CN109646437B - 具有促进创面愈合作用的6-羟甲基吡啶-3-醇及应用 - Google Patents

具有促进创面愈合作用的6-羟甲基吡啶-3-醇及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有促进创面愈合作用的化合物，所述化合物6‑羟甲基吡啶‑3‑醇为首次从美洲大蠊中分离得到；本发明还公开了所述化合物的制备方法以及以该化合物为有效成分的一种组合物，所述的组合物包含6‑羟甲基吡啶‑3‑醇或其药学上可接受的衍生物及其盐类。所述化合物在制备促进创面愈合药物中，特别是在促进溃疡愈合药物中的应用，该化合物是通过调节细胞迁移活性的机制来促进创面的愈合，并通过药理实验研究发现其对口腔溃疡有改善作用，能提高其愈合率。

Description

具有促进创面愈合作用的6-羟甲基吡啶-3-醇及应用
技术领域
本发明属于化学药物领域，涉及6-羟甲基吡啶-3-醇及其在治疗包括溃疡在内的创面愈合中的应用。
背景技术
创伤包括溃疡在内的成因、危害及治疗在以往申请专利CN105434450A中已经述及。创伤的组织重建过程至少包括细胞的增殖、迁移和血管形成，目前HUVEC(人脐静脉内皮细胞)已经成为研究促创伤愈合的重要模型。本发明采用此方法发现的活性化合物未见报道。
美洲大蠊(Periplaneta americana)为昆虫纲有翅亚纲蜚蠊目蜚蠊科大蠊属昆虫，由其制备的康复新液临床上治疗各种创伤包括溃疡效果肯定，表明从中有望发现促创面愈合的活性成分或药物，但这方面的研究还比较欠缺。
发明内容
本发明提供了一种化合物6-羟甲基吡啶-3-醇在制备促进创面愈合药物中的应用。
进一步，所述化合物在制备促进溃疡药物中的应用。
进一步，所述化合物是通过调节细胞迁移活性的机制来促进创面的愈合。
进一步，所述的化合物为6-羟甲基吡啶-3-醇，结构式：
Figure BDA0001822344680000011
进一步，所述的化合物的制备方法为：取美洲大蠊干燥虫体，经粉碎后，热水回流提取，回流3次，每次2h，提取液减压浓缩得到总提物；总提物经反相色谱MCI gel CHP 20P柱，流动相为甲醇-水，0％～100％进行梯度洗脱得11个组分，依次为F1～F11；F10经Sephadex LH-20凝胶，流动相为甲醇：水＝80％：20％和RP-18色谱柱，流动相为甲醇-水，10％～25％进行梯度洗脱得8个组分，依次为F10.1～F10.8；F10.4经Sephadex LH-20凝胶，流动相为甲醇：水＝80％：20％、半制备HPLC，流动相为甲醇：水＝15％：85％得化合物6-羟甲基吡啶-3-醇。
进一步，所述的化合物6-羟甲基吡啶-3-醇是通过从美洲大蠊中提取获得或通过人工合成获得。
本发明还提供了一种组合物，所述的组合物以6-羟甲基吡啶-3-醇或其药学上可接受的衍生物及其盐类作为活性成分，加上药学上可接受的赋形剂制备成药物制剂。
本发明的有益效果：
1.本发明首次公开了从美洲大蠊中提取分离所述6-羟甲基吡啶-3-醇的方法。
2.本发明所述的6-羟甲基吡啶-3-醇是首次从美洲大蠊中分离鉴定得到的。
3.本发明所述的环二肽具有显著促进HUVEC细胞迁移的功效。
附图说明
图1和图2为化合物促进HUVECs细胞迁移活性试验结果(n＝3)，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001；
图3药物外用对豚鼠口腔溃疡模型局部组织形态的影响；
图4药物对大鼠口腔溃疡模型局部组织形态的影响。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1本发明所述6-羟甲基吡啶-3-醇的提取分离及结构鉴定
美洲大蠊来源于四川好医生攀西药业有限责任公司美洲大蠊GAP基地，美洲大蠊提取物是康复新液的主要成分。
取美洲大蠊干燥虫体25kg，经粉碎后，热水回流提取(3×2h)，提取液减压浓缩得到总提物(约2kg)。总提物经反相色谱MCI gel CHP 20P柱(甲醇-水，0％～100％)梯度洗脱得11个组分(F1～F11)。F10(10g)经Sephadex LH-20凝胶(甲醇-水，80％)和RP-18色谱柱(甲醇-水，10％～25％梯度洗脱)得8个组分(F10.1～F10.8)。F10.4(1.5g)经Sephadex LH-20凝胶(甲醇-水，80％)、半制备HPLC(甲醇-水，15％)得化合物6-羟甲基吡啶-3-醇(13.5mg，tR＝12.3)化合物结果鉴定如下：
化合物6-羟甲基吡啶-3-醇，淡黄色固体，EI-MS m/z:125(5)[M]+,1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.99(1H,d,J＝2.0Hz,H-2),7.33(1H,d,J＝6.0Hz,H-5),7.21(1H,dd,J＝6.0,2.0Hz,H-4),4.57(2H,s,6-CH2).13C NMR(125MHz,CD3OD)δ:155.9(C-6),151.5(C-3),137.7(C-2),125.3(C-5),123.4(C-4),65.2(6-CH2)。
实施例2本发明所述6-羟甲基吡啶-3-醇(mdl-30a)促HUVEC细胞迁移活性测试
人脐静脉内皮细胞(HUVECs)来自深圳大学医学部，由刘宝华教授研究组馈赠。M199培养基和胎牛血清购自Gibco公司。收集对数期HUVECs细胞，接种于24孔培养板中，每孔14×104个细胞。置于37℃、5％CO2条件下培养24h待细胞贴壁后，用1×PBS清洗3次，然后用含0.5％FBS的M199培养基饥饿6小时。饥饿结束后，用P10枪头进行划痕，实验组加入溶有不同药物(终浓度20μM)的M199培养基，空白组加入新鲜的M199培养基，并进行拍照。在37℃、5％CO2条件下孵育6h后，用1×PBS清洗3次，加入新鲜的M199培养基，并进行拍照。划痕面积计算用Image pro plus6进行。
迁移面积％＝(实验组0h划痕面积-实验组6h划痕面积/空白对照组0h划痕面积-空白组6h划痕面积)×100％
由图1和2可知，化合物环6-羟甲基吡啶-3-醇在20μM时可显著促进HUVECs细胞迁移，表明具有促进创面愈合作用。
实施例3本发明所述化合物对豚鼠口腔溃疡的作用
1实验材料
1.1药品试剂
受试药：6-羟甲基吡啶-3-醇，简称6OP3O，CAS:40222-77-3；桂林西瓜霜，桂林三金药业股份有限公司，批号：Z45021599；生理盐水，河南科伦药业有限公司生产，批号C217030105-2；甲醛溶液，烟台市双双化工有限公司，批号20170201；苯酚，天津市致远化学试剂有限公司，批号：20140402；豚鼠肿瘤坏死因子α(TNF-α)ELISA检测试剂盒，苏州卡尔文生物科技有限公司，批号：CK-E30635。
1.2实验动物
普通级豚鼠，体重270～300g，雌雄各半，由济南金丰实验动物有限公司提供，合格证号：37009700000360；实验室许可证号：SYXK(豫)2015-0005。
1.3实验仪器
数位型游标卡尺，上海宝工工具有限公司；FA(N)/JA(N)系列电子天平，上海民桥精密仪器有限公司；HWS12型电热恒温水浴锅，上海一恒科学仪器有限公司；KDC-160HR高速冷冻离心机，科大创新股份有限公司中佳分公司；680型酶标仪，美国BIO-RAD公司；可调式移液器，上海雷勃分析仪器有限公司。
2实验方法
2.1实验方法
取豚鼠72只，雌雄各半。随机取12只作为空白组，取60只豚鼠复制口腔溃疡模型，用乙醚麻醉豚鼠，将一小棉球置于直径为5mm的玻璃管一端(使之与管口平齐)，再将玻璃管塞棉球一端蘸900g/L苯酚溶液，灼烧豚鼠口腔左侧面颊60s，24h后观察，豚鼠口腔黏膜上均出现直径5mm的溃疡；空白组豚鼠麻醉后，用塞棉球的玻璃管蘸生理盐水后放在豚鼠口腔左侧面颊60s。将造模豚鼠随机均分为5组，分别涂6OP3O高剂量48mg/mL，、低剂量12mg/mL，用消毒药棉蘸相应药液0.5mL放在豚鼠口腔溃疡处3min；桂林西瓜霜混悬液，用生理盐水配成0.5g/mL，用消毒药棉蘸相应药液0.5mL放在豚鼠口腔溃疡处3min；等体积生理盐水，用消毒药棉蘸0.5mL生理盐水后，敷在豚鼠口腔溃疡处3min；空白组不用药。每天用药1次，连续5d。于最后1次用药后2h，按积分标准评价豚鼠口腔溃疡程度，测量溃疡面积，然后处死各组豚鼠，取下口腔溃疡局部组织，4％甲醛固定，HE染色，光镜下观察各组豚鼠口腔溃疡组织形态，空白组取相应口腔溃疡位置的局部组织。
积分标准：在治疗后的第5d观察溃疡组织最大直径：<1mm为愈合，≥1mm为未愈；溃疡周围水肿，充血程度：Ⅰ度：充血直径＜1mm；Ⅱ度：充血直径1～2mm；Ⅲ度：充血直径2～3mm；Ⅳ度：充血直径＞3mm。
2.2统计学处理方法
数据分析用SPSS 19.0for windows医用统计包进行数据资料的统计学处理，计量资料用平均数±标准差(x±s)表示，各组间比较采用单因素方差分析，方差检验齐者用最小显著差数(LSD)法，方差不齐者用Games-Howell法检验，等级资料采用Ridit检验。
3实验结果
3.1对豚鼠口腔溃疡模型溃疡组织的形态观察及周围水肿、充血程度的影响
造豚鼠口腔溃疡模型后，溃疡面的黏膜呈凹陷性缺损，大致呈圆形，边缘整齐，表面为黄白色，有伪膜覆盖，周围充血水肿，出现明显的口腔溃疡。空白组未出现上述状况。
表1药物外用对豚鼠口腔溃疡模型溃疡组织周围水肿，充血程度的影响
Figure BDA0001822344680000051
注：Ⅰ度：充血直径＜1mm；Ⅱ度：充血直径1～2mm；Ⅲ度：充血直径2～3mm；Ⅳ度：充血直径＞3mm。#与空白组相比P<0.05，##与空白组相比P<0.01，*与模型组相比P<0.05，**与模型组相比P<0.01。
从上表可看出，空白组豚鼠咽部炎症反应均为“－”级，无炎症特征出现；而模型组豚鼠咽部炎症反应多为“++”、“+++”级，溃疡组织的病理变化显著，出现明显的水肿充血，提示豚鼠口腔溃疡模型成功。
经Ridit检验，与空白对照组比，模型组口腔溃疡组织出现显著水肿、充血(P<0.01)，说明造模成功；与模型组比，桂林西瓜霜组、6OP3O高剂量组均可显著改善豚鼠口腔溃疡组织充血程度，减轻局部水肿(P<0.01)；6OP3O低剂量组可改善豚鼠口腔溃疡组织充血程度，减轻局部水肿，但无显著性差别。
3.2对豚鼠口腔溃疡模型溃疡面积愈合程度和血清中TNF-α水平的影响
表2药物外用对豚鼠口腔溃疡模型溃疡面积愈合程度和血清中TNF-α水平的影响
Figure BDA0001822344680000052
Figure BDA0001822344680000053
注：溃疡面积<1mm为愈合，≥1mm为未愈。*与模型组相比P<0.05，**与模型组相比P<0.01。
由上表可看出，与空白组相比，模型组TNF-α水平显著性升高(P<0.01)，愈合率为0％，说明造模成功。与模型组相比，桂林西瓜霜组TNF-α水平有显著降低(P<0.01)，6OP3O高剂量组、6OP3O低剂量组TNF-α水平有降低，但无显著性。
3.3对豚鼠口腔溃疡模型病理组织的影响
各组溃疡组织形态观察可见：空白组豚鼠口腔黏膜上皮完整，下方为疏松结缔组织；模型组豚鼠口腔黏膜破损，鳞状上皮破溃脱落，表面覆盖坏死组织，黏膜下有大量炎性细胞浸润；桂林西瓜霜组溃疡基本愈合，皮下见少许炎性细胞；6OP3O高剂量组溃疡愈合中，粘膜下大量炎性细胞浸润和新生毛细血管；6OP3O低剂量组溃疡形成，表皮出血坏死并伴有脓肿，间质见炎性细胞浸润和新生毛细血管，见图3。
表3药物外用对豚鼠口腔溃疡模型局部组织形态的影响
Figure BDA0001822344680000061
注：与模型组相比**为p<0.01，*为p<0.05，与空白组相比##p<0.01；-口腔黏膜被覆着鳞状上皮和结绨组织所构成，+口腔黏膜被覆着鳞状上皮，鳞状上皮下有结绨组织所构成，++口腔黏膜被覆着鳞状上皮，而出现溃疡缺口，+++口腔黏膜被覆着鳞状上皮，而被结绨组织所取缔。
与模型组比较，桂林西瓜霜组6OP3O各给药组豚鼠溃疡部位组织病变明显减轻，炎性细胞浸润明显减少，部分被新生肉芽组织替代，溃疡愈合后鳞状上皮完整、增厚，黏膜更接近疏松结缔组织。
经Ridit检验，与空白对照组比，模型组口腔黏膜破损，鳞状上皮破溃脱落，表面覆盖坏死组织，黏膜下有大量炎细胞浸润，出现显著的病理变化(P<0.01)，说明造模成功；6OP3O高、低剂量组口腔黏膜病理组织有改善，但无显著性。
从上述实验可知6OP3O各个给药组可改善豚鼠口腔黏膜局部水肿、充血程度，缩小口腔溃疡面积提高愈合率；降低TNF-α水平；改善减轻口腔溃疡的病理学改变，其治疗口腔溃疡的作用机理与减少炎症渗出，增强机体防御功能，促进溃疡面愈合有关。
实施例4本发明所述化合物外用对大鼠口腔溃疡的作用
1材料
1.1试剂及药品
桂林西瓜霜，桂林三金药业股份有限公司，批号170450；
受试药：6-羟甲基吡啶-3-醇，简称6OP3O，CAS:40222-77-3。
TNF-α试剂盒，苏州卡尔文生物科技有限公司，批号E20171201A。
1.2实验仪器
HWS12型电热恒温水浴锅，上海一恒科学仪器有限公司；KDC-160HR高速冷冻离心机，科大创新股份有限公司中佳分公司；680型酶标仪，美国BIO-RAD公司；可调式移液器，上海雷勃分析仪器有限公司；DHG-9038A电热恒温鼓风干燥箱，上海精宏实验设备有限公司。
1.3实验动物
Wistar大鼠，等级：SPF，雌雄各半72只，体重200-220g，由山东省动物实验中心提供，动物合格证编号37009200009493。实验室许可证号：SYXK(豫)2015-0005。
2实验方法
2.1造模
在动物适应3天后，称重用10％水合氯醛将麻醉，再将一小棉球置于直径为3mm的玻璃管一端(使之与管口平齐)，再将玻璃管塞棉球一端蘸900g/L苯酚溶液，灼烧大鼠口腔左侧面颊60s，24h后观察，大鼠口腔黏膜上均出现直径3mm的溃疡，即视为造模成功。
2.2给药
将造模成功的大鼠随机均分为5组，分别为：模型组，阳性桂林西瓜霜组200mg/kg及给药组6OP3O(在水中溶解性较好)高剂量80mg/kg、中剂量40mg/kg、低剂量20mg/kg，配置成相应浓度药液共0.1mL少量多次敷在大鼠口腔溃疡处3min，西瓜霜配置成相应浓度药液共0.1mL少量多次敷在大鼠口腔溃疡处3min；模型组用0.1mL生理盐水，少量多次敷在大鼠口腔溃疡处3min。每天用药1次，连续5天。于最后1次给药2小时后用游标卡尺测量各组大鼠口腔溃疡的充血直径，按评判标准评价大鼠口腔溃疡程度，然后处死各组大鼠，摘眼球取血。将大鼠口腔溃疡面取出，放置福尔马林溶液固定，做病理切片备用。
2.3指标检测
将大鼠血液以3000转/分的速度离心10min。取其上清液按照试剂盒说明书测定大鼠血清中TNF-α的含量。
2.4统计方法
实验数据用SPSS21.0统计软件处理，数据以
Figure BDA0001822344680000081
表示，组间比较采用t检验。
3实验结果
3.1对大鼠口腔溃疡模型溃疡面及水肿充血的影响
表1受试药外用对大鼠口腔溃疡模型溃疡面及水肿充血的影响
Figure BDA0001822344680000082
注：**为p<0.01，*为p<0.05，溃疡面积及周围水肿，充血程度：Ⅰ度：溃疡充血直径＜1mm；Ⅱ度：溃疡充血直径1～2mm；Ⅲ度：溃疡充血直径2～3mm；Ⅳ度：溃疡充血直径＞3mm。
经ridit检验得出：与空白组相比，模型组大鼠口腔溃疡面及水肿充血程度有显著差异(P<0.01)，与模型组相比，桂林西瓜霜组、6OP3O大剂量组口腔溃疡面及水肿充血程度有显著改善(P<0.01)，6OP3O中剂量组口腔溃疡面及水肿充血程度有明显改善(P<0.05)，6OP3O小剂量组仅有改善的趋势。
3.2对大鼠口腔溃疡模型血清中TNF-α以及创面愈合率的影响
表2受试药外用对大鼠口腔溃疡模型血清中TNF-α以及创面愈合率的影响
Figure BDA0001822344680000083
Figure BDA0001822344680000084
注：**为p<0.01,*为p<0.05
与空白组相比，模型组血清中TNF-α含量显著升高(P<0.01)，说明造模成功。与模型组相比，桂林西瓜霜组、6OP3O大剂量组血清中TNF-α含量显著降低(P<0.01)，6OP3O中剂量组TNF-α含量明显降低(P<0.05)，6OP3O小剂量组TNF-α含量仅有降低的趋势，各组药物对溃疡面的愈合均有不同程度的促进作用。
3.3对大鼠口腔溃疡模型局部组织形态的影响
各组局部组织光镜下观察可见：空白组大鼠口腔黏膜鳞状上皮形态、层次正常，未见溃疡和炎性细胞；模型组大鼠口腔黏膜鳞状上皮破溃，坏死，大量中性粒细胞浸润，溃疡形成合并化脓性炎；桂林西瓜霜组鳞状上皮完整，各层排列正常，表面无溃疡，可见真皮层有肉芽组织生长并正在修复创面；6OP3O小剂量组鳞状上皮局部缺如形成溃疡，肉芽组织形成，大量中性粒细胞浸润，坏死，溃疡边缘上皮增生；6OP3O中剂量组鳞状上皮局部脱落形成溃疡，肉芽组织形成，炎性细胞浸润，溃疡边缘上皮增生；6OP3O大剂量组溃疡面已修复，鳞状上皮层次排列基本正常，未见坏死，真皮层可见炎性细胞浸润和新生毛细血管，见图4。
表3受试药外用对大鼠口腔溃疡模型局部组织形态的影响
Figure BDA0001822344680000091
注：**为p<0.01，*为p<0.05，“-”口腔黏膜正常，上皮排列整齐，皮肤附件分布均匀，未见病理改变；“+”口腔黏膜基本正常，上皮层次减少，黏膜下少许炎性细胞浸润；“++”口腔黏膜局灶性脱落，表面附着大量中性粒细胞，黏膜下炎性细胞浸润；“+++”口腔黏膜溃疡形成，化脓性炎、肉芽肿性炎伴坏死。
经ridit检验得出：与空白与相比，口腔黏膜局灶性脱落，表面附着大量中性粒细胞，黏膜下炎性细胞浸润，粘膜组织显著损伤(P<0.01)，所以造模成功；与模型组相比，桂林西瓜霜组、6OP3O中剂量组、6OP3O大剂量组口腔粘膜组织口腔黏膜基本正常，上皮层次减少，黏膜下少许炎性细胞浸润，口腔粘膜组织显著改善(P<0.01)，6OP3O小剂量组口腔粘膜组织仅有改善趋势。
该实验通过观察：6OP3O各个给药组可改善大鼠口腔黏膜局部水肿、充血程度，缩小口腔溃疡面积提高愈合率；降低TNF-α水平；改善减轻口腔溃疡的病理学改变。通过实验结果分析，其治疗口腔溃疡的作用机理与减少炎症渗出，促进溃疡面愈合有关。

Claims (5)

1.化合物6-羟甲基吡啶-3-醇在制备促进口腔溃疡愈合药物中的应用；所述的化合物6-羟甲基吡啶-3-醇的结构式：
Figure FDA0003307532650000011
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物是通过调节细胞迁移活性的机制来促进口腔溃疡的愈合。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的化合物的制备方法为：取美洲大蠊干燥虫体，经粉碎后，热水回流提取，回流3次，每次2h，提取液减压浓缩得到总提物；总提物经反相色谱MCI gel CHP 20P柱，流动相为甲醇-水，0％～100％进行梯度洗脱得11个组分，依次为F1～F11；F10经Sephadex LH-20凝胶和RP-18色谱柱，流动相为甲醇-水，10％～25％进行梯度洗脱得8个组分，依次为F10.1～F10.8；F10.4经Sephadex LH-20凝胶，流动相为甲醇：水＝80％：20％、半制备HPLC，流动相为甲醇：水＝15％：85％，得化合物6-羟甲基吡啶-3-醇。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的化合物是通过从美洲大蠊中提取获得或通过人工合成获得。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为：以6-羟甲基吡啶-3-醇或其药学上可接受的盐类作为活性成分，加上药学上可接受的赋形剂制成。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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