Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinessigsäurederivaten der Formel
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worin Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder heteroaromatische Gruppe mit 5 bis 6 Ringgliedern bedeutet, worin das direkt mit dem Chinolinring verbundene Atom ein C-Atom ist, R1 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl darstellt, R2 Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und X für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht, oder Salzen von solchen Verbindungen.
Der Ausdruck nieder , welcher vor- und nachstehend zusammen mit organischen Radikalen, Gruppen oder Verbindungen verwendet wird, bedeutet, dass so bezeichnete organische Radikale, Gruppen und Verbindungen in erster Linie bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Ein Niederalkylreste ist z.B. ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isoper,tyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl- oder Isoheptylrest.
Eine heteroaromatische Gruppe Ar enthält z.B. neben den Ringkohlenstoffatomen 1 oder mehrere, vorzugsweise 1 Stickstoff- oder Schwefelatom als Ringglieder. Besonders bevorzugt als heteroaromatische Gruppen sind Pyridylgruppen, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl- oder Thienylgruppen, wie 2- oder 3-Thienylgruppen. Eine Phenylgruppe oder heteroaromatische Gruppe kann, gegebenenfalls einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, gleich ,,der verschiedene Substituenten aufweisen. Solche Substituenten sind z.B. Niederalkylgruppen, wie die oben erwähnten, freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, Äthtoxyn-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxygruppen, oder Halogen-, z.B.
Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod- atome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, vorzugsweise Diniederalkylamino-, z.B. Dimethylamino-, N-Äthyl-N-methylamino-, Diäthylamino-, Di-n-propylamino-, Diisopropylamino-, Di-n-butylamino- oder Di-isobutylaminogruppen, oder Niederalkanoylamino-, z.B. Acetylamino- oder Pivaloylaminogruppen.
Der Rest R1 ist vorzugsweise Wasserstoff, kann aber auch für Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Trifluormethyl oder insbesondere Halogen, z.B. Chlor stehen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Chinolinessigsäuren der Formel 1, worin X Wasserstoff bedeutet, und ihrer Salze, zur Herstellung ihrer Niederalkylester.
Unter Salzen der Verbindungen der Formel I und ihrer funktionellen Derivate versteht man vor allem Salze der unter die Definition fallenden freien Carbonsäuren mit Basen, sowie Säureadditionssalze.
Salze der unter die vorliegende Erfindung fallenden Säuren sind z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetall, wie Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze, z.B. mit Ammoniak, mit gegebenenfalls z.B.
durch Hydroxy oder Phenyl substituierten Niederalkylaminen wie mit Äthylamin, 2-Aminoäthanol, Benzylamin, Diäthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, Trimethylamin oder Triäthylamin, mit Niederalkylendiaminen wie Äthylendiamin, mit Procain, mit cyclischen Niederalkylenaminen, worin gegebenenfalls ein Kohlenstoff durch ein Heteroatom wie Sauerstoff ersetzt sein kann wie Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin.
Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze, sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls z.B. durch Hydroxy, Oxo oder Phenyl substituierte Niederalkan- oder Niederalken- -mono- oder -dicarbonsäuren, z.B.
Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben- oder Phenylessigsäure-, gegebenenfalls z.B. durch Amino oder Hydroxy substituierten Benzoesäuren, Benzoe-, 4Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl- Aminosalicyl-, ferner Embon- oder Nicotinsäure, sowie gegebenenfalls substituierte Niederalkanoder Niederalkensulfonsäuren wie Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon- und Äthylensulfonsäure, oder gegebenenfalls z.B. durch Halogen, Niederalkyl substituierte Benzolsulfonsäuren, wie Benzolsulfon-, Halogenbenzolsulfonund Toluolsulfonsäure.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti-inflammatorische, und analgetische Wirksamkeit, sowie einen günstigen therapeutischen Index. Die anti-inflammatorische Wirksamkeit zeigt sich beispielsweise an Ratten im Kaolin-Pfotenödem Test, gemäss L. Riesterer und R. Jaques, Helv. physiol.
pharmakol. Acta 25, 156 (1967), in dem die erfindungsgemässen Verbindungen bei peroraler Verabreichung von etwa 10 bis 100 mg/kg eine nachweisbare Wirkung besitzen.
Die analgetischen Effekte können z.B. anhand des Writhingtests an Mäusen, wie nach der von Siegmund et al., Proc.
Soc. Exptl. Biol. Med., Bd. 95, S. 729 (1957) entwickelten Methode, bei oralen Dosen von etwa 10 bis etwa 100 mg/ kg nachgewiesen werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als analgetisch, insbesondere als antiinflammatorisch wirksame Mittel, in erster Linie zur Behandlung von arthritischen Erscheinungen verwendet werden. Sie können auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen pharmakologisch aktiven, wertvollen Verbindungen zur Verwendung gelangen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin Ar eine gegebenenfalls durch Halogen, wie Brom, besonders aber Chlor oder Fluor, Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, besonders Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe, oder eine Thienyl-, wie 2-Thienylgruppe, oder eine Pyridyl-, wie 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, Rl Wasserstoff oder Chlor, und R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, besonders die Methyl oder Äthylgruppe bedeutet. In den bevorzugten Verbindungen ist die Gruppe -CH(R2)-COOH in der 8, besonders aber in der 6-Stellung, während die Gruppe Rl im ersten Falle die 6-, im zweiten Falle die 8-Stellung einnimmt.
Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (II)
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mit einer Carbonylverbindung der Formel Ar-CH=CH-CHO (III) kondensiert.
Die Kondensation führt man nach der Methode von Doebner und Miller durch, vorteilhafterweise in Anwesenheit von Säuren wie von Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren wie Salzsäure, Sauerstoffsäuren, wie Phosphorsäure oder Schwefelsäure, starke organische Säuren, wie gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Benzolsulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure, ferner von Lewis-Säuren, wie beispielsweise Halogeniden, z.B. des Zinks, ferner des Bors, Aluminiums, Titans, Zinns, Phosphors, Antimons und Eisens, wie Zinkchlorid, ferner Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Phosphoroder Antimonpentachlorid oder Eisentrichlorid.
Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Oxidationsmittels, wie einer organischen Nitroverbindung, beispielsweise eines gegebenenfalls substituierten Nitrobenzols, wie Nitrobenzol oder o-Nitrobenzoesäure, eines Übergangsmetallsalzes mit hoher Oxidationsstufe, z.B. eines Ferrisalzes, wie Ferrichlorid, einer oxidierenden Säure, wie Arsensäure, oder eines Halogens, wie Jod, durchgeführt. Man arbeitet bevorzugt in Abwesenheit eines Verdünnungsmittels oder in einem flüssigen Kondensationsmittel als Lösungsmittel, und bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 50 und 250"C.
Erhaltene Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So kann man z.B. erhaltene freie Säuren unter Verwendung von Alkoholen in Gegenwart von Veresterungsmitteln, wie starken Säuren, z.B.
Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Sauerstoffsäuren wie Schwefelsäure, gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Wasserabspaltungsmitteln wie Diniederalkyl oder Dicycloalkylcarbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder von Diazoverbindungen wie Diazoniederalkanen, z.B.
Diazomethan verestern.
Erhaltene Ester können z.B. durch Behandeln mit geeigneten basischen Mitteln, wie wässrigen Alkalimetallhydroxiden, zu freien Säuren hydrolysiert oder mit Alkoholen in Gegenwart von sauren oder alkalischen Mitteln, wie Mineralsäuren oder komplexen Schwermetallsäuren, sowie Alkalimetallcarbonaten oder -alkoholaten, in andere Ester umgeestert werden.
Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit einer etwa stöchiometrischen Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie Ammoniak, einem Amin oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat, in ein Salz umgewandelt werden. So erhältliche Ammonium- oder Metallsalze lassen sich durch Behandeln mit einer Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, bis zum Erreichen des notwendigen pH-Wertes in die freie Säure überführen.
Eine erhaltene basische Verbindung kann z.B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes in ein Säureadditionssalz übergeführt werden. Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann durch Behandeln mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, Ammoniak oder einem Hydroxyionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden.
Die Salze können auch zur Reinigung, sowie Identifizierung der freien Verbindungen verwendet werden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden. Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können in die optischen Antipoden, z.B. durch Trennen, wie fraktioniertes Kristallisieren mit Gemischen von diastereoisomeren Salzen, z.B. mit d- oder e-Weinsäure, oder mit d-x-Phenyläthylamin, d-,x-(l-Naphthyl)-äthylamin oder W-Cinchonidin, und, wenn erwünscht, Freisetzen der freien Antipoden aus den Salzen, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und diese zu lösen vermögen, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonach Ausgangsstoffe in Form von Salzen verwendet werden.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base. In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%.
Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleit- mitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2O5) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können. Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirb stoffes mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z.B.
Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kom bination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten.
Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z. B.
eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5% als wässrige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder eine wässrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren wasserlöslichen Salzes einer unter die allgemeine Formel I fallenden freien Säure.
Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitere Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 1000 g Wirkstoff, z.B. 2-Phenyl-6-chinolinessigsäure werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) 200 g Wirkstoff, z.B. z-Methyl-2-(p-chlorphenyl)-6- -chinolinessigsäure werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxyd gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Talk und g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragees Kernen gepresst. Diese werder mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxyd, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 360 mg und enthal ten je 200 mg Wirkstoff.
c) 50,0 g sc-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure werden in einem Gemisch von 180 ml 1-n. Natronlauge und 500 ml ausgekochtem, pyrogenfreiem Wasser gelöst und die Lösung mit ebensolchem Wasser auf 2000 ml ergänzt. Die Lösung wird filtriert, in 1000 Ampullen à 2 ml abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle à 2 ml enthält 50 mg Wirkstoff in Form des Natriumsalzes.
d) 50 g sc-Methyl-2-(p-chlorphenyl)-6-chinolinessigsäure- methylester und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmas se (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2,0 g gegossen. Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff.
e) 60,0 g Polyoxyäthylensorbitan-monostearat, 30,0 g Sorbitanstearat, 150,0 g Paraffinöl und 120,0 g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen, 50,0 g z-Methyl-2-phenyl-6 -chinolinessigsäure (fein pulverisiert) werden zugegeben und 590 ml auf 40 vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die Emul sion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Zu einem Gemisch aus 38 g p-Aminophenylessigsäure, 71 g Arsensäure, und 300 ml Phosphorsäure werden 45 ml Zimtaldehyd zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 1200 gerührt, dann werden 50 ml Polyphosphorsäure zugegeben und nochmals 16 Stunden bei 1 10-1200C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 0 abgekühlt, zuerst mit 2-n Natronlauge und dann mit festem Natriumcarbonat auf ein pH von 5-6 gestellt. Diese Suspension wird mit Essigsäure äthylester extrahiert, dann die organischen Phasen 6mal mit je 50 ml 1-n Salzsäure ausgezogen. Die Salzsäureextrakte werden vereinigt und mit einigen Spatelspitzen Natriumnitrit versetzt.
Die Lösung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann durch Zugabe von Natriumcarbonat unter Verwendung eines pH-Meters auf pH 5,6 gestellt. Diese Lösung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, die organischen Schichten mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man die rohe 2 -Phenyl-6-chinolinessigsäure. Smp. 176-1790 (aus Methanol Pentan). Analog erhält man die a-Methyl-2-phenyl- o-chinolin- essigsäure vom Smp. 161-162 (aus Äthanol-Wasser).
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben werden hergestellt: Aus a-Methyl-paminophenylessigsäure und p-Chlorzimtaldehyd die tx,-Methyl-2-(p-chlorphenyl)-6-chinolinessigsäure vom Schmelzpunkt 189-190 und aus a-Methyl-p-aminophenylessigsäure und p-Fluorzimtaldehyd die a-Methyl-2-(p-fluorphenyl)-6-chinolinessigsäure vom Schmelzpunkt 179-1800.,
Beispiel 3 a-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure (2,77 g) wird in 10 ml 1-n. Natronlauge gelöst. Die Lösung wird zur Trokkene eingedampft, der Rückstand in Isopropanol gelöst. Beim Abkühlen der Lösung kristallisiert das Natriumsalz der a-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure vom Smp. 275-276" aus.
Beispiel 4
Ein Gemisch, bestehend aus 1,9 g a-Methyl-2-(p-chlorphenyl)-6-chinolinessigsäure, 28 ml Methanol und 28 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure wird während 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis, Äther und 50 ml 0,5-n. Salzlösung versetzt. Nach gründlichem Schütteln wird die wässrige Phase abgetrennt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit Petroläther bis zur Kristallisation versetzt. Man erhält: a-MethYl-2-(p-chlorphenyl)-6-chinolinessigsäure-methylester vom Smp. 114-115.
Analog wird hergestellt: a-Methyl-2-(24hienyl)-6-chinolinessigsäure-methylester; Methyl-2-pheny1-6-chinolinessigsäure-methvlester vom Smp.
87-89" (aus Äther); 2-(p-Chlorphenyl)-6-chinolinessigsäure-methylester vom Smp.
119-121.
Beispiel 5
Optische Auftrennung der a-Methyl-2-phenyl-6-chinolin -essigsäure
16 g a-Methyl-2-phenyl-6-chinolin-essigsäure werden in einem Gemisch aus 70 ml Methanol und 100 ml Aceton heiss gelöst. Diese Lösung wird mit einer heissen Lösung von 17,35 g Cinchonidin in 170 ml Methanol und 120 ml Aceton versetzt.
Die vereinigten Lösungen werden durch Einengen und langsames Abkühlen zur Kristallisation gebracht.
Die Kristalle werden abgenutscht und in siedendem Methanol gelöst. Durch langsames Abkühlen erhält man das umkristallisierte Cinchonidinsalz der x-Methyl-2-phenyl.6-chino- lin-essigsäure. Dieses Salz wird im Scheidetrichter zwischen 2-n. Salzsäure und Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Dabei erhält man die (+)-,x-Methyl-2-phenyl-6-chinolin-essigsäure vom Smp. 157-159" [ ]D20 = 74,3 (in Aceton).
The invention relates to a process for the preparation of new quinoline acetic acid derivatives of the formula
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wherein Ar is an optionally substituted phenyl group or heteroaromatic group with 5 to 6 ring members, in which the atom directly connected to the quinoline ring is a carbon atom, R1 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy or trifluoromethyl, R2 is hydrogen or a lower alkyl group and X. represents hydrogen or a lower alkyl radical, or salts of such compounds.
The term lower, which is used above and below together with organic radicals, groups or compounds, means that organic radicals, groups and compounds so designated contain primarily up to 7, preferably up to 4, carbon atoms.
Lower alkyl is e.g. a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isoper, tyl, neopentyl, n- Hexyl, isohexyl, n-heptyl or isoheptyl radical.
A heteroaromatic group Ar contains e.g. in addition to the ring carbon atoms, 1 or more, preferably 1, nitrogen or sulfur atom as ring members. Particularly preferred as heteroaromatic groups are pyridyl groups, e.g. 2-, 3- or 4-pyridyl or thienyl groups, such as 2- or 3-thienyl groups. A phenyl group or heteroaromatic group can optionally have one or more, preferably 1 or 2, identical to the different substituents. Such substituents are e.g. Lower alkyl groups such as the above-mentioned free, etherified or esterified hydroxy groups such as lower alkoxy, e.g. Methoxy, ethoxyn-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy or isobutyloxy groups, or halogen, e.g.
Fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, trifluoromethyl groups, nitro groups, amino groups, preferably di-lower alkylamino, e.g. Dimethylamino, N-ethyl-N-methylamino, diethylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino, di-n-butylamino or di-isobutylamino groups, or lower alkanoylamino, e.g. Acetylamino or pivaloylamino groups.
The radical R1 is preferably hydrogen, but can also represent lower alkyl, e.g. Methyl, lower alkoxy e.g. Methoxy, trifluoromethyl or especially halogen, e.g. Stand chlorine.
The present invention also relates to the use of the quinoline acetic acids of the formula 1, in which X is hydrogen, and their salts, for the preparation of their lower alkyl esters.
Salts of the compounds of the formula I and their functional derivatives are primarily understood to mean salts of the free carboxylic acids falling under the definition with bases, and also acid addition salts.
Salts of the acids falling under the present invention are e.g. Alkali metal or alkaline earth metal, such as sodium, potassium, lithium, magnesium or calcium salts, furthermore ammonium salts, e.g. with ammonia, with optionally e.g.
lower alkylamines substituted by hydroxy or phenyl such as ethylamine, 2-aminoethanol, benzylamine, diethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, trimethylamine or triethylamine, with lower alkylenediamines such as ethylenediamine, with procaine, with cyclic lower alkyleneamines, in which a carbon can optionally be replaced by a heteroatom such as oxygen such as pyrrolidine, piperidine and morpholine.
Acid addition salts such as pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts are e.g. those with inorganic acids, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, nitric or perchloric acid, or organic acids, in particular organic carboxylic or sulfonic acids, such as e.g. lower alkanoic or lower alkene mono- or dicarboxylic acids substituted by hydroxy, oxo or phenyl, e.g.
Ant, vinegar, propionic, amber, glycol, milk, apple, tartaric, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic, pyruvic or phenylacetic acid, optionally e.g. Benzoic acids substituted by amino or hydroxy, benzoic, 4-aminobenzoic, anthranil, 4-hydroxybenzoic, salicylic aminosalicylic, embonic or nicotinic acid, and optionally substituted lower alkanoic or lower alkenesulphonic acids such as methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic and ethanesulphonic and possibly e.g. benzenesulfonic acids substituted by halogen, lower alkyl, such as benzenesulfonic, halobenzenesulfonic and toluenesulfonic acids.
The compounds according to the invention have valuable pharmacological properties, in particular anti-inflammatory and analgesic effectiveness, and a favorable therapeutic index. The anti-inflammatory effectiveness is shown, for example, on rats in the kaolin paw edema test, according to L. Riesterer and R. Jaques, Helv. Physiol.
pharmacol. Acta 25, 156 (1967), in which the compounds according to the invention have a detectable effect on oral administration of about 10 to 100 mg / kg.
The analgesic effects can e.g. using the writhing test on mice, as described by Siegmund et al., Proc.
Soc. Exptl. Biol. Med., Vol. 95, p. 729 (1957), can be detected at oral doses of about 10 to about 100 mg / kg.
The compounds of the present invention can therefore be used as analgesic agents, in particular as anti-inflammatory agents, primarily for the treatment of arthritic symptoms. They can also be used as intermediates in the manufacture of other pharmacologically active, valuable compounds.
Particularly preferred compounds of the present invention are compounds of the formula I in which Ar is optionally substituted by halogen, such as bromine, but especially chlorine or fluorine, lower alkyl having 1-4 carbon atoms, especially methyl, lower alkoxy, e.g. Methoxy, or trifluoromethyl substituted phenyl group, or a thienyl, such as 2-thienyl group, or a pyridyl, such as 2-, 3- or 4-pyridyl group, Rl is hydrogen or chlorine, and R2 is hydrogen or a lower alkyl group, especially methyl or Means ethyl group. In the preferred compounds the group -CH (R2) -COOH is in the 8-position, but especially in the 6-position, while the group R1 occupies the 6- position in the first case and the 8-position in the second.
The compounds of the formula (I) are obtained according to the invention by adding a compound of the formula (II)
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condensed with a carbonyl compound of the formula Ar-CH = CH-CHO (III).
The condensation is carried out according to the Doebner and Miller method, advantageously in the presence of acids such as mineral acids, e.g. Hydrohalic acids such as hydrochloric acid, oxo acids such as phosphoric acid or sulfuric acid, strong organic acids such as optionally substituted lower alkyl or benzenesulfonic acids such as toluenesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid, and also Lewis acids such as halides, e.g. of zinc, also of boron, aluminum, titanium, tin, phosphorus, antimony and iron, such as zinc chloride, also boron trifluoride, aluminum chloride, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, phosphorus or antimony pentachloride or iron trichloride.
The reaction is advantageously carried out in the presence of an oxidizing agent such as an organic nitro compound, for example an optionally substituted nitrobenzene such as nitrobenzene or o-nitrobenzoic acid, a transition metal salt with a high oxidation state, e.g. a ferric salt such as ferric chloride, an oxidizing acid such as arsenic acid, or a halogen such as iodine. It is preferred to work in the absence of a diluent or in a liquid condensing agent as solvent, and at elevated temperature, e.g. between about 50 and 250 "C.
Compounds obtained can be converted into one another in a manner known per se. So you can e.g. obtained free acids using alcohols in the presence of esterifying agents such as strong acids, e.g.
Hydrogen halides such as hydrochloric acid, oxygen acids such as sulfuric acid, optionally substituted benzenesulfonic acids such as benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, and dehydrating agents such as di-lower alkyl or dicycloalkylcarbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide, or of diazo compounds such as diazo-lower alkanes, e.g.
Esterify diazomethane.
Esters obtained can e.g. hydrolyzed to free acids by treatment with suitable basic agents, such as aqueous alkali metal hydroxides, or transesterified into other esters with alcohols in the presence of acidic or alkaline agents, such as mineral acids or complex heavy metal acids, and alkali metal carbonates or alcoholates.
A free acid obtained can be used in a manner known per se, e.g. converted to a salt by reaction with an approximately stoichiometric amount of a suitable salt forming agent such as ammonia, an amine or an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate. Ammonium or metal salts thus obtainable can be purified by treatment with an acid, e.g. Convert hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid into the free acid until the necessary pH value is reached.
A basic compound obtained can e.g. be converted into an acid addition salt by reacting with an inorganic or organic acid or a corresponding anion exchanger and isolating the salt formed. An acid addition salt obtained can be treated with a base, e.g. an alkali metal hydroxide, ammonia or a hydroxy ion exchanger, can be converted into the free compound.
The salts can also be used for purification and identification of the free compounds; free compounds can thus be converted into their salts, these can be separated off from the crude mixture and the free compounds can then be obtained from the isolated salts. With regard to the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds or salts are to be understood as meaning, appropriately and appropriately, the corresponding salts or free compounds above and below.
Isomer mixtures obtained can be used in a manner known per se, e.g. separated into the individual isomers by fractional distillation or crystallization and / or by chromatography. Racemic products can be converted into the optical antipodes, e.g. by separating such as fractional crystallization with mixtures of diastereoisomeric salts, e.g. with d- or e-tartaric acid, or with dx-phenylethylamine, d-, x- (l-naphthyl) -ethylamine or W-cinchonidine, and, if desired, releasing the free antipodes from the salts into the optical antipodes .
The above reactions are carried out according to methods known per se, e.g. in the absence or presence of diluents, preferably those which are inert towards the reactants and are able to dissolve them, if necessary, in the presence of catalysts, condensation or neutralizing agents, in an inert gas, e.g. Nitrogen atmosphere, carried out with cooling or heating and / or under elevated pressure.
The invention also relates to those modifications of the above process according to which starting materials are used in the form of salts.
The novel compounds of the present invention can be administered orally, rectally or parenterally. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 10-500 mg of a compound of the formula I or a salt of a free acid falling under this formula with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic base as active ingredient. In unit dose forms for oral use, the content of active ingredient is preferably between 10% and 90%.
To produce such unit dosage forms, the active ingredient is combined e.g. with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols, to tablets or to coated tablets. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which e.g. Arab gum, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. for labeling different doses of active ingredients.
Push-fit capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerine, are suitable as further oral unit forms. The first contain the active ingredient preferably as granules mixed with lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers such as sodium metabisulphite (Na2S2O5) or ascorbic acid. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as liquid polyethylene glycols, it also being possible for stabilizers to be added. Unit forms for rectal use are e.g. Consider suppositories, which consist of a combination of an active ingredient with a suppository base on the basis of natural or synthetic triglycerides (e.g.
Cocoa butter), polyethylene glycols or suitable higher fatty alcohols exist, and gelatin rectal capsules, which contain a combination of the active ingredient with polyethylene glycols.
Ampoule solutions for parenteral, especially intramuscular or intravenous administration contain z. B.
a compound of the general formula I in a concentration of preferably 0.5-5% as an aqueous dispersion prepared with the aid of customary solubilizers and / or emulsifiers and optionally stabilizers, or an aqueous solution of a pharmaceutically acceptable water-soluble salt of one of the general formula I falling free acid.
Other parenteral forms of administration that can be used are, for example, lotions, tinctures and ointments prepared for percutaneous use with the usual auxiliaries.
The following rules are intended to explain the production of tablets and coated tablets in more detail: 2-Phenyl-6-quinoline acetic acid is mixed with 550 g of lactose and 292 g of potato starch, the mixture is moistened with an alcoholic solution of 8 g of gelatin and granulated through a sieve. After drying, 60 g of potato starch, 60 g of talc and 10 g of magnesium stearate and 20 g of highly dispersed silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into 10,000 tablets, each weighing 200 mg and 100 mg of active ingredient, which, if desired, are provided with partial notches for fine adjustment of the dosage could be.
b) 200 g of active ingredient, e.g. z-Methyl-2- (p-chlorophenyl) -6- -quinoline acetic acid are mixed well with 16 g of corn starch and 6 g of highly dispersed silicon dioxide. The mixture is moistened with a solution of 2 g of stearic acid, 6 g of ethyl cellulose and 6 g of stearin in about 70 ml of isopropyl alcohol and granulated through a sieve III (Ph. Helv. V). The granulate is dried for about 14 hours and then passed through Sieve IIIa. It is then mixed with 16 g talc and g magnesium stearate and pressed into 1000 coated tablets. These are coated with a concentrated syrup of 2 g lacca, 7.5 g gum arabic, 0.15 g color, 2 g highly dispersed silicon dioxide, 25 g talc and 53.35 g sugar and dried. The coated tablets each weigh 360 mg and each contain 200 mg of active ingredient.
c) 50.0 g of sc-methyl-2-phenyl-6-quinoline acetic acid in a mixture of 180 ml of 1-n. Sodium hydroxide solution and 500 ml of boiled, pyrogen-free water are dissolved and the solution is made up to 2000 ml with the same water. The solution is filtered, filled into 1000 ampoules of 2 ml each and sterilized. A 2 ml ampoule contains 50 mg of active ingredient in the form of the sodium salt.
d) 50 g of methyl sc-methyl-2- (p-chlorophenyl) -6-quinoline acetic acid and 1950 g of finely grated suppository base (e.g. cocoa butter) are mixed thoroughly and then melted. 1000 suppositories of 2.0 g are poured from the melt, which is kept homogeneous by stirring. They each contain 50 mg of active ingredient.
e) 60.0 g of polyoxyethylene sorbitan monostearate, 30.0 g of sorbitan stearate, 150.0 g of paraffin oil and 120.0 g of stearyl alcohol are melted together, 50.0 g of z-methyl-2-phenyl-6-quinoline acetic acid (finely powdered) are added and 590 ml of preheated water are emulsified. The emulsion is stirred until it cools to room temperature and filled into tubes.
The following examples explain the preparation according to the invention of the new compounds in more detail, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
45 ml of cinnamaldehyde are added dropwise to a mixture of 38 g of p-aminophenylacetic acid, 71 g of arsenic acid, and 300 ml of phosphoric acid. The reaction mixture is stirred for 2 hours at 1200, then 50 ml of polyphosphoric acid are added and the mixture is stirred for a further 16 hours at 110-1200C.
The reaction mixture is cooled to 0 and adjusted to a pH of 5-6 first with 2N sodium hydroxide solution and then with solid sodium carbonate. This suspension is extracted with ethyl acetate, then the organic phases are extracted 6 times with 50 ml of 1N hydrochloric acid each time. The hydrochloric acid extracts are combined and a few spatula tips of sodium nitrite are added.
The solution is left to stand for 15 minutes at room temperature, then adjusted to pH 5.6 by adding sodium carbonate using a pH meter. This solution is extracted with ethyl acetate, the organic layers are washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated. The crude 2-phenyl-6-quinoline acetic acid is obtained as residue. M.p. 176-1790 (from methanol pentane). A-methyl-2-phenyl-o-quinoline-acetic acid with a melting point of 161-162 (from ethanol-water) is obtained analogously.
Example 2
In a manner analogous to that described in Example 1, the following are prepared: From α-methyl-paminophenylacetic acid and p-chlorocinnamaldehyde, tx-methyl-2- (p-chlorophenyl) -6-quinoline acetic acid with a melting point of 189-190 and from α-methyl-p -aminophenylacetic acid and p-fluorocinnamaldehyde the α-methyl-2- (p-fluorophenyl) -6-quinoline acetic acid with a melting point of 179-1800.,
Example 3 a-Methyl-2-phenyl-6-quinoline acetic acid (2.77 g) is added to 10 ml of 1-n. Sodium hydroxide solution dissolved. The solution is evaporated to dryness, the residue is dissolved in isopropanol. On cooling the solution, the sodium salt of α-methyl-2-phenyl-6-quinoline acetic acid with a melting point of 275-276 "crystallizes out.
Example 4
A mixture consisting of 1.9 g of α-methyl-2- (p-chlorophenyl) -6-quinoline acetic acid, 28 ml of methanol and 28 drops of concentrated sulfuric acid is refluxed for 2 hours. The reaction mixture is then evaporated on a rotary evaporator. The residue is with ice, ether and 50 ml 0.5-n. Saline solution added. After thorough shaking, the aqueous phase is separated off, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in 25 ml of ethyl acetate and petroleum ether is added until crystallization occurs. The following is obtained: a-MethYl-2- (p-chlorophenyl) -6-quinoline acetic acid methyl ester with a melting point of 114-115.
The following is prepared analogously: methyl α-methyl-2- (24hienyl) -6-quinoline acetic acid; Methyl 2-pheny1-6-quinoline acetic acid methyl ester of m.p.
87-89 "(from ether); 2- (p-chlorophenyl) -6-quinoline acetic acid methyl ester of m.p.
119-121.
Example 5
Optical separation of the a-methyl-2-phenyl-6-quinoline-acetic acid
16 g of a-methyl-2-phenyl-6-quinoline-acetic acid are dissolved in a hot mixture of 70 ml of methanol and 100 ml of acetone. A hot solution of 17.35 g of cinchonidine in 170 ml of methanol and 120 ml of acetone is added to this solution.
The combined solutions are made to crystallize by concentration and slow cooling.
The crystals are suction filtered and dissolved in boiling methanol. Slow cooling gives the recrystallized cinchonidine salt of x-methyl-2-phenyl.6-quino-lin-acetic acid. This salt is in the separating funnel between 2-n. Hydrochloric acid and ethyl acetate distributed. The organic phase is washed with water and brine, dried and evaporated. The residue is crystallized from ethanol. This gives (+) -, x-methyl-2-phenyl-6-quinoline-acetic acid with a melting point of 157-159 "[] D20 = 74.3 (in acetone).