DE1543790A1 - Neue Phenoxypropylamine - Google Patents

Neue Phenoxypropylamine

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DE1543790A1
DE1543790A1 DE19661543790 DE1543790A DE1543790A1 DE 1543790 A1 DE1543790 A1 DE 1543790A1 DE 19661543790 DE19661543790 DE 19661543790 DE 1543790 A DE1543790 A DE 1543790A DE 1543790 A1 DE1543790 A1 DE 1543790A1
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Zwagemakers Johannes Antonius
Keizer Volkert Govert
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Philips Gloeilampenfabrieken NV
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
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    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oi Mr7 IQftft
Dr. rer. nal H. SCHÜLER , , ,„. . ^, tmTJ
Patentanwalt ξ ..JL·*'j '·:■.--,_ 1 /
8Müiiclieiil2,Ridleretraße87 *^--^^J —^^, S/ / ajo/uvn
N. V. PHILIPS' GLOEILAMPENPABRIEKEN, EINDHOVEN / HOLLAND
"N«u· Phenoxypropylamine"
Die Erfindung betrifft neue Phenoiypropylamine mit einer intereBsantenj pharmakologischen Wirkung, pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an mindestens einer dieser Verbindungen und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Präparate.
Aus der irischen Patentanmeldung 900/64 ist bekannt, dass Verbindungen der Formel I
- 0 - GH„ - CH - CH0-If- CH - CH1
2 I 2 i I 3
OH H CH "
9098S0/1653
- 2 - ΡΗΪ.8Ο6
in der R unter anderem ein Halogenatom, eine verzweigte oder nicht verzweigte'Alkyl- oder Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 4'Kohlenstoffatomen und χ den Wert 1, 2 öler 3 bezeichnen, eine starke ß-sympatholytische Wirkung haben.
Ueb'irraochöriderweise wurde nunmehr gefunden, dass Verbindungen der Formel II
-O- CH0- CH- CH0-N- R0 II
2I2I2
OH H
in welcher Formel R. eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und Η,, eine gegebenenfalls ungesättigte Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyl-Gruppe mit 1 bis M Kohlenstoffatomen bezeichnen, und ihre Salze eine um einige Male etärkere Wirkung haben als die in der erwähnten irischen Patentanmeldung beschriebenen Verbindungen. Die vorliegende Beschreibung der erfindungsgemässen Verbindungen umfasst dabei sowohl die Stereoieomeren wie auch die Gemische daraus*
Die Verbindungen nach der Erfindung haben sehr starke ß-adrenergisch sperrende Eigenschaften und sind kräftige Antagonisten von ß-Sympathicomimetika wie z.B. N-Isopropyl-nor-adrenalin.
Wegen dieser Eigenschaften können diese Verbindungen in einer zur Verabreichung geeigneten Form zum Unterdrücken oder Verhüten der durch ß-Sympathicomimetika hervorgerufenen Tachycardia ' angewandt werden. Weiter können sie bei der Behandlung gewisser Formen von Hochbiutdruck, Angina pectoris, Herzarythmien, Digitalis-Vergiftungen und Phäochromocytoma verwendet werden.
Sine wesentliche Eigenschaft der Verbindungen nach der Erfindung ist weiter, dass sie nur in sehr geringem Masse für Warmblüter
909360/1653
BAD ORIGINAL
- 3 - PHH.8O6
toxisch sind. Es wurde z.B. von 1-(2-Methylthiophenoxy)-2-hydro.xy-
48 /
3-i.propylaminopropan eine LDt0 von 126 mg/kg Intraperitoneal und 348 mg/kg oral gefunden.
In Abhängigkeit von der Art und der Ernsthaftigkeit der Krankheit können die Verbindungen in einer Dosis verabreicht werden, die zwischen etwa 20 und etwa 400 rag pro Tag variieren kann« Diese Meng-e kann sowohl einmalig als auch in einer Ansah!
gleicher Portionen verabreicht werden. Es wird dem Arzt im allgemeinen ™
nicht schwierig sein, die richtige Menge und dae richtige Verabreichungsechema vorzuuchreiben.
Beispiele der Verbindungen nach der iSrfindung sind: 1-(2-Methylthiojhennxy )-?-hydroxy-3-t.butylaminopropan 1-( 2-Methyl thio;honoxy )-2-hyiroiy-3-( i-methyl-3-phenylpropylamino Jproj-an 1-( 2-Methi'lthioj hon jxy )-2-hydrory-3-cyclopentyl aminoprrpan 1 -(2-Ae thyl thiojihenoxy }-2-hydrGxy-},-i .propylamincpropan 1-(2-Ae thyl thic j..hencxj-)--2-hj:'irrjty-';-1 .tutylpmincjrcpan
1-(2-n-PropylUic]!honoxj" )-£-hydrcry-3-t. butyl aminoprcpan Λ
1-( 2-n-Propyl thicphenoxy )-?-hydroiy-3-v'-methyl-3-phenyli.ropylamino ■)-
1-( ?-Gec .Butyl thiophenoxy ^-2-hj'droxy-?-al IyI a 1-(2-t.Butyl thiciihenoi^')-2-hydrcxy-3-cyoloi.entylair5ir.c(prcpan und weiter Salze diener Verbindungen mit pharmazeutibch annehmbaren Säuren.
Säuren, mit denen dieVerbindurißen nach der Erfindung Salre bilden können, sind z*P. Salp.eäure, Schwefel sBure, Bromwasaerstoffsäure., Phoßphorf-Mui-e, SuIfeminsäure , "Weirfsteinsäure, Zitrorißäurr, ' Oxaleäure und Kpsigeäure. ' ·:'.·?!·;
9 0 9 8 50/1653
V '■■**■ * * -"'
- 4 - PHN.806
Die β-sympatholytische Wirkung der Verbindungen nach der Erfindung wurde bei Untersuchungen an einem isolierten Cavia-atrium- * präparat, suspendiert in einer Ringer'sehen Lösung in Verbindung mit einem Frequenzzähler festgestellt. Durch Zusatz von H-Ieopropylnoradren&lin kann in diesem Präparat eine Frequenzerhöhung hervorgerufen werden. Ee wurde untersucht, bis zu welchen Grade man dieser Frequenserhöhung entgegenwirken kann, indem man vor dem N-Isopropylnoradrenalin eine Verbindung nach der Erfindung verabreicht.
Es wurde dabei festgestellt, dass die Verbindungen nach der Erfindung eine bedeutend stärkere ß-sympatholytische Wirkung haben al· die in der erwähnten irischen Patentanmeldung beschriebenen Verbindungen« Es wurde z.B. gefunden, dass 1-(2-Methylthiophenoxy)-2-hydroxy«3-i.propylaminopropan eine zehnmal stärkere Wirkung hat als 1-(3-chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-i-propylaminopropan, welche Verbindung in der irischen Patentanmeldung als die aktivste beschrieben wird.
Auch beim narkotisierten Hund zeigte sich, dass die bei ß-Sympathiocomimetika gefundene Erhöhung der Herzschlagfrequenz und ) die Verringerung des Blutdrucks behoben werden, wenn vor dem ß-Syopathi-
comimeticum eine Verbindung nach der Erfindung als Infutum verabreicht wird.
Aus dieser Prüfung ergab sich weiter, dass 1-?(2-Methylthiophenoxy)-2-hydroxy"-3-i.propylaminopropan erheblich aktiver war, ale 1-(3-chlorphenoxy)-2-hydrcxy-3-i.propylaminopropan.
Die Verbindungen nach der Erfindung können durch Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung dieser Art von Verbindungen bekannt sind sowie durch ähnliche Verfahren.
Die Verbindungen lassen sich z.B. dadurch herstellen, dass eine Verbindung der Formel III
909850/ 16 53
* ^ BAD ORIGINAL
- 5 - l PHH.806
-OM III
• ^SR1
wobei R, die gleiche Bedeutung wie in Fora·1 II hat und M ein Wasserstoff atom oder ein Alkalimetall bezeichnet, mit einer Verbindung der Formel IV
R3- GH2 - N - R2 IV
h zur Reaktion gebracht wird, wobei R9 die gleiche Bedeutung hat wie in
Formel II und R, eine HaI-CH9-CH-, oder eine CH9-CH-GrUpB* bezeichnet, 3 2 j ^2J
OH Ό
wobei Hai ein Halogenatom und R. ein Wasserstoffatorn oder eine Benzyl-Gruppe bezeichnen und dass aus dem Reaktionsprodukt eine etwaige Benzyl-Gruppe abgetrennt wird.
Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel z.B. einem Alkohol wie Aethanol, Dioxan, Dimethylformamid und Wasser.
Die Ausscheidung der Bensyl-Gruppe kann in üblicher Weis« erfolgen, z.B. durch Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder in Alkohol·
Die Verbindungen der Formel III sind teilweise neu. Sie können z.B. dadurch erhalten werden, dass von 0-Meroaptoanilin ausgegangen wird, das mit einem Alkylhalogenid z-«3« dem Jodid oder Brοmid alkyliert wird, worauf das Reaktionaprodukt durch die Diazoniumverbindung in das entsprechende Phenol umgewandelt wird·
Die Verbindungen der Formel IV können durch bekannte Verfahren erhalten werden· Man kann z.B. ein 1,3—Dihalogen-propanol-2 oder Epihalogenhydrin mit einem Amiη der Formel V reagieren lassen * NH R2 R4
909850/1863 BAD
wobei R2 und R, die gleich« Bedeutung vie in Formel IV haben. Aus dem resultierenden Halogenbydrin kann durch übliche Verfahren z.B. mittel· starker Lauge das Epoxyd erhalten «erden.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel VIt
0 - CH2 - H5 VI
in der R. die gleiche Bedeutung wie in Formel II hat und R1. ein« CH0-CH-, eine HaI-CE0-CH- oder eine R^OOC-CH-Gruppe ist. Hai ein
V <L J
Halogenatom und R, ein*Alkyl- oder Aralkyl-Gruppe ist, mit einem Ami η der Formel V reagieren lässt, worauf die etwaige Amido-Gruppe reduziert und aus dem Reaktionsprodukt die etwaige Benzyl-Gruppe auf vorstehend beschriebene Veise abgetrennt wird.
Bei dieser Reaktion kann man z.B. das Amin als Lösungsmittel anwenden. Es ist auch möglich, ein polares Lösungsmittel wie z.B. Aethanol zuzusetzen.
Die Halogenhydrine der Formel VI können z.B. dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel III mit einem Bpihalogenhydrin z.B. Epiohlorhydrin zur Reaktion gebracht wird. Die Epoxyde der Formel VI können in üblicher Meise hergestellt werden, z.B. aus den vorerwähnten Haiogenhydrinen der Formel VI.
Die a-Hydrozy-Carbonsäureester der Formel VI können z.B. dadurch hergestellt werden, dass ein Phenol der Formel III ia einem geeigneten Lösungsmittel z.B. Aethanol mit einem a-Hydroxy-ß-halogenpropioneäureester zur Reaktion gebracht wird.
Verbindungen nach der Erfindung können auch dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel VII»
BAD ORIGINAL
- 7 - fEN.806
Cy-CH^ - CH - CH2 - HHR4 VII
OH
wobei R- die gleiche Bedeutung hat wie in Formel II und R- ein Wasserstoff atom oder eine Benzyl-Qruppe bezeichnet, reduktiv oder nicht reduktiv alkyliert wird und dass nach der Umsetzung die etwaige Bensyl-Gruppe abgespalten wird.
Biese Alkylierungereaktion kann z.B. mit einer Verbindung der Fortsei VIII durchgeführt werden*
X - R| · VIII
0 0 0
Il Uli
wobei X eine Hal-, CH2-, eine HaI-C- oder eine -COC-R^-Qruppe, R£ eine Gruppe wie R« aber mit einem C-Atora weniger und Hai ein Halogen-
0 ' 0 0
Il HH
at©» bezeichnen, wobei, wenn -X «in HaI-C- oder eine -COC-Ri-Gruppe ist, das Reaktionsprodukt reduziert wird. Diese Reduktion kann z.B. ■it einem Hydrid, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und Diieobutylaluminiumhydrid durchgeführt werden.
Es ist auch möglich, die Reaktion mit einem Reagens der Formel IX auszuführen*
RtI
•2
0 - CC IX
wobei R- und R»1 gemeinsam mit den Kohlenetoffatom der Carbonylgruppe einen Subetituenten in der Gruppe bilden, die durch R2 in Formel II bezeichnet wird. Venn dieses Reagens benutzt wird, muss das Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel VII sein, wobei R, ein Wasserstoffatom ist, und das Kopplungeprodukt mit einem Hydrid wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid reduziert
909850/1653 0BiemAt
1Ö43790
Die Verbindungen der Formel II können auch dadurch erhalten werden, d&ss eine Verbindung der Formel X:
0 - GH0 - C - CH0 - N - R0 X
2 (I 2I2
0 R4 -
in der R1, R2 und R. die bereite erwähnten Bedeutungen haben, reduziert wird und eine etwaige Benzyl-Gruppe abgetrennt wird. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mit einem Hydrid ζ·Β. Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid. Dia Verbindung der Formel X kann z.B. durch Kopplung einer Verbindung der Formel III mit einen 1,3-Dihalogenaceton z.B. 1t 3-Dichlorace ton. hergestellt werden, wobei eine Verbindung der Formel XI entsteht.
0 - CH0 - C - CH0 Hal XI
2 Il 2
Diese wird ausechliessond in einem Lösungsmittel z.B. Benzol oder Aethanol mit einem Amin der Formel V umgewandelt, wobei aur Erzielung einer vollständigen Reaktion erwärmt Wfjrden kann.
Di* Verbindungen der Formel II können weiter noch dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel XII
O - CH0 -CH-C-O XII
2Ii
0 NH C
in der R lie Bed<«utun{f wie in Formel II hat und R£t R"1 die gleiche Bedeutung haben wie in Formel IX, z.B. mit Iäthiunaaluminiuüihydrid reduziert wird.
909850 A1fi 5 3 . ■ <*>> om,NAL
- 9 - PHN.806
Sine Verbindung der Pormol XII kann durch Kondenoation einer Verbindung der Formel X mit einem Amid der Formel XIII erhalten werden, wobei .R- die Bedeutung der Formel II hat.
0 - CH0- CH - C-O * XIII
2 I
OH 2
Verbindungen der Formel XIII können durch übliche Verfahren horgos teilt werden, z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel HI mit dem Amid von 2,3-ßpoxypropionsäure. ■ ■
Die Verbindungen nach der Erfindung können in üblicher Weiee zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, iniem sie mit oder ' in" pharmazeutisch geeigneten festen bzw. flüssigen Trägermaterialien gemischt bzw. gelöst werden·
Solche pharmazeutischen Präparate sind unter anderem Tabletten, Dragees,. Pulver, wässerige oder ölartige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen sowohl für orale als auch für parenterale Verabreichung, Zäpfchen und Kapseln.
Trägermaterialien, welche sich erfolgreich anwenden lassen,
sind z.B. Wasser, Glycerin, Kreide, Calciumphosphat, Milchzucker, I
Pulverzucker (Saccharose), Calciumcarbonat.
Tabletten und Dragees können noch Quellmittel enthalten, wodurch das Präparat sich in Wasser leicht zersetzt. Als solche seien z.B. erwähnt Kartoffelstärke, Maisstärke, Arrowroot (amylim marantae) CarLoxymethylZellulose, Gelatine und Acasiagummi. Als Gleitmittel seien z.B. erwähnt: Talk, Magnesium, Calciumstearat und Stearinsäure.·
Cral zu verabreichende Präparate können noch Geschmackstoffe enthalten, z.B. Zucker oder Vanilleaxtrakt.
098 50/165 3 . bad
- 10 - PHN.806
Dia Präparate können noch Konservierungsmittel wie Propyl-
p-hydroxybenzoat und Benzylalkohol enthalten, sowie oberflächlich wirksame Stoffe wie Mono-, Di- und Triester höheren Fettsäuren. Es folgen Beiapiel-a für die Zusammensetzung solcher erfindungsgemäaeen Präparate s
In jek tionsf lüaaigkei t'-
1 g 1-(2-ife thylthiophenoxy)-2-hydroxy-3-i.propylaminopropan 1,80 g Methyl-p-hydroxybenzoat
0,20 g Propyl-p-hydroxybenzoat
9,0 g Natriumchlorid
4,0 g Polysorbat ÖO U.S.P.
bis zu 1000 ml Wasser
Tablette;
20 mg 1-(2-Methylthiophenoxy)-2-hydroxy~3-i.propylaminopropan 335 ag Lactose
60 mg Kartoffelstärke
25 mg Talk
5 mg Magneeiuastearat
ψ 5 mg Gelatine
Zäpfohens
15 mg 1-(2-Methylthiophenoxy)-2-hydroiy-3-i»propylaminopropan 1500 ag Suppoeitorien/nasse
Dragee:
Sine Dragee kann die gleiche Zusammensetzung haben wie eine Tablette. Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen« K«)
1«2-Bpoxy-3~( 2-me thyl thiophenoxy )propan
i1»92 g (0,005 mol) 2-Msthylthiophenol wurden in einer Lösung von
909850/16S3
ßAD ORIGINAL
-11 - , PHN.8O6
5f4 g (0,134 mol) KaOH in 110 ml Hasser gelöst, worauf bei einer Temperatur unterhalb 200C 15,7 g (13,4 ml « 0,1-7 mol) Epichlorhydrin züge« tropft wurden. Das Gemisch wurde während einer Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die Waeserechioht wurde dreimal mit 30 ml Chloroform geschüttelt. Die organischen Schichten wurden gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungamitte 1 verdampft und der Rest wurde im Vakuum destilliert. Die Hauptfraktion hatte ©in Gewicht von 1,96 g und destillierte zwischen 106 und 10Ö C bei 0,20 mm Hg· '
1 -(2-Me thyl thi oj.henoxy )-2-hydroxy-3-i Hopropylaaiinoproj anhydrochlqri d 1,96 g (0,010 mol) 1, 2-Epoxy-3-(2-n,e thyl thiophenole }-;,rop-an wurde in 7,5 ml Aethanol gelöat, worauf 1,2 g (l,G21 mol) Ieojropylamin in 1,2 ml Wasser zugesetzt wurde. Das Gemiech wurde darauf während 2 Stunden auf bO0C erwärmt. Nach Beendifrung der Reaktion wurde das Lösungsmittel und das überöchüesi^e Ieopropylamin im Vakuum verdampft.
Schmelzpunkt der Baaei 37, lj ■- 9'J,5°C (nach UmkristalIieierung auB Ligrcin). Die Base wurde in absolutem Aethanol gelöet und mit 4N
alkoholischer Bai nriure gerade anee8äu<?rt. Die .Ll'sung wurde dann f
mit abßoluteir Apther verdünnt. Es knetall ituerte ein Stoff mit einem Schmelzpunkt von 117 — 123°C aue» Nach einmaxiger Umkxi&tallißierung aus Alkohol-Aether betrug der Schmaläsp-unkt- 12j - 1?7 C*
In der in Ifei^j. i'-i 1^ beßchriebenen Wbipp wur4«? mit te rt. Butyl ami n an Stelle vcn I-' prt>fylamin das HjrdrooiJ'rid mit einem Schiiwsl?.i-unkt von c)i\ - .■*(> ' * rl.ri' ten.
909850/1603 bad
- 12 - PHH.806
3.
1 -(2-Me thyl thiophenoxy )-2-hydroxy-3-( 1 -me thyl-3-phenylpropyl )amino propanhydrochlorid
In der in Beispiel 1b beschriebenen Weise wurde mit i-Methyl-3-phenyl-
propylamin statt Isopropylamin ein Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 127°C erhalten.
4. .
1-(2~Methylthiophenoxy)-2-hydroxy-3-cyclopentylaminopropanhydroohlorid ^ In der in Beispiel 1b beschriebenen Weise wurde mit Cyclopentylamin
an Stelle von Isopropylamin ein Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 1560C erhalten.
1 -(2-Me thyl thiophenoiy )-2-hydroiy-3-allylaminopropanhydrochlorld In der in Beispiel 1b beschriebenen Weise wurde mit Alkylamin statt Isopropylarnin ein Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 1050C erhalten. 6a.
1,?-Spory-3-(2-äthylthiophenoxy)-propan . * 8,3 g (0,053 mol N G-Aethylthiophenol wurden 20,0 g (0,215 inol )
Epichlorhydrin und 0,C7 ml Piperidin zugesetzt. Das Gemisch wurde
während einer Nacht auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Entfernen dee überschueβige η Spichlorhydrins und Piperidine wurde der Rest im
Vakuum destilliert. Siedepunkt 1 }0 - 1 23CC/C,4 mn. Hg.
6b.
1-(?-Aethylth:cphtr:0.x3 )-P-bydrcxy-3-i .prcpylaminriFropanhydrochlorid 4,29 g (0,02 mc:) 1,2-Kjoxy-3-(2-äthylthjophenoxy)-propan wurde in
2C nl Ae than öl felrut und der Lösung wurde eir.e gekühlte Lösung von
909850/1653 ^ ^. ._ bau or,g,NjU
" ^ -13- ■'■'.-- .PHN.806
V ' · Ί 543790
3»5'β (Ο,Ο6 mol) Ieopropylamin in 3»6 ml Wasser zugesetzt. Dae Gemisch wurde während einer Stunde auf 37 C erwärmt und darauf über Nacht auf
55 C belassen. Die Lösung wurde im Vakuum trockengedampft und noch zweimal in Benzol aufgenommen und wieder trockengedampft» Der Rest, $,5 g OeI, wurde aus Aethylacetat-Petr0lather 40-60 urnkristallieiert. Die Substanz wurde darauf in 14 πί Aethanol gelöst. Der Lösung wurden 2,5 ml 4,2 N alkoholische HCl und I50 ml trockner Aether züge Betzt.
Es entstand ein kristalliner Niederschlag, der abgesaugt und mit Aether gewaschen wurde. Nach Umkristallisierung aus Aethanol/Aether wurde der Stoff in einem entlüfteten Exsiccator getrocknet.
Schmelzpunkt 110,5 - 112»5°C.
ÖAD ORIGINAL

Claims (1)

  1. - 14 - rt«ir.8o6
    PAIENTANSPHUECHB:
    1. Verfahren zui· Herstellung neuer Phen oxypr opy 1 amine dadurch
    gekennzeichnet, daas Verbindungen der Formel ITi
    0 - CH2 - CH - CH2 - N - R2, II
    Jh
    in der R1 eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.und R„ eine gegebenenfalls ungesättigte Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bezeichnen, und Salze derselben durch Verfahren hergestellt werden, die an sich zur Herstellung dieser Art von Verbindungen bekannt sind, sowie durch ähnliche Verfahren. 2. Verfahren nach Anspruch t, dadurch gekennzeichnet, dass
    Verbindungen der Formel II und ihre Salze dadurch hergestellt werden, daes eine Verbindung der Formel III
    OM III
    SR1
    k ' in der R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel II h=.t und M ein Wasserst off a torn oder ein Al kali me tall-Atom bezeichnet, rr.it einer Verbindung der Forme1 IV
    R3 - CH2 - If - R2 IV
    zur Reaktion gebracht wird, wobei R~ die gleiche Bedeutung hat wie in Formel II, R-, ein HaI-CH2-CH- oder eine -CBL-CH-Cruppe ist, wobei Hai
    OH 0 ·
    • in Halogenatom und R^, ein Wasaerstoffatom oder eine Benzyl-Gruppe ist, worauf die etwaige Benzyl-Gruppe aus dem Reaktionsprodukt abgetrennt
    wird. i
    ■ SAD ORJGiNAL '.
    909850/1653
    - 15 - . ΡΗΙΓ.806
    3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dase Verbindungen der Formel II dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel VIi
    O - CH2- R5 VI
    in der R. die gleiche Bedeutung hat wie in Formel II und R- eine CH0-CH-, eine HaI-CH0-CH- oder eine R.-OOC-CH-Gruppe ist,' Hai ein
    \2/ 2I 6I
    O OH OH . M
    Halogenatom und R^ eine Alkyl- oder Aralkyl-Gruppe bezeichnen, mit einem Amin der Formel Vt
    NH R2 R4 V
    zur Reaktion gebracht wird, wobei R, die gleiche Bedeutung hat wie in Formel II und R. die gleiche Bedeu+.ung wie in Formel IV hat, worauf die etwaige Araido-Grupj.e reduziert und aus dem Reaktioneprodukt di· etwaige Benzyl-Orupp« »bgetrennt wird».
    4· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daee Verbindungen der ForDel II dadurch hergeateült werden, dass eine Verbindung der Formel VII ™
    0 - CH0- CH-CH2- NHR4 VII
    ■2 J ~2
    OH
    in der R die gleiche Bedeutung hat wie in Formel II und R. die gleiche Bedeutung hat wie in Formel IV reduktiv oder nicht reduktiv alkyliert und n«ol| der Kopplung die etwaige Benzyl-Gruppe abgetrennt wird.
    ι 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daee man
    eine Verbindung der Forntl VlI mit einer Verbindung der Formel VIII K— R£ . ' VIII
    909850/165 3
    BAD ORIGINAL
    ΡΗ».8Ο6
    reagieren lSest, wobei X eine Hal-CHg-Orüppe, öine fiil-C-OruppV ode*
    ΪΟ K
    Ϊ K
    eine -COC-H'-Gruppe bezeichnet und R' eine Gruppe wie R,, in der Formel II ist, aber mit einem C-Atom weniger und Hai ein Halogen«torn und, wenn
    • -" ■■*■"■ 0 GO ' · ' ' ; ; '
    I M
    X in der Formel VIII eine HeI-C- oder -COCMU-Gruppe lot, däe Kopplüngeprodukt reduziert. ' ' · ' ' .
    6 t Vorfahren nach Ahfrpruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man
    eine Verbindung der Formel VII, in' der R. eiii^^ Waeee^etoffAtb* ist, mit einer Verbindung der Formel IXi "■ * '" ■-■---■■
    R«
    ix
    reagieren lässt, wobei Rp und RJ," gemeineaa mit den* Kohlen stoff a torn der Cartoonyl-Gruppe einen Substituenten der Gruppe Ii2 in Föreel II bilden, und;da$ Kopj lunf'ßiJiodukt reduziert. -.''■*'■
    7« Vorfahren nach Anepruoh 1, dadurch g'ekennieichnet, dite Yer-
    bi ndungen ;der Formel II dadurch · berge β teilt Vi'rden, dass eitle'Verbindung der Formel X«.< ■ -.-.-- .·
    in der R. und Rp -dj,o. gleiche .Bedeutung habetf Hie in Formel'*ΐ'ϊ und R^ die fleichj».-Ba4evtyrt{f ;hat-:-wie ietFarr^l^IV,''reduziert UftdKdi^e etwaige
    8. Verfahren nach Ansjruch Äff dadifpch; gekennzeichnet^^'foe* Veri "—
    bindungeil·.,d«jr■ .Eojc,ise> II:^d,adjurc&.itiepg»&&Ll;t:> wcirdeiri dese
    - 17 - pmr.806
    O- CH0- CH-C-O XII
    2I I
    0 HH
    , pi« ptl I
    H2 Kg
    in der RJ! und R"1 die gleiche Bedeutung haben wie in Formel IX und H. die gleiche Bedeutung wie in Formel II hat, reduziert wird. 9· Verfahren nach einem der Ansprüche 5» 6, J oder ö, dadurch
    gekennzeichnet, dass die Reduktion mit einem Hydrid ausgeführt wird·
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und 7· dadurch _ gekennzeichnet, dass eine etwaige Benzyl-Gruppe mittels Natrium und
    Ammoniak abgetrennt wird. ·
    11. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und 7» dadurch gekennzeichnet, dass eine etwaige Benzyl-Gruppe mittels Natrium und Alkohol abgetrennt wird. ·
    12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass 1-(2-Methylthiophenoxy)-2-hydrqj^-3-i«propyla«inopropan und Salze derselben hergestellt werden.
    13· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass 1-(2-Methyl thiophenole )-2-4ijrdroxy-3-t.butylajBinopropan f
    und Salze derselben hergestellt werden.
    14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass 1-(2-Me thylthiophenoxy)-2-hydroxy-3-(i-«ethyl-3-p*enjrlpropylamino)propan und Salze derselben hergestellt werden*
    15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass 1-(2-Methylthiophenoiy)-2-hydroxy-3-öyolopen^jplMiinopropan und Salze derselben hergestellt werden.
    '16. Verfahren nach einen der Ansprüche 1 bis 11, dadurck fjekenn-
    zeichnet, dass 1-(2-Methylthiophenoxy)-2-hydroxy-3-all7la«inoprop*jn und Salze derselben hergestellt werden·
    909IS0/18S3
    - 18 - PHT.806
    17· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekenn· zeichnet, dass 1-(2-Aethylthiophenoxy)-2-hydroxy-3-i.propylaainopropan und Salze derselben hergestellt werden.
    16. Verbindungen.der Formel II
    0 - GH2 - CH - CH2 - N - R2, II
    OH H
    und ihre Salze, in welcher Formel R. eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Bk Kohlenstoffatomen und R2 eine gegebenenfalls ungesättigte Alkyl-,
    Cycloalkyl- oder Aralkyl-Gruppe bezeichnen.
    19· 1 -(2-Me thyl thiophenoxy )-2-hyiroxy-3-i »propylaciinopropan-
    nydroohlorid.
    20. 1-(2-Me thylthiophenoxy)-2-hydroxy-3-t.butylaminopropanhydrochlorid.
    21. 1-(2-Methyl thiophenoxy )-2-hydroxy-3-1-s»thyl-3-(phenyl-propylamino )-propan-hydrochlorii.
    22. 1-(2-Methyl thiophenoxy )-2-hydroxy-3-cyclopiintylaininopropanhydrochlorid.
    23« 1-(2-Methylthiophenoxy)-2-hydroxy-3-allylarainopropan-hydro-
    chlorid.
    24· 1-(2-Ae thylthiophenoxy)-2-hydroxy-3-i.propylaminopropan-
    hydrochlorid.
    25. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch
    gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II oder ein SaIc derselben «it bzw. in festen bzw. flüssigen Trägermaterialien gemischt bsw. gelöst wird.
    26· Verfahren zur Herstellung pharaazeutiseker Präparate nach
    Anspruch 23, dadurch gekenn*eiosn»t, 4a«· 1-(2-Methylthiopk«noj||')-2-
    • ·
    9OtIIO/.ItS 3 BADORiGiNAL
    - 19 - PHK.806
    hydroxy—3—i•propylarainopropanhydrochlorid verwendet wird·
    27· Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparat« nach
    Anspruch 25» dadurch gekennzeichnet, dass 1-(2-Methylthiophenoxyj~2— hydroxy-3-t.butylaminopropanhydrochlorid verwendet wird.
    2Θ. Verfahren zur Herstellung pharmazeutißcher Präparate nach
    Anspruch 25, didurch gekennzeichnet, dass 1-(2-Methylthiophenoxy )~2*- hydroxjr--3-1-n»thyl-3-rhenylpropylaminopropan-hydrochIbrid verwendet
    29· Verfahren zur Herstellung pharmaz;e\itischer Präparate-nach
    Anspruch 25, dadurcn gekennzeichnet, dass 1-(2-Methylthiophenoxy)-2-hydroxy^-cyclopentylaminoprapan-hydrochlorid verwendet wird.
    30. Verfahren zur Hersteilung pharmazeutischer PrMparate nach
    Anspruch 25» dadiiTch gekennzeichnet, da^e 1-(2-MethylthiophGnoxy )-2-hydroxy-3-ailylaraino;)ropan-hydrochlorid verwendet wird·
    31· Verfahren zur Hera teilung jharnazeutischer Präparate nach
    An9pruch?5, dadurch gekennzeichnet, dafja i-( ..'-Aethylthiophenoxy )-;'-hydroxy-3-i«piojjlaminopropan-hyirochlorid vorwendet wird.
    32· PharnäreUtisehe PrMjarate, dadurch gekennseichnet, dass «ie
    auseer den festen < ler flüssigen Trä^ermatorialien eine Verbindung der Formel Il'odf>r'V> in Salz der pel be η ili? aktiven Bestand teil enthalten.
    33· Pharm.s7»ui ιnche"Prajarate nach Ariß[ ruch 32, dadurch pekpnn-
    reichnet, d»rp c- ir r, neiiaft' %n 1-(P-Me tt*iyrtliioplic»noxy)-2-hydroiy~3-i »p^opy aminopropan-liydr^chlorid vorhanden ict.
    34. "'Thä'froa>^ufi&fLfl Präparate" nach "AKs] ruoh 32, gekennzeichnet
    durch einen "Odh.-ti t w 1>-fY-Me»thyl thibflk^.-x;v\^-V-hydroxy--3-t.butyiairino-·
    propan-hydrbchl rit- -'-':"' ' ' -""'
    35· Fharmazfu ta sehe Präparate nach Anspruch 32, gekehnzeichne't
    durch einen Gehalt an 1 -{^-Jfethyl^hibphenexy)-2-hydrbiy-3-(ί-«,thyl- - ■ ■ i; ■^-js-^y^-- - - --::,v ,.-. .^-* S---..vi/i /> ν ■■— ■ ■- ·■ ■'
    909850/1653 BAD
    3-phenylpropylaininopropan )-hydrochlorid.
    36. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 32, gekennzeichnet
    durch einen Gehalt an 1-(2-lfethylthiophenoxy)-2-hydroxy-3-cyclopentyl-
    Minopropan-hydrochlorid·
    3?· Pharaaseutische Präparate nach Anspruch 32, gekennzeichnet
    durch einen Gehalt an 1-(2-Jfethylthiophenoxy)-2-hydroxy-3-allylanino propan-hydrochlorid»
    36· Pharoazeutisch« Präparate nach Anspruch 32, gekennzeichnet
    durch einen Gehalt an 1-(2-Aethylthiephenoxy)-2-hydroxy-3-i.propyl aainopropan-hydroohlorid·
    909850/1653
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