DE1618723A1 - Neue Phenoxypropylamine - Google Patents

Neue Phenoxypropylamine

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DE1618723A1
DE1618723A1 DE19671618723 DE1618723A DE1618723A1 DE 1618723 A1 DE1618723 A1 DE 1618723A1 DE 19671618723 DE19671618723 DE 19671618723 DE 1618723 A DE1618723 A DE 1618723A DE 1618723 A1 DE1618723 A1 DE 1618723A1
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DE
Germany
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formula
group
compound
hydroxy
compounds
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Application number
DE19671618723
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English (en)
Inventor
Peperkamp Hendrik Adriaan
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Koninklijke Philips NV
Original Assignee
Philips Gloeilampenfabrieken NV
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Publication date
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Publication of DE1618723A1 publication Critical patent/DE1618723A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted

Description

Patentanwalt I O I O / Λ Ο
8 München12 - Bldleiatrsfie 87
PKN.
dJo/οΓ
N. V. PHILIPS' GLOEILÄMPENFABRIEKEN, EINDHOVEN / HOIIANI*
PheYio ^propylamine"
Die Erfindung betrifft neue Phenoxypropylamine mit einer interessanten pharmakologisehen Wirkung, pharmazeutische Präparate mit öin«rn Gehalt an mindestens einer dieser Verbindungen und Verfahren itur Hwrsiellunj dieser Verbindungen und Präparat«.
Aue der irischen Patentanmeldung/ JQO-/G^ ißt bekannt, dass Verbindungen der Formel Ti ■ ·
- CH0 - XH- CH„ - N - CU.- "CH1
OH H CH, T
OO W 3
ω .
oo
*** in der R unter anderem ein Halo^enatom, eina gewebenenfalIs vers-wei^te Alkylm oder Alkoxy—Iruppe mit 1 Mh 4 Kohlenstoffatomen b^fceichnet und χ den V«rt 1, ) 2 oder 3 haben kann, eine starke ß- eympatholytische Wirkung haben.
E« hat eich nunmehr er^elmn, dass Verbindungen der Forme] I, in «ier
R eine Orthonlkenyl-CJruppe bezeichnet, aktiver ainti sIh die mit Alkyl eubsti-
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- 2 - . ■ FHN. 1341
tuierten Verbindungen. Der Orthoalkyl-Abko*mmlin£ hat z.B. eine Wirkeamkeit, die 8ioh mit der der Verbindungen vergleichen lässt, die. in d«r erwähnten irischen Patentanmeldung als die am stSrkst*»n wirksamen Verbindungen genannt werden.
Ueberraschenderweise wurde nunmehr gefunden, dass Verbindungen der Formel II»
Ö - CH9 - OR - CHj, - K - R-
A 4
in welcher Formel R1 ein* ungesättigte Alkyl-Sruppe mit 2 bie 5 Kohlenstoffatomen "bezeichnet, deren Hehrfachkohlenetoff-kohlenstoff-Bindung mit der Phenyl-Gruppe la Konjugation ist, und Rp eine gegebenenfalls ungesättigt· Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, und ihre Salze eine um einige Male stärkere Wirkung haben als die in der irischen Patentanmeldung QQO/64 beschriebenen Verbindungen. Die .Definition der Verbindungen noch der iSrfindung umfasst sowohl die Stereoieomer* ale auch GemiBche daraus.
Als Beispiele für die durch R1 dargestellten Gruppen können die nachfolgenden genannt werden» -CH-CH-CHg-CH,, -CH-C(CH3)CH3, -CH-CH-CH(CH^)21 -C(CH3)-CH^CH3, -C=C-CH3,.-C=C-CH2-CH3, -CSC-CH(CH3J2.
Die Verbindungen nach der Erfindung, insbesondere diejenigen, weloh· eine Alkjnyl-Oruppe besitzen* haben sehr starke A-*drenergisch sperrende Eigenschaften und sind kräftige Antagonisten von ß-eyjnpathicomimetika wie κ.B. N-Isopropylnorarirenalin»
Durch diese Eigenschaften können die Verbindungen in einer geeigneten Verabreichungsform zum Unterdrücken oder Verhüten der Juroh ß-Sympäthieomim·- tika hervorgerufenen Tachykardia angewandt werden. Weiter kennen sie bei der
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Behandlung gewisser Formen von Hypertension, Angina pectoris, Herzarythmien, Digitalisvergiftungen und PhSochromositoma.angewandt werden.
.-.-.: Bine wichtige Eigenschaft der Verbindungen nach der lUrfindung ist ferner, dass sie nur in sehr geringem Hass« für Warmblüter toxisch sind. 13s wurde z.B. für 1-(2-AetT»#nyl-phenoxy)«-2-hydroxy-3-i«propylaminopropan eine LDc0 von 133 mg/kg i.p. und mehr- als 320 mg/kg oral und für 1-(2-Vinylphenoxy)-2-hydroxy-3-i»propylaminopropan eine LD,* von 147 mg/kg ΐ·Ρ· und mehr als mg/kg oral gefunden«
Es wurde weiterhin gefunden, dass die Verbindungen der Formel II eine starke Wirkung auf das zentrale.Nervensystem ausüben. Sie haben insbesondere eine starke antikonvulsive Wirkung. Diese wurde bei Experimenten mit-Mäusen gefunden, wobei'den Tieren 60 Minuten vor der Verabreichung einer Menge von mg/kg Metrasol eine Menge der-erfindungegemSseen Verbindung verabreicht wurde. Es zeigte sich, dass diese Stoffe die von dem Metrasol hervorgerufenen Konvulsionen in Abhängigkeit von der verabreichten Menge stark unterdrückten oder auoh diesen ganz vorbeugten· _
Ale Beispiele für die erfindungsgemässen Verbindungen können besonders erwKhnt werdenϊ 1-(2—Propenylphenoxy)-?-hydroxy-3-t.butylaminopropan, 1- ί 2-(Propin-1—yl—1)-phenoxyi -2-hydroxy-3-(1—methyl-3-phenylpropylamino) propan, 1-| 2-(Propin-1—yl—i)-phenoxyj ^-hydroxy^-cyelopentylaminopropan, 1-ί 2-(Propin-1-yI-i)phenoxyf -2-hydroxy~3-i»propylaminopropan, i-, i2-(Propin-1-yl-i)phenoxyf ^-hydroxy^-t.butylaminopropan.i- i 2-(Buten-1-yl-1 )phenoxy i 2-hydΓoxy-3-t.butyla!ninopΓopanl 1-| 2-(3-Methylbuten-1-yl-1 )phenoxyί -2-hydroxy -3-(i-methyl-3-phenylpropylainino)propan,
1-(?-Propenylphenoxy)-2-hydroxy-3-allyl aminopropan, 1-I 2-(3-Methylbutyn-1-yl—i)phenoxy ί -^-hydroxy-J-cyclopentylaminopropan und weiter 3alz« dieser Verbindungen mit nharmap:eutisoh# akzeptablen Säuren.
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Als Säuren ( mit denen die Verbindungen nach der Erfindung Sals· bilden können, können z.B. erwähnt werden» Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoff8äure, Phosphorsäure, Sulfaminsäure, Weinsteineäurei Zitrorreäures Oxalsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Adipinsäure und Maleinsäure·'
Die jö-sympatholytische Wirkung der Verbindungen nach der Erfindung wurde durch Experimente mit einem isolierten Caviaatrium-Präparat gefunden, das in einer Ringer-Lösung suspendiert und mit einem Frequenzzähler verbunden war. Durch Zusatz von N-Isopropylnoradrenalin kann man in diesem Präparat eine Freien ze rtiöhung hervorrufen. 1Ss wurde untersucht, in welchem Auemaes diese ^re'iuenzerhöhunti gehemmt werden konnte, indem' vor dem N-Isopropylnoradrenalin eine Verbindung nach der Erfindung verabreicht wurde. '*
Bei diesem Experiment wurde gefunden, dass die Verbindungen nach der Erfindung eine bedeutend- stärkere /3 -sympatholytasche Wirkung haben als die Verbindungen nach der -erwähnten irischen Patentanmeldung;. Ee wurde z.B» gefunden, dass 1-(2-Aethynyliihenoxy)-2-hydroxy-3-i,propylaminopr9pan eine sechsmal stärkere Wirkung hat als 1-(3-chlorphenoxy}-2-hydr.oxy-3-i.propylaminopropan welche Verbindung in der irischen Patentanmeldung als die aktivste Verbindung beschrieben wird.
In Abhängigkeit von der Art und der Bedeutung der zu bekämpfenden Krankheiten können die Verbindungen nach der 3rfindung dem Patienten in einer Menge verabreicht werden, die zwischen etwa 20 und 400 mg pro Tag schwankt. Gewöhnlich liegt die angewctndte Dosis zwischen 20 und 100 mg pro Tag. Diese Mengen können einmalig .oder in einer Anzahl von Portionen verabreicht werden. Di«? richtige Dosis und das geeignetste Verabreichungsschema lassen sich von dem betreffenden Arzt erfahrungsgemäss leicht feststellen.
Die Verbindungen nach der Erfindung lassen sich durch Verfahren herstellen, die zur Herstellung"dieser Art von Verbindungen bekannt sind, sowie
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durch ähnliohe Verfahren.
Die Verbindungen können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel III: ·
0M- -in
in der R, die gleiche Bezeichnung- wie in Formel II hat Und M ein !«iasserstoffatom oder ein Alkalimetall ist, mit einer Verbindung der Formel IVt
R3 - CH2 - N - R2 IV
reagieren lässt, wobei R0 die gleiche Bezeichnung wie in Formel II hat, R, eine
HaI-CHp-CH- oder eine CHp - CH-Gruppe ist, wobei Hai ein Halogönatom ist und OH MT -
R. ein ¥asserstoffatom oder eine Benzyl-Gruppe bezeichnet, während aus dem Reaktionsprodukt die etwaige Benzyl-Gruppe abgetrennt wird.
Diese Reaktion wird vorzugsweise_in einem. Lösungsmittel ζ.Ή, einem Alkohol, Aethanol, Dioxan, Dimethylformamid und Wasser ausgeführt.
Die Abtrennung der Benzyl-Gruppe kann in üblicher Weise erfolgen, z.B. durch.Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder in Alkohol,
Die Verbindungen der Formel III sind teilweise neu. Die Alkenyl-Verbindungen können z.B. dadurch erhalten werden, dass von Kaliumphenolat ausgegangen wird, welche Verbindung in Benzol mit einem 1-Bromalken-2 sur Reaktion gebracht wird. Das Reaktionsprodukt wird darauf mit Lauge behandelt, so dass die doppelte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in der Seitenkette des Phenols verschoben und mit dem Fhenyl-Kern konjugiert wird..
Alkynyl-Verbindungen der Formel III können dadurch hergestellt werden, dass an einer Verbindung der Formel HIa:
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wobei R. · ein Wasser-et'offätom oder eine Alkyl-Oruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen he zeichnet, ein Molekül Brom addiert und HBr mittels Natriumalkoholat in Alkohol entzogen wird.
Die Verbindungen der Formel IV können durch bekannte Verfahren erhalten werden. Man kann z.B. ein 1,3-Eihalogen-propanol~2 oder ein Epihalogenhydrin mit einem Amin der Formel Vi
NH R2 R. V
reagieren lassen, wobei R2 und R. die gleiche Bezeichnung haben wie in Formel IV. Durch übliche Verfahren z.B. mittels starker Lauge kann aus dem erhaltenen Halogenhydrin das Spoxyd erhalten werden.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel VI»
VI
wobei R1 die gleiche Bezeichnung wie -in Formel II hat und R_ eine CH_ - ^CH-,
eine HaI-OHp-GH- oder eine RgOOC-CH-Gruppe ist, Hai ein Halogenatom, R^ eine OH OH
Alkyl- oder eine Aralkyl-Oruppe sind, mit einem Amin der Formel V reagieren liisst, worauf die etwaige Amid-öruppe reduziert und aus dem Reaktionsnrodukt eine etwaige Benzyl-Gruppe auf vorstehend beschriebene Weise abgetrennt wird.
Bei dieser Reaktion kann man das Amin als Lösungsmittel anwenden. Es ist auch möglich ein polares Lösungsmittel wie ?..B. Aethanol zuzusetzen.
Die Halogenhydrine der Formel VT können z.B. dadurch erhalten werden,
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dass eine Verbindung der Formel III mit einem Epihalon'enhydrin z.B. Rpiohlorhydrin umgesetet wird. Die Sppjsyde der Formel VI können auf übliche Weise hergestellt werden z.B. aus den vorerwähnten Halogenhydrine!! der Formel VI.
Die Cf-Hydroxycarbonsäureester der Formel VT können z.B. dadurch hergestellt werden, dass ein Phenol der Formel III in einem geeigneten Lösungsmittel z«B» Aethanol mit einem ix -Hydroxy- (3-Halogenpropionsäureester umgesetet wird· ~
Verbindungen nach der Erfindung können auch dadurch hergestellt werden, daes eine Verbindung der Formel VII»
0 - CH2 -.GH - CH2 - NHR. . γπ
. V OH
in weloher Formel RL die gleiche Bezeichnung hat wie in Formel II und R, ein Waseeretoffatom oder etne Berizyl-Gruppe ist, gegebenenfalle reduktiv alkyliert und nach der Kopplung eine etwaige Benzyl-Grupj}e abgetrennt wird.
Pie^e Aikylierungsreaktion kann z.B. mit einer. Verbindung der Formel VIIIt - · '
X -..R2* ' - 0 VIII
II ausgeführt werden, wobei X eine Hal-CHo-Gruppe, eine Hal-C-Oruppe oder eine op .■■-'■■
nOC-Rp'-Qruppe ist, R«' eine Orupp.e wie R2, aber mit einem Kohlenstoffatom we-
0 0 0
II Il H
niger und Hai ein Halogen^tom ist, wobei, wenn X eine HaI-C--oder eine GOC-R-·- Gruppe ist, das Kopplungsprodukt reduziert wird· Biese Reduktion kann z.B. mit einem Hydrid wie Lithium-Aluminiumhydrid ausgeführt werden.
Es ist auch möglich, die Reaktion mit einem Reagens der Formel IX auszuführen!
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R "
U = O ΑΛ
R "'
wobei R„" und R ·" gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Carboftylr-Gruppe einen Substituenten in der Gruppe bilden, die durch Rp in Formel II bezeichnet wird. Wenn diesefi Reagens benutzt wird, soll man von einer Verbindung der Formel VII ausgehen, wobei R. ein Wasserstoffatom ist, während das Kopplungsprodukt mit einem Hydrid z.B. Natrium-Borhydrid, Lithium-Aluminiumhydrid oder Di-Isobutyl— Aluminiumhydrid reduziert wird.
Die Verbindingen der Formel II können auch dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel Xi
- C - CH0 - N - R
ii 2 ι
in der R., R_ und R. die bereits erwähnte Bezeichnungen haben, reduziert und di« etwaige Benzyl-Gruppe abgretrennt wirdA Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mit einem Hydrid z.B. Natrium-Borhydrid, Lithium-Aluminiumhydrid, M-Ieobutyl-Aluminiumhydrid. Eine Verbindung der Formel X kann dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel III mit einem'1,3-2ihalogenaceton z.B. 1,3-Pichloraceton zu einer Verbindung der Formel XTi
\> C- rw - C - CH0 Hai
1 · ■
umgesetzt wird, welcher Stoff darauf in einem Lösungsmittel z.B. Benzol, Methanol mit einem Anin der Formel V umgesetzt wird, wobei zur Vervollkommnung der
Reaktion erwärmt werden kann.
» T)ie Verbindungen der Formel II können weiterhin dadurch hergestellt
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I b I ö / Z - 9 - . PHN. 1341
werden, daas eine Verbindung der Formel XII:
-O- CH2 - f-
0 		C-O
Ah
R1
'R"1
2
in der R- die gleiche Bezeichnung wie in Formel II hat und R ", R "' die gleiche Bezeichnung haben wie in Formel IX, z.B« mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird.
Sine Verbindung der Formel XII kann dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel IX mit einem Amid der Formel XIII kondensiert wird, wobei R1 die Bezeichnung von R. in Formel II hats
0-OH2-CH-C-O
OH m
Verbindungen der Formel XIII können auf übliche Weise hergestellt werden, z.B, durch die Addition einer Verbindung der Formel III zu dem Amid von ?,2—üJpnxypropionsäure.
Die Alkynyl-Verbindungen der Formel II können auch aus einer Verbindung der Formel XIV hergestellt werdenj
ff \ OCH
3H2 - CH - CH2 -W-R?
OH H,
RL'.'
wobei R_ und R. die bleiche Bezeichnung wie in Formel IV haben und R " eine 2 4" -^ 1
Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 5 Fohlenstoffatomen bezeichnet, deren doppelte Kohlenstoff—Kohlenstoff-Bindung zwischen.dem β - und dem ^-Kohlenstoffatom vorhanden iet. Verbindungen nach der Erfindung erhält man durch Behandlung einer Verbin-
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dung der formel XIV mit einer starken Base z.B. mit KOHf NaOH1 Triffthylamin, Pyridin. THe Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel z.B. in Alkohol, z.B. Methanol, Aethanol u. dgl. Wenn R. eine Benzyl-Gruppe ist, wird diese nach der Reaktion abgetrennt, wie es vorstehend beschrieben ist·
Die Ausgangsstoffe der Verbindung der Formel XIV können dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel XV1
/'S — OM
CT
in der R" ;lie gleiche Bedeutung hat wie in Formel XIV und. M ein Alkalimetallatom oder ein Wasserstoffatom ist, mit einer Verbindung der Formel IV umgesetzt wird, während die Verbindungen der Formel XV durch die Reaktion von z.B. Alkali· phenolat oder Phenol mit 1-Bromalken—2 erhalten werden können.
Die Verbindungen nach der Erfindung können durch übliche Verfahren zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, indem sie mit oder in pharmazeutisch akzeptablen, festen bzw. flüssigen oder gasförmigen Trägermaterialien VHrmisohf: \-sw. gelöst werden. .
Als :)oluhe pharmazeutische Präparate können unter anderem erwähnt verrten: Tabletten, Dr,ag*»es, Pulver, wässerige oder ölarti^e Lösungen, Suppository en, Kapseln und Aerosole.
Trägermaterialien, die erfolgreich benutzt werden könnet sind z.B. Wasser, Glycerin, Kreide, Caleiumphosphat, Milchzucker, Pulverzucker (Saccharose), Caltiluraoarbonat, halogeniert^ Kohlenwasserstof"β.
Tabletten und Dragees· können weiter noch "Juellraittel enthalten, wodurch das Präparat sich leicht in'Wasser zersetzen lässt. Ss können als solche genannt werden: Kartoffelstärke, Maisstärke, Arrowroot (Pfeilwurz) (amylum rr.arantae), narboxyrnethylzellulose, Gelatine und Acasiagom« Als Gleitmittel
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kb'nnen e.B. Talk, Magnesium- und Calciumst-earat und Stearinsäure genannt werden.
Oral zu verabreichende Präparate können noch CJeschmackstoffe z.B. Zuoker oder Vanilleextrakt enthalten.
Die Präparate können weiter noch Konservierungsmittel wie Propyl-phydroxybenzoat und Benzylalkohol, sowie oberflSchlieh wirksame Stoffe wie Mono-, Di- und Triester höherer Fettsäuren enthalten.
Beispiele für die Zusammensetzung von Präparaten nach der Erfindung sind: In^ektionaflttssiftkeitt
1 g 1-(2-Aethynylphenoxy)-2-hydroxy-3-i.propylaminopropan, 1,80 g Methyl-p-hydroxybenzoat'
0,20 g Propyl-p-hydroxybenzoat
9,0 g Natriumchlorid
4,0 g Polysorbat 80 Ü.3.P.
Wasser hie 1000 ml.
Tablette; . _
20 mg 1-(2—Propenylphenoxy)-2-hydroxy-3-i.propylaminopropan 335 mg Lactose
60 mg Kartoffelstärke
25 mg Talk
5 mg Magnesiumstearat .
5 mg Gelatine. ·
Suppositorium«
15 mg 1-(2-Vinylphenoxy)-2-hydroxy-3-i.propylaminopropan 1500 mg SuppoKÜoriuminasse
Eine Dragee kann die gleiche Zusammensetzung wie die Tablette haben.
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BAOORlGiNAL
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ί
Beispielet ·
1. 1-ί 2-Vinyl phenoxy )-2-hydroxy-3-isoprop:ylaminopropan-hydrochloridi>
Einer. Lösung von 3,16 g (17»9 mmol) 0-(2,3Epoxypropoxy)-styrol in 15 ml Alkohol wurden .zugesetzt» 3,25 ml (2,24 g\ 38,0 mmol) Isopropylamin und '?,2/J. ml Wasser. Die erhaltene Lösung wurde während zwei Stunden auf 60, C erwärmt und darauf im Vakuum trockengedampft. Der RückJ^stand wurde in 25 ml Chloroform gelöst und diese Lösung würde wieder im Vakuum trookengedampft, tun die letzten Wasserreste zu entfernen; Bs wurden 4,23 g OeI erhalten, das praktisch sofort kristallisierte. Die kristalline Stoff wurde in 10 ml absolutem Alkohol gelöst, worauf etwa 4N alkoholische Salzsäure zugesetzt wurde., bie di· Reaktion sauer war. Darauf wurde mit 125 ml trocknen* Aether verdünnt. Aue dw Lösung trennte sich ein OeI^ab, das nach etwas Kratzen kristallin wurde· ,Nach Abfiltrieren, Waschen mit trocknen! Aether und Trocknen an der Luft erhielt man 3,17 g des Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 102 - 105° C. Aus dem FiItrat kristallisierten nach einer gewissen Zeit noch ü,60 g dee Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 95 ^i8 99 C-Die beiden Mengen des erhaltenen kristallinen Stoffes wurden gemeinsam in 10 ml absolutem Alkohol gelöst. Diese Lösung wurde mit 50 ml trooknem· Aether verdünnt, wobei sich wieder ein OaI abtrennte. Die Lösung wurde nach Dekantieren von dem .OeI weiter mit 15 ml trocknem Aether verdünnt und über das Wochenende bei 5 r> aufbewahrt. Es kristallisierten 2,97 8 (61 ,-■) des Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 102 - 104° G. 2. i-(2-Fropenylphenoxy )-2-h.ydroxy-2-isopropylaminopropan-hydroohlorid. · fi. 1-( 2-PPopenyl phenoxy)-?. 3-epo-xypropan*
Einer Lösung von 4,80 g (120 mmol) Natriumhydroxyd in-100 ml Wasser wurde unter Rühren 13,4 S (100 mraol) 0-Propenyl-phenol zugesetzt. Nach Lösung iliesöt: Stoffes- wurden vntpv Rühren 11t& ml (13,9 ßf 150 mmol) lüpiehlorhydrin 7t ♦ riesp.s ic.vti s,ih wurde bei Zimmertemperatur ?6 Stunden lang gerührt. <
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I Darauf wirden 25 ml Chloroform zugesetzt j worauf die Schichten gH rennt vmrd«nu Die WaaserBohicfct wurde noch 3wöl-m«il mit. 25 ml Chloroform extrahiert. Di« ver- ' einigten Chioroformextrakte wurden nach dem Trocknen über Natriumsulfat i-n
Vakuum trockengedampft. Der' Rückt aetand wurde tfes til liert. Dia Ausbeut« "betrug 915.6'S (50 '?q) mit einem Siedepunkt von 94 - 97° c/0,15 rnm. · b« 1-(2-PrQ-p3nylphenoxy)-2-hyrIroxy—j-isopropylaminopro'pan-h.ydrochlorid.
Eine Lösung von 9|56 g (50,3 mmol) 1-(2-Propenylphenoxy)-2,3-epox/-propan-benzo 1 in 26 ml (25" minol) 7^ 5^-1 sopropylan:in-Lösung wurde während zwei Stunden auf 60 G erwärmfc* Das Reaktionsgemisch. wurde "-darauf im Vakuum trookengedampft. Der Rüökbestand kristallisiörte nach -. zweimaligem Trockendampfen im Vakuum mit Benzol. Er wurde in ?5 ml absolutem Alkohol £η1οβϊ. Darauf vmrden etwa 3N alkoholische SalssluirelHa zur-sauren Reaktion ?.ugesetzt,., "Die erhaltene Lösung wurde mit 75^ ml trocknern Anther verdünnt und über ITaeit bei 5° C wufbewahrt. Am nächsten Tag waren ,12,02 g (84 ^) des Stoffes kristallisiert; Schmelzpunkt II4-I16° C,
3· 1-(2-ÄethyiiylphenQxy)-2-hydroxy-i-iaopropyl.Hminopropan.hy4rochlorid.
Ein»^r Lösung von /J ,76 d (19iv mmol) Katriumhy'lroxyd in 100. ml Vasser wurde unter Rühren 12,0 g (102 mmol) O-Aetliynylphenol zug-eset^t. Nach Lösung wurden unter Rühren-11,B ml (13,9 di 1-5Ö mmol) IDpichlorhyiirin zxigesetzt» Darauf wurde dieses Gemisch 17 Stunden lang bei Zimtnertemperatur gerührt. Dia ochichten wurden darauf abgetrennt. Die Vasserschicht wurde noch dreimal mit 25 ml Chloroform extrahiert. Die äxtrakte wurden gemeinsam mit dem abgetrennten OeI über Natriumsulfat getrocknet und dann wurden 40 ml- der erhaltenen Lösung bei 35 C/f',1 mm trockengedampft. Die Ausbeute betrug 6,34 g klares, orangefarbiges OeI. Dieses wurde in 10 ml 70 ^iger Isopropylamin-Lösung gelöst 5 die Lösung wurde dann während zwei Stunden auf 60 C erwärmt und dann im Vakuum trockengedämpft. Der Kückbestand (8,.17- g) wurde in 40 ml Benzol gelöst.. Diese Lösung
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' OBIG»NAL
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wurde mit 25 ml 2N Salzsäure und dann mit 15 ml Wasser extrahiert. Die Extrakte wurden gemeinsam mit 25 ml Aether gewaschen, mit 10 ml 50fo Kalilauge alkalisch gemacht und dann mit £5 und 10 ml Tetra und 25 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und nach Zusatz von 25 ml Benzol über Natriumsulfat getrocknet. Aus dieser Lösung wurden nach Filtrieren und Trockendampfen im Vakuum 7»70 g OeI erhalten, das sofort zu kristallisieren begann· Der Stoff wurde in 25 ml absolutem Alkohol gelöst und dieser Lösung wurden etwa 5»5^ alkoholische Salzsäure bis zur sauren Reaktion zugesetzt und anschliessend 150 ml Aether. Diese Losung ergab 6,1 g kristalline'n Stoff, der aus einem Gemisch von 30 ml absolutem Alkohol und I50 ml Aether umkristalliaiert wurde. Ausbeute 5*6"· g eines weiss farbigen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 144-145°C. Ein weisses Produkt kann erhalten werden, indem der Stoff aus Methylathylketon umkristallisiert wird. Der Schmelzpunkt änderte sich dabei nicht. 4. 1 - (2-Ae thyny !phenoxy )-2-hydroxy-5-c.vclohexylamino-propan-h.vdrochlcESd
4 g (0,023 mol) 1-(2-Aethynylphenoxy)-2,3-epoxy-propan wurdet in 12 ml Aethanol gelöst. Dieser Lösung wurdejzß,6 g (0,087 mol) Cyclohexylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde drei Stunden lang auf 60pC gehalten und. darauf im Vakuum tr ο ckenge damp f-t. Der Rückstand wurde in 20 ml absolutem Aethanol gelöst. Nach Ansäurern mit alkoholischer Salzsäure wurden 80 ml absoluter Aether zugesetzt. Es kristallisierte^ g eines Stoffes aus, der nacheinander aus Aethanol-Aether und Methanol-
■ Methylethylketon umkriatallisiert wurde. 3,^ S weisse-r kristalliner Stoff wurde erhalten. Schmelzpunkt 175 - 177°G.
[j. 1 -(2-Aethyn.vlphenox.v)-2-hydroxy-5-isobutylamino-propan-h.ydrochlorid · Äuü A g 1-(2-Aethynylphenoxy)-2,3-epoxy-propan wurde ähnlich
der Synthese νς,η 1 ~(2-Aethynylphenoxy)-2-hydroxy-3-cyclohexylamino-
9.0 9 8 3 8 /14 9 7 bad original '
,-ίΗΗ. 1341
pr open-hydro chi or id 5,2 g der entsprechenden Isöbuty laminat Verbindung... dadurch erhalten, dass man den Stoff mit Isobutylamin reagieren; liess. Schmelzpunkt 124 - 126°C. ί v
6. ί-(2"Aethynylphenoxy)-2-hydroxy--5^phenylisopropylanino-propanh.ydro chlorid :".- *% ^
ÄüB 3 g 1-(2-Aetnynyilphenoxy)-2^5-epoxypropan wurde ähnlich der Synthese von. !■-(..Z-Äetlynylpheftaxy^-Z^hydroxy.-J-oy-clohexy-lanino-' propan—hydroehlorid 1,7 g der entspreciienden Phenylisopropylamino-Verbindung dadurch erhalten, dass man den Stoff mit Phenylisöpropylamin "reagieren liess. Schmelzpunkt 158,5 - 162,50G.
BAD -ORfGlMAL-909838/1497 BAÜ

Claims (1)

  1. PHN. 1341
    ΤΑ^-ψ^Α W^PRUBCHKt
    1« Terfahren cur. Ierst el lung neuer Fhenoiypxopylaaine," dadurch gekenn-.
    ceiohnet, daes Verbindungen der Formel II <
    0 - CH2 - CH - CH2 - K -'R2 . II
    H H.
    in welcher Formel R1 eine ungesättigte Alkyl-Gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfach-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung mit der Phenyl-Gruppe in Konjugation iet, und R_ eine gegebenenfalls ungesKttigte- Alkyl-, Cycloalkylodtjr Aralkyl-öruppe mit 1 Me 12 Kohlenstoffatomen ist, und Saite derBelben durch Verfahren, die zur Herstellung dieser Art von Verbindungen bekannt'sind, un<i durch analoge Methoden hergestellt werden.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel TI und ihre Salze duroh die Reaktion einer Verbindung der Formol TII
    in
    Ί .
    in der R. die gleiche Bedeutung wie in Formel II hat und M ein Wasserstoffatow odftr ein Alkalimettillatom ist, mit einer Verbindung der Formel IVt
    R,—CH2 - Ii -R2 IV
    in der R? die gleiche Bedeutung hat wie in Formel II, R, eine HaI-CHj1-CH-
    OH
    eine CH9 - CH-Qruppe ist, wobei HaI ein. Halogen»ton bezeichnet, und R.
    ein Vaeeeretoffatom oder eine Benzyl-drappe darstellt, herg«setellt «erden, während die etwaige Benzyl-Oruppe aus dam Reaktioneprodukt abgetrennt wird. 3·1· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn»eiciinet, dass Verbindungen dei· Formel II daduroh hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel VI
    -1& - . ■.".'■ . ".■ PHIi. 1341
    O -"GK2 ~ Rp;
    VI
    ih der R^ die gleiche Bezeichnung hat Via in Formel II, und Re eine CH0 - CH-,
    ' ■:·■■ ■' ■ : ■' .■■■ ■■-■_./■' "V,
    eine HaI-CH0-CH- oder eine H^OOC-CH—Truppe ist und Hai ein Halogenatom und R>.
    OH OH ;
    eine Alkyl- oder eine Aralkyl-Gruppebezeichnet, mit einem Ämin der "Formel V:
    NH Rg. K,- ' ' ■■"■■■ V
    reagieren lässt, wobei R? die gleiche Bedeutung hat wie in Formel II und R. die gleiche Bedeutung wie-in Formel VI hat, wobei die gegebenenfalls entstandene Amid-Oruppe reduziert und die etwaige Benzyl-Gruppe aus dem Reaktionsprodukt abgetrennt wird.
    4. Verfahren nach Anspruch 1; dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel II dadurch hergestellt werden, dass; man eine Verbindung der Formel VII: : ■■'"." \ :
    0 - CH0-CH - CH0 - CHR .
    2 j 2- 4
    VII
    in der R. die gleiche Bedeutung hat wie in Formel II und R. die gleiche Bedeutung wie- in Formel IV hat, reduktiv oder nicht reduktiv alkyliert und nach der Kopplung die etwaige Benzyl-ilruppe abtrennt.
    5. Verfahren nach AnspruchAt dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII
    X-R^ ' ., .'■■...■■■ VIII
    H reagieren lässt, wobei X eine Hai—CHo-Gruppe, eine Hal-C-Grruppe oder eine
    9 0 9838/U97
    BAD ORIGINAL
    PIIN. 1341
    II Il · ,
    Cfic-Tp-CrriijT»? bezeichnet und R ' eine Gruppe wie Rp in Formel II aber mit einem Kohlenstoffatom weniger und Hai ein Halogenatom ist, und wenn X der
    0 ■ .00
    U - Il II
    Formel VIII eine HaI-C - oder eine COO-Rp'-Uruppe ist das Kopplungsprodukt
    reduziert.
    6. Verfahren na oh Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII1 in der R. ein Wasserstoffatom ist, mit einer Verbindung der Formel IX:.
    0 * C IX
    2
    reagieren lässt, wobei Rp'' und Rp"'i gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Carbonyl-Gruppe einen Gubstituenten der Oruppe Rp in Formel II bildet, und das Reaktionsprodukt reduziert.
    7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel IT dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
    2 „ , 2
    0 R1 X-
    In dar R. um? I?? die gleiche Bezeichnung wie in Formel II haben, und R^, die gleiche Bezeichnung hat wve in Formel IV, reduziert", und die etwaige 3en?yl-Oruppe abtrennt·
    R. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel TI dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
    909838/U97
    BAD
    - PHN, 1341
    O - CH2 - CH- C- O
    A■'■■.'■■■■■■■ -" ·: :
    R2 R"i XII
    in der R2 11 und R2"1 die gleiche Bedeutung haben wie in Formel IX und R0 die gleiche Bedeutung hat wie in Formel II, reduziert.
    9· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel H1. in· der R*.-eine Alkynyl-Gruppe ist, dadurch hergestellt werden, dass man'eine Verbindung der Formel XIV
    O - CH0 - CH - CH0 - N■"'".«- R„ 2 j 2 j 2
    GH. R4 XIV
    in der R0 und R. die gleiche Bedeutung haben wie in Formel IV und R eine Alkynyl-f?ruppe mit 2 biß 5 Kohlenstoffatomen ist, deren Doppelbindung zwischen dem ft- und dem .Υ-Kohlenstoffatom liegt, mittels einer starken Base isorneri-Riert und die etwaige Ben i-,yl-Gruppe aus dem Reaktionsprodukt abtrennt.
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 5, 6| 7 oder P-, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mittels eines Hydrids ausgeführt wird.
    11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, 7 oder 9/ dadurch gekennzeichnet, dass die etwaige Benj-.yl-Gruppe mittels Natrium und Ammoniak abgetrennt wird.
    J~?' 12. Verfahren nach einem der /insprüohe 1 bis 5| 7 und 91 dadurch gekenn-
    to zeichnet, dans «lie etwaijje Benzyl-Oruppe mittels Natrium und Alkohol abgetrennt
    co . - ; -."■'■■""■"'"■
    "^- wird. ·
    **" 13. Verfahren nach "einßrn. der AnHprüolre 1 ■ bi"p .0, 1'", 11 '»ier 1?, flailurch
    ;;ekenn-.ei chne< , tU.-.ss V^i-brnilun^en :1er Forrnel TI und 3nl ■ ?.« diärsuVoen hergestellt
    BAD ORIGINAL
    PHTJ. 13-Π
    werden, wobei R1 eine Alkynyl-Gruppe beeeichnet.
    14* Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis δ, ΊΟ, 11 oder i?t daduroh
    gekennzeichnet, daes T-(?-Aethynyl phenoxy )-2-hydroxy-3-i.propylaminc>prapan und
    SaIze deßselben hergestellt werden. . "* ' '
    15· Vorfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 1?, daduroh gekennzeichnet,
    dass 1-(2-Prop<?nylphenc>:>ry)-2-hydroxy-3-i»Fropylaminoyr<>pan und Salze desselben hergestellt werden.
    16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch ^kennzeichnet, daea 1-(?-Vinylr)her.oxy)~?-hydroxy-3-i«prppylaminopr<»pan und Salze desselben
    hergestellt werden. .."-". ■
    17· Verbindungen der Formel TIt
    O - CHp- CH - CH2 -N- R2 .
    ' OH H II
    und ihre Salze, in welcher Formel R. ein» tingeeSttigte Alkyl-Oruppe mit ? "bis 5 Kohlenntoffatomen ist, deren Mehrrach-Köhlenetoff-Kohlenstoff-Findung mit der Phenyl-Oruppe konjugiert ist und R2 eine gegebenenfalls ungesättigte Cycloalkj'l- oder eine Aralkyl-Omipp« bezeichnet» 1-fi» Verbindungen der Formel, Ht
    0 - CH2 - HH2 - CH2 - N
    H II
    und ihre Salze, in welcher FormelR1. eine Alkyhyl-Gruppe mit 2 bie 5 Kohlenstoffatomen bezeichnet, deren Öreifach-Kohlenstoff-Kohlenetoff-Bindung mit der Fhfinyl-ilruppp konjugiert ist und R„. eine gegebenenfalls "ungeeättijjte Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyl-Gruppe bezeichnet«
    V), · 1-(/?-Propeny]phennxy)-2-hydroxy-3-i .propylaminopropHn und seine Salze»
    909838/149 7
    BAD
    16Ϊ8723
    1341
    20, 1-(2-Vinylphen«xy)-2-hydroxy-3--i»propylaminopropan und seine oalze. 2f» 1-(2-Aethynylphenoxy)-2-hydroxy-3-i«propylaminopropan und seine Salze ,22. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, .dass .eine Verbindung der Formel II oder ein Salz derselben mit bzw», in festen, flüssigen oder gasförmigen pharmazeutischen Trägerraaterialien gemischt bzw. gelöst wird,
    23· Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate nach Anspruch 22, daduroh gekennzeichnet, dass -eine Alkynyl-Verbindung der Formel II oder ein Salz derselben verwendet wird,
    24« Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass 1-(2-Prqpenylphenoxy)-2-hydroxy-3-i»propylaminopropan oder ein Salz 'desselben- verwendet wird» 25. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate nach Anspruch
    22, dadurch gekennzeichnet, dass 1-(2-Vinylphenoxy)-2-hydroxy-3-i.propylaminopropan oder ein Salz desselben verwendet wird.
    26V Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate nach Anspruch
    23, dadurch gekennzeichnet, dass 1-(2-A©thynylphenoxy)-2-hydroxy-3-i«propylaminopropan oder «in. Salz desselben verwendet wird, 27· Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausser festen, flüssigen oder gasförmigen Trägermaterialien eine Verbindung der Formel II oder ein Salz derselben als aktiven Bestandteil enthalten.
    28. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 27, gekennzeichnet durch einen (iehalt an einer Alkynyl-Verbindung der Formel II oder einem Salz derselben.
    29. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 27, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1-(2-Propenylphenoxy)-2-hydroxy-3-i.propylaminopropan oder einem Salz desselben.
    9 0 9 8 3 8 / U 9 7 BAD ORIGINAL
    PHN. 1341
    30. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 27t gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1-(2-Vinylphenoxy)-2-hydroxy-3-i»propylaminQprqpan oder einem Salz desselben, .
    31. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 28, gekennzeichnet duroh einen Gehalt an 1-(2-Aethyniylphenoxy)-2-hydroxy-3-i«propylaininopropan oder einem Salz desselben· ,
    32. Das Salzsäuresalζ der Verbindungen naoh den Ansprachen 17 bis 21.
    9 0 9 8 3 8/1497 SAD
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