durchführung der Reaktion 6 Stunden bei 50"C gerührt. Nach Abdampfen des Losungsmitteis unter vermindertem Dr ick wurde eier Rückstand mit 150 ml Chloroform und 100 ml Wasser ·<< vermischt, wobei zwei Phasen etnstanden. Das nicht umgesetzte Material befand sich in der wäßrigen Schicht. Die Chloroformschicht wurde konzentriert. wobei man 4.8 g eines Sirups von 5n-Butyloxy-2-hydro xymethylpyridin erhielt. Durch Diinnschichtchromato- ·. grafie (Kieselgel) unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform-Methanol (5 : 1 Vol.) des Produktes stellte man einen einzigen Spot bei einem R< von 0.72 fest.
Ele^entaranalyse für Ci iH,-,NO.: ;"
Berechnet: C 66.30. H 8.29. N 7.7 3%.
gefunden: C 66.23. H 8.3S N 7,b7"/o.
Massenspektralanalvse:M -181
4,5 g der erhaltenen Verbindung wurden in 100 ml Dioxan gelöst und zu der Lösung wurden 20 g aktiviertes Mangandioxid gegeben, worauf die Lo1- mg zur Durchführung der Reaktion 14 Stunden bei 60:C gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde warm filtriert und das Filtrat wurde mit Aktivkohle entfärbt und daraufhin konzentriert, wobei man 4.3 g eines Sirups von S-n-Butyloxypyridin^-carbaldehyd erhielt. Bei der Dünnschichtchromatografie (Kieselgel) dieser Verbindung unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform-Methanol (5 : 1 Vol.) wurde ein ;, einziger Spot bei einem Rr von 0,92 gefunden.
2,9 g der oben erhaltenen Verbindung wurden dann in 50 ml Methanol gelöst und die erhaltene Lösung wurde zu einer wäßrig alkalischen Lösung von Silberoxid zugegeben, die hergestellt worden war aus 5 g ~> <> Silbernitrat und 50 ml einer 2,5 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden zur Durchführung der Reaktion bei 60° C gerührt. Die Reaktionslösung wurde noch warm filtriert und das Filtrat wurde mit 50 ml einer 0.1 η wäßrigen Lösung v> Natriumhydroxid gewaschen. Das kombinierte Fiitrat und die Waschwässer wurden auf etwa 50 ml konzentriert und das Konzentrat wurde mit 5 η wäßriger Chlorwasserstoff säure auf einen pH von 1,5 eingestellt und daraufhin mit 100 ml Chloroform extrahiert. Das wi Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend bis zu etwa 3 ml konzentriert 5 ml Methanol und 6 ml Diäthyiäther wurden zu dem Konzentrat gegeben und die Mischung wurde bei 3° C stehengelassen, wobei Kristalle auftraten. Die so erhaltenen Kristalle wurden filtriert wobei man 2,3 g weißer nadeiförmiger Kristalle von 5-n-ButyIoxypicolinsäure erhielt
8,85 g 5-Hydroxy-2-hydroxymethvlpyridin wurden in einer Mischung aus 30 ml Wasser und 300 ml Aceton suspendiert und zu der Suspension wurden 13."> g Kaliumcarbonat gegeben und anschließend darauf wurde 2 Stunden bei 600C gerührt und tropfenweise wurde eine Lösung aus 10,5 g Allylbromid in 80 ml Aceton zugegeben. Die Reaktionslösung wurde weitere 2 Stunden zur Durchführung der Reaktion gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann mit 5 η wäßriger Chlorwasserstoffsäure neutral gewellt und konzentriert und anschließend wurden alle überschüssigen Mengen der Reagentien abgedampft.
300 ml Äthylacetat und 200 ml Wassei wurden zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde in einen Scheidetrichter gegeben und grindlich geschüttelt. F.in N-Allylpyridiniumsalz, das sich als Nebenprodukt gebildet hatte, verblieb in der wäßrigen Schicht. Die Äthylacetatschicht wurde konzentriert, wobei man 7,2 g 5-Allyloxy-2-hydroxymethylpyridin erhielt.
Elementaranalyse für CtHi ιNO.?:
Berechnet: C 65.45. H 6,67. N 8,48%.
gefunden: C 65.38. H 6.70, N 8.42%.
Massenspektralanalyse:M · !65
Die obige Verbindung wurde in 200 ml Äthanol gelöst und die Mischung w jrde dann katalytisch reduziert mit 200 mg Palladiumschwarz bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck. Die Reaktion wurde innerhalb 30 Minuten beendet. Der Katalysator wurde von der Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockene konzentriert und der Rückstand wurde dann mit 300 ml Chloroform und 300 ml Wasser gemischt, wobei zwei Schichten auftraten. Die Chloroformschicht wurde konzentriert, wobei man 6,3 g eines Sirups von 5-n-PropyIoxy-2-hydroxymethylpyridin erhielt. 5,0 g dieser Verbindung wurden in 30 ml Pyridin gelöst und dazu wurden weiterhin 9 g Selendioxid gegeben und die erhaltene Mischung wurde 5 Stunden bei 100 bis 105°C zum Bewirken der Umsetzung gerührt. Das ausgefallene Selen wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Filtrieren abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockene konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 100 ml Wasser gegeben und die Lösung wurde auf einen pH von 9 mit 5 η wäßriger Natriumhydroxidlösung eingestellt und mit 50 ml Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und auf einen pH von 1.5 mit 5 η wäßriger Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die Mischung wurde mit 100 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde abgetrennt und mit Aktivkohle entfärbt. Die Chloroformschicht wurde auf etwa 10 m! konzentriert, 20 ml Äthanol wurden zu dem Konzentrat gegeben und dabei erhielt man Kristalle. Beim Umkristallisieren aus Chloroform-Äthanol (1:3 Vol.) wurden 4,2 g weißer nadeiförmiger Kristalle von 5-n-Propyloxy-picolinsäure erhalten.
Beispiel 4
1,6 g Natriumhydroxid wurden zu der Suspension von 73 g 5-n-Propyloxy-picolinsäure in 300 ml Wasser
Il
gegeben, die Mischung wurde gerührt, wobei man eine wäßrige Lösung des Natriumsalzes der Säure erhielt. Zu der Lösung wurden 30 ml einer wäßrigen Lösung vcn 3,6 g Calciumacetat (Monohydrat) tropfenweise zugegeben, wobei ein Niederschlag eintrat. Der erhaltene -, Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen und anschließend in einem Exsikkator getrocknet, wobei man 8,1 g eines weißen Pulvers aus dem Calciumsalz von 5-n-Propyloxy-picolinsäure erhielt.
Schmelzpunkt: höher als 230c C. "'
Elementaranalyse für CgHicNOi ■ V)Ca
Berechnet: C 54,00, H 5,00, N 7,00%,
gefunden: C 53,81, H 5.16, N 7,02%.
Be i s ρ i e I 5
975 mg 5 n-Butyloxy-picolinsäure wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und zu der Lösung wurden l,"-g CiiiOrniCiuyipiVäiäi und 1,4 ΓΓι! ΤΠαΐπ^ΊΠϊΤηη gegeben, worauf man anschließend 6 Stunden bei > Raumtemperatur rührte. 10 ml Eiswasser wurden zu der Reaktionslösung gegeben und anschließend wurde die Mischung 2 Stunden stehengelassen und konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 100 ml Äthylacetat gegeben und die Lösung wurde mit jeweils 5 ml einer y, sauren wäßrigen Lösung (eingestellt auf einen pH von 2 mit 2 η wäßriger Chlorwasserstoffsäure) einer alkalisch wäßrigen Losung (eingestellt auf einen pH von 8.5 mit 2 η wäßriger Natriumhydroxidlösung) und Wasser gewaschen. Die Äthylacetatschicht wurde dann über m wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend konzentriert und dann unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 1,38 g eines Öles aus dem Pivaloyloxymethylester der 5-n-Butyloxy-picolirsäure erhielt. Durch Dünnschichtchromatografie (Kieselgel) r. des so erhaltenen Produktes mit einem Lösungsmittelsystem aus Benzol-Aceton (10 : 1 Vol.) wurde ein einzelner Spot bei einem R1 von 0,73 festgestellt.
Elementaranalyse für CiiHjjNOs:
Berechnet: C 62,13, H 7.44. N 4.53%. "'
gefunden: C 62.18. H 7.38, N 4.48%.
Beispiel 6
975 mg 5-n-Butyloxy-picolinsäure wurden in 25 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wurden 1,010 mg 3-Bromophthalid gegeben und dann wurden 0.8 ml Triäthylamin dazugegeben, worauf man anschließend die Mischung 5 Stunden bei Raumtemperatur ".<> rührte. Zu der Reaktionslösung wurden 5 ml Eiswasser gegeben und anschließend ließ man die Lösung 2,5 Stunden stehen. Dann wurde die Lösung konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 100 ml Äthylacetat gegeben und die Lösung wurde mit 50 ml von jeweils ~>5 einer sauren wäßrigen Lösung (eingestellt auf einen pH von 2 mit 2 η wäßriger Chlorwasserstoffsäure), einer alkalischen wäßrigen Lösung (eingestellt auf einen pH von 8,5 bis 2 η wäßriger Natriumhydroxidlösung) und Wasser gewaschen. Die Äthylacetatschicht wurde «> sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Volumen von etwa 15 ml konzentriert. Das Konzentrat ließ man bei 3°C stehen bis man Kristalle erhielt Die so erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, wobei man 1,22 g Kristalle des Phthalidyl- tn esters von 5-n-Butyloxy-picolinsäure erhielt. Bei der Dünnschichtchromatografie (Kieselgel) des so erhaltenen Produkts unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems von Benzol-Aceton (10:1 Vol.) wurde ein einziger Spot bei Rf 0,j8 festgestellt.
Schmelzpunkt: 137 bis 138°C
Elementaranalyse für Ci8HwNO-,:
Berechnet: C 66,05, H 5,20, N 4,28%.
gefunden: C 66,08. H 5,17. N 4.26%.
Beispiel 7
835 mg 5-n-Propyloxy-picolinsäure wurden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und 850 mg Chlormcthylacetat und 1,3 ml Triäthylamin wurden zu der Lösung gegeben, worauf man anschließend die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden rührte. Ausgefallenes Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat wurde bis zu einem Volumen von etwa 5 ml konzentriert. Dazu wurden 100 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser gegeben und die Mischung wurde auf
M-jlriiimh\>Hrr»virllri-
sung eingestellt und dadurch wurden die nicht umgesetzten Verbindungen und Dimethylformamid in die wäßrige Schicht überführt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und 2mal mit 40 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die erhaltene Äthylacetatlösung wurde konzentriert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 1.14 g eines Öles aus dem Acetoxymethylester von 5-n- Propyloxy-picolinsäurc erhielt. Bei der Dünnschichtchromatografie (Kieselgel) des so erhaltenen Produktes unter Verwendung eines Lösungsmi'telsystems aus Benzol-Aceton (10:1 Vol.) wurde ein einzelner Spot bei Ri 0.43 festgestellt.
Elementaranalyse für Ci:Hr,N0-,.
Berechnet: C 56.92. H 5,92. N 5.53%.
gefunden: C 57.01. H 5.90. N 5.51%.
Beispiel 8
975 mg 5-n-Butyloxy-picolinsäure wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und dazu wurden 1.52 g Λ-Pivaloyioxyäthylchlorid und 1,4 ml Triäthylamin gegeben und die Mischung wurde anschließend 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Wie im Beispie! 7 wurde anschließend die Behandlung vorgenommen um eine Äthylacetatschicht zu erhalten. Die erhaltene Äthylacetatschicht wurde konzentriert, wobei man einen kristallinen Rückstand erhielt. Beim Umkristallisieren aus Hexan erhielt man 1,28 g Kristalle des a-Piva'oyloxyäthylesters der 5-n-Butyloxy-picolinsäure. Bei der Dünnschichtchromatografie (Kieselgel) des so erhaltenen Produktes unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Benzol-Aceton (10:1 Vol.) wurde ein einzelner Spot bei einem Rf von 0,77 festgestellt
Schmelzpunkt: 67 bis 68° C.
Elementaranalyse für C17H25NO5:
Berechnet: C 63,16, H 7,74, N 435%,
gefunden: C 63,12, H 7.76, N 4,35%.
Beispiel 9
835 ml 5-n-Propyloxy-picolinsäure wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und dazu wurden 1,7 g Bromomethylisobutyrat und 13 ml Triäthylamin gegeber, und anschließend wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Zu der Reaktionslösung wurden 10 ml Eiswasser gegeben und anschließend ließ man die Mischung 2 Stunden stehen. Dann wurde die Mischung
konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden tOO ml Athylacetat gegeben und die Lösung wurde mit jewciis 50 ml einer sauren wäßrigen Lösung (eingestellt auf einen pH von 2 mi. 2 η wüiT.iger Chlorwasserstoffsäure), einer alkalischen wäßrigen Lösung (eingestellt auf einen pH von 8,5 mit 2 η wäßriger Natriumhydroxidlösung) und Wasser gewaschen. Die Äthylacetatschicht wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde konzentriert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 0,92 g des !sobutyryloxymethylesters der S-n-Propyioxy-picoIinsäure als öl erhielt. Bei der Dünnschichtchromatografie (Kieselgel) des so erhaltenen Produktes unter Verwendung eines Lösungsmiuelssystems aus Benzol-Aceton (10:1 Voi.) wurde ein einzelner Spot bei einem R. von 0,55 festgestellt.
F.lementaranalyse für Ci,H2iO-,N:
Berechnet: C 61.02, H 7,12. N 4,76%.
gefunden: C 61.13. H 7,18. N 4,72%.
Beispiel 10
975 mg 5-n-Butyloxy-picolinsäure wurden in 30 ml Dimethylformamid gelöst und zu der Lösung wurden 1,8 g Λ-Chloräthylbenzoat und 1,4 ml Triäthylaniin gegeben. Die Mischung wurde dann 15 Stunden bei 35°C gerührt. Da^ ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zu einem Volumen von etwa 5 ml konzentriert. 100 ml Athylacetat und 50 ml Wasser wurden zu dem Konzentrat gegeben und dann wurde die Mischung auf einen pH von 8,5 mit 2 η wäßriger Natriumhydroxidlösung eingestellt und dadurch wurden die nicht umgesetzten Verbindungen und Dimethylformamid in die wäßrige Schicht überführt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und 2ma! mit 40 ml Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die erhaltene Äthylacetatschicht wurde konzentriert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 1,14 g des Λ-Benzoyloxyäthylesters der 5-n-Butyloxy-picolinsäure als öl erhielt. Bei der Dünnschichtchromatografie (Kieselgel) des so erhaltenen Produktes unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Benzol-Aceton (10:1 Vol.) wurde ein einzelner Spot bei einem Rf von 0,76 festgestellt.
Elementaranalyse für C19H21O5N:
Berechnet: C 66,47, H 6,12, N 4,08%, gefunden: C 66,51, H 6,08, N 4,11%.
Beispiel 11
975 mg 5-n-Butyloxy-picolinsäure wurden in 30 ml Dimethylformamid gelöst und 1,65 g «-(Isovaleroyloxy)äthylchlorid und 1,4 ml Triäthylamin wurden zu der Lösung gegeben und die Lösung wurde daraufhin 15 Stunden bei 400C gerührt. Die gleiche Behandlungsweisc ν."ic ir. Heispiel 5 wurde durchgef;'hrt. up1 "ine Äthylacetatschicht zu erhalten. Die Äthylacetatschicht wurde konzentriert und der Rückstand wurde in 5 ml Hexan gelöst und bei 3 C stehengelassen. Dabei fielen Kristalle aus. Nach dem Filtrieren wurden die Kristalle unter vermindertem Druck getrocknet, wobei ~> ·■'. 920 mg weißer Kristalle aus dem «-(Isovaleroyloxy)-äthylester der 5-n-Butyioxy-picolinsäure erhielt. Dünnschichtchromatografie (Kieselgel) der so erhaltenen Produkte unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Benzol-Aceton (10:1 Vol.) zeigte einen einzelnen Spot bei einem R, von 0.78.
Schmelzpunkt: M bis 55 C.
Elcmentaranalyse für Ci-Hr1OiN:
Berechnet: Γ 6.3.16. H 7.74. N 4.33%.
gefunden: C 63,08, H 7,79, N 4.29%.
Beispiel 12
975 mg 5-n-Butyloxy-picolinsäure wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und zu der Lösung wurden 2,0 g *-(3,4.5-Trimethoxybenzoyloxy)äthylchlond und 1.3 ml Triäthylamin gegeben und anschließend wurde die Mischung 18 Stunden bei 500C gerührt Die gleiche Behandlungsweise wie in Beispiel 7 wurde durchgeführt, um eine Äthylacetatschicht zu erhallen. Die Äthylacetatschicht wurde dann konzentriert und 2.9 g des Rückstandes wurden in 40 ml Benzol g. löst. Die Lösung wurde Säulenchromatografien (Kieselge! 100 ml. gefüllt mit Benzol) und eluiert unier Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Benzol und Aceton (30 : 1 Vol.) wobei man 10 ml Fraktionen erhielt. Fraktionen 30 bis 62 wurden gesammelt und konzentriert und der Rückstand wurde in 10 ml Diathyläther gelöst. Die Lösung wurde bei 3'C stehengelassen, wobei Kristalle ausfielen. Nach dem Filtrieren wurden die Krislalle unter vermindertem Druck getrocknet, wobei nan 2.1 g der Kristalle des A-(3,4,5-Trimethoxybenzoylo\y)äthylester der 5-n-Butyloxy-picolinsäure erhie': Die Dünnschichtchm· rafie (Kieselgel) des so erhaltenen
Produktes unu Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Benzol-Aceton (10:1 Vol.) ergab einen einzelnen Spot bei einem Rf von 0.61.
Schmelzpunkt: 80.0 bis 80.5°C.
Elementaranalyse für C^H^OnN:
Berechnet: C 60.97, H 6.24. N 3.23%.
gefunden: C 61.02. H 6,21. N 3.18%.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 5-n-Alkoxy-picolinsäuren
allgemeinen Formel I
MOOC
OR
und Derivate der
DE2743944A 1976-09-30 1977-09-29 5-Alkoxy-picolinsäuren, Verfahren zur Herstellung derselben und blutdrucksenkende Arzneimittel, welche diese enthalten Expired DE2743944C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11664176A JPS5344572A (en) 1976-09-30 1976-09-30 5-alkoxy-picolic acid, its preparation and hypotensives containing the same

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2743944A1 DE2743944A1 (de) 1978-04-06
DE2743944B2 true DE2743944B2 (de) 1980-09-11
DE2743944C3 DE2743944C3 (de) 1981-07-16

Family

ID=14692226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2743944A Expired DE2743944C3 (de) 1976-09-30 1977-09-29 5-Alkoxy-picolinsäuren, Verfahren zur Herstellung derselben und blutdrucksenkende Arzneimittel, welche diese enthalten

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4189489A (de)
JP (1) JPS5344572A (de)
BE (2) BE859198A (de)
CA (1) CA1099720A (de)
DE (1) DE2743944C3 (de)
FR (1) FR2366279A1 (de)
GB (1) GB1545358A (de)
NL (1) NL179477C (de)
SE (1) SE430250B (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1115709A (en) * 1978-03-24 1982-01-05 Uichi Shibata 5-substituted-hydroxy picolinic acid derivatives
US4260620A (en) * 1979-10-26 1981-04-07 Ciba-Geigy Corporation 2-Pyridinecarboxylic acids
CN109646437B (zh) * 2017-10-12 2022-04-15 四川好医生攀西药业有限责任公司 具有促进创面愈合作用的6-羟甲基吡啶-3-醇及应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3291805A (en) * 1965-01-28 1966-12-13 Squibb & Sons Inc Method for the production of hydroxypicolinic acid
US3519717A (en) * 1968-01-17 1970-07-07 Schering Corp Novel method for lowering high blood pressure and compositions therefor
US3697531A (en) * 1971-02-25 1972-10-10 Sterling Drug Inc N,n{40 -alkylenebis(pyridine-carboxamides)
BE795518A (fr) * 1972-02-17 1973-08-16 Ciba Geigy Nouveaux composes pyridiniques et leurs procedes de preparation
SE385883B (sv) * 1972-04-10 1976-07-26 Ciba Geigy Ag Forfarande for framstellning av nya pyridinkarbonsyraestrar
CH602110A5 (de) * 1974-04-18 1978-07-31 Hoffmann La Roche
GB1502055A (en) * 1975-06-30 1978-02-22 Meiji Seika Kaisha 3-substituted-2(1h)pyridon-6-carboxylic acids and processes for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
BE866977R (fr) 1978-09-01
CA1099720A (en) 1981-04-21
SE7710933L (sv) 1978-03-31
JPS5344572A (en) 1978-04-21
NL179477C (nl) 1986-09-16
NL179477B (nl) 1986-04-16
FR2366279B1 (de) 1981-10-16
FR2366279A1 (fr) 1978-04-28
BE859198A (fr) 1978-01-16
SE430250B (sv) 1983-10-31
US4189489A (en) 1980-02-19
DE2743944A1 (de) 1978-04-06
NL7710653A (nl) 1978-04-03
DE2743944C3 (de) 1981-07-16
GB1545358A (en) 1979-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2858042C2 (de) Rechtsdrehendes Isomer eines asymmetrischen Spirohydantoins sowie der Basensalze hiervon und ihre Verwendung
DE1912352C3 (de) Pyridin-N-oxyd-Derivale und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2446010A1 (de) 4-(monoalkylamino)benzoesaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2253750C3 (de) Apovincaminsaure-alkylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische
DE2504045C3 (de) 16,17 Dihydro-apovincaminsäure-2hydroxypropylester, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2947624A1 (de) Beta, gamma -dihydropolyprenylalkohol und diesen enthaltendes blutdrucksenkendes arzneimittel
DE2154245C3 (de) 3-Hydrazino-6-(2-hydroxypropylamino)-pyridazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches Präparat
CH643830A5 (de) Bis-moranolin-derivate.
DE2446100C3 (de) Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2632118C3 (de) Apovincaminolester und Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
DE2743944B2 (de) 5-n-Alkoxy-picolinsäuren, Verfahren zur Herstellung derselben und blutdrucksenkende Arzneimittel, welche diese enthalten
CH631446A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen n-(benzoylmercaptoacyl)-histidinen und n-(mercaptoacyl)-histidinen.
DE2655130C3 (de) Eine praktisch lösungsmittelfreie Kristallform des Cefacetril-Natriumsalzes
CH624955A5 (de)
DE3310584C2 (de)
DE2038628B2 (de) N,N&#39;-Di(carboxyalkyl)-p-phenylendiamine, deren Salze und Diäthylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2536170C3 (de) Flavonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH618700A5 (de)
DE2418805C3 (de) 16&amp;beta; -Carboxy-11,17&amp;alpha; -dimethoxy-18&amp;beta; -benzoyloxy-yohimbanderivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE3104785A1 (de) Basische ether der 4-hydroxy-benzophenone, die als (beta)-blocker wirksam sind, und verfahren zu ihrer herstellung
DE2520131A1 (de) Stickstoffhaltige polycyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
DE2164988C3 (de) 2,2-Diphenylcyclopropancarbonsäureesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2755511A1 (de) N-propylnorapomorphin-diester
DE2322418A1 (de) 3-amino-as-triazino eckige klammer auf 6,5-c eckige klammer zu chinolin und sein 1-oxyd sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben
DE2911492C2 (de) 5-Substituierte Picolinsäuren, deren Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Aluminiumsalze, 5-Indanylester und Säureamide Verfahren zu deren Herstellung und antihypertonische Mittel, welche diese enthalten

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee