DE976155C - Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten und ihren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten und ihren Salzen

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DE976155C
DE976155C DEC7333A DEC0007333A DE976155C DE 976155 C DE976155 C DE 976155C DE C7333 A DEC7333 A DE C7333A DE C0007333 A DEC0007333 A DE C0007333A DE 976155 C DE976155 C DE 976155C
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DE
Germany
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group
phenthiazine
alk
general formula
salts
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Expired
Application number
DEC7333A
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English (en)
Inventor
Wilhelm Alfons Dr Schuler
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Chemische Fabrik Promonta GmbH
Original Assignee
Chemische Fabrik Promonta GmbH
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Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
AUSGEGEBEN AM 4. APRIL 1963
DEUTSCHES PATENTAMT
PATENTSCHRIFT
KLASSE 12 p GRUPPE 4 INTERNAT. KLASSE C07d
C 7333 IVd/is ρ
Dr. Wilhelm Alfons Schuler, Hamburg
ist als Erfinder genannt worden
Chemische Fabrik Promonta G.m.b.H., Hamburg
Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten und ihren Salzen
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 28. März 1953 an
Patentanmeldung bekanntgemacht am 9. September 1954
Patenterteilung bekanntgemacht am 14. März 1963
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel (I)
S (I)
Alk
R1-N^ ^CH-Y-N
ίο und ihren Salzen.
In dieser Formel bedeutet R1 einen Alkylrest mit ι bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest, R2 eine Methyl- oder Methoxygruppe, ein Wasserstoffoder Halogenatom, Y eine — CHa-Gruppe oder eine direkte Bindung eines Kohlenstoffatoms des heterocyclischen Restes mit dem Stickstoffatom des Phenthiazinringes, Alk eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit ι bis 3 Kohlenstoffatomen in der geraden Kette und X eine Alkylengruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, wobei, falls Alk eine
CH2-Gruppe
bedeutet, X nur die Bedeutung einer — CH2- CH2-Gruppe
haben kann und, wenn Alk eine gegebenenfalls durch Alkylreste substituierte
— CH2 — CH2 — CH2 - Gruppe bedeutet, X nur die Bedeutung der — CH2-Gruppe haben kann.
309 545/10
Es wurde gefunden, daß sich die durch die obige allgemeine Formel (I) gekennzeichneten Verbindungen mit guter Ausbeute herstellen lassen, wenn man stickstoffhaltige heterocyclische Brom- oder Jodverbindungen der allgemeinen Formel (II)
,AIkx
χ·
CH-Y-Br(J) (II)
in welcher R1, Alk, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit Phenthiazinderivaten mit freier NH-Gruppe der allgemeinen Formel (III)
HN
(III)
in der R2 die obige Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise in Gegenwart basischer Kondensationsmittel, z. B. Natriumamid, Kaliumamid, Natriumalkoholat oder Natriumhydrid, und geeigneter Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen umsetzt.
Zweckmäßig werden die so gewonnenen Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel (I) in üblicher Weise in die Salze anorganischer oder organischer Säuren übergeführt. Für derartige Umsetzungen werden im folgenden einige Beispiele gegeben.
Die verfahrensgemäß herstellbaren Substanzen eignen sich zur Prämedikation vor operativen Eingriffen und zur Behandlung psychotischer Zustände. Sie zeichnen sich im Vergleich zu anderen Phenthiazinderivaten durch die gleichmäßige Beeinflussung beider Anteile des autonomen Nervensystems aus.
Die · Hemmung der Blutdruckreaktionen nach
i. v. Adrenalininjektionen (Ad.) und nach elektrischer Reizung des peripheren Vagusstumpfes (Vg.) durch 10- [i'-Methyl-piperidyl- (3') -methyl] -phenthiazin betrug in Versuchen mit Ratten und Hunden in Urethan-Narkose (n = Anzahl Versuche):
Ratten
5 mg/kg i. v...
10 mg/kg i. v..
Hunde
5 mg/kg i. v...
Ad.
32% 40%
42%
Vg.
30% 55%
38°/o
14 14
11
Die Blutdruckhöhe wird nur geringfügig vermindert, und diese Senkung läßt sich durch Sympathomimetica leicht wieder, aufheben.
In Versuchen an Hunden und Ratten in Urethannarkose wird die Blutdruckhöhe durch 5 mg/kg io-[i'-Methyl-piperidyl-(3')-methyl]-phenthiazin i. v. um durchschnittlich 16 bzw. 10 mm Hg gesenkt (».==. n'.uncl 6z),_ Durch nachfolgende Injektion von 2 mg/kg i-(3'-Oxy-phenyl)-i-oxy-2-äthylaminoäthan (Effortil®) i. v. wird in Versuchen an Ratten die Senkung um 74% aufgehoben, durch 5mg/kg i.V. um 90% (w = je 10).
Überempfindiichkeitserscheinungen treten bei Patienten und Pflegepersonal sehr selten auf. Parkinsonähnliche Zustände treten im normalen Dosisbereich als Nebenwirkungen nicht auf. Das Auftreten derartiger Nebenwirkungen bei der Medikation mit anderen Phenthiazinverbindungen kann durch Kombination mit den erfindungsgemäß herstellbaren Substanzen vermieden werden.
Beispiel 1
io-[i'-Methyl-piperidyl-(3')-methyl]-phenthiazin
In einen 500-ccm-Kolben, der mit Rührer, Rückflußkühler und einem Natronkalkrohr versehen war, wurden 230 ecm absolutes Xylol, 27,7 g i-Methyl-3-brommethyl-piperidin, 57,3 g Phenthiazin und 14,2 g feinstgepulvertes Natriumamid gegeben, und das Gemisch wurde 6 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Erkalten wurde mit Wasser zersetzt und ausgeäthert. Da das salzsaure Salz des gewonnenen Phenthiazinderivats in Wasser schwer löslich ist, erfolgte die weitere Aufarbeitung über das Acetat. Die ätherische Lösung wurde mehrmals mit verdünnter Essigsäure ausgeschüttelt. Die vereinigten wäßrigen Ausschüttelungen wurden alkalisch gemacht, mit Äther ausgeschüttelt, mit Pottäsche getrocknet und nach dem Abtreiben des Äthers- im Vakuum destilliert.
Ausbeute = 640J0; Kp.4 = 230 bis 2350C; Schmelzpunkt des salzsauren Salzes = 180 bis 1810C. i
Die Reaktion verläuft nach folgender Gleichung:
CH3-N
,CH2 — CH2
Beispiel 2
io-[i'-Äthyl-piperidyl-(3')]-phenthiazin
Herstellung durch Kondensation von i-Äthyl-3-brom-piperidin mit Phenthiazin analog Beispiel 1.
Kp.2_3 = 22o bis 2250C. Schmelzpunkt des salzsauren Salzes = 230 bis 2310C.
Beispiel 3
io-[i'-n-Butyl-piperidyl-(3')]-phenthiazin
Herstellung durch Kondensation von i-n-Butyl-3-brom-piperidin mit Phenthiazin analog Beispiel 1. Kp.2_3 = 235 bis 2400C. Das salzsaure Salz ist hygroskopisch.
Beispiel 4
io-[i'-Methyl-piperidyl-(4')]-phenthiazin
Herstellung durch Kondensation von i-Methyl-
4-brom-piperidin mit Phenthiazin analog Beispiel 1.
Kp. 2_3 = 1960C. Schmelzpunkt des salzsauren Salzes = 244 bis 2460C.
Beispiel 5
3-Chlor-io-[i'-methyl-piperidyl-(4')]-phenthiazin
Herstellung durch Kondensation von i-Methyl-4-brom-piperidin mit 3-Chlor-phenthiazin (Beilstein-Bezifferung) analog Beispiel 1.
Kp.2_3 = ig8 bis 2000C. Das salzsaure Salz ist hygroskopisch.
Beispiel 6
io-[i'-Methyl-pyrrolidyl-(3')]-phenthiazin
Herstellung durch Kondensation von i-Methyl-3-brom-pyrrolidin mit Phenthiazin analog Beispiel 1. Kp.4 == 192 bis 1950C.
Das i-Methyl-3-brom-pyrrolidin wurde wie folgt hergestellt: Anlagerung von 1 Mol Acrylsäureäthylester an 1 Mol Methylamin ergab den Methylaminoester und Umsetzung desselben mit Bromessigester den Methylaminodiester, der dann einer Claisenkondensation unterworfen wurde. Der erhaltene /3-Ketosäureester wurde verseift und verkocht, das hierbei entstandene N-Methyl-pyrrolidon mit Raney-Nickel als Katalysator hydriert zum N-Methylpyrrolidol (Kp. = 175 bis 1780C) und dieses mit Bromwasserstoff in die entsprechende Bromverbindung umgewandelt.
Analog Beispiel 1 lassen sich z. B. auch die beiden folgenden Verbindungen herstellen:
10- [i'-n-Propyl-piperidyl- (3') -methyl] -phenthiazin. Kp. 5 = 235 bis 2500C. Schmelzpunkt des salzsauren Salzes = 170 bis 1730C
10- [i'-Isopropyl-piperidyl- (3') -methyl] -phenthiazin. Kp.B = 235 bis 2500C. Schmelzpunkt des salzsauren Salzes = 227 bis 2360C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel
    Alk
    in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest, R2 eine Methyloder Methoxygruppe, ein Wasserstoff-oder Halogenatom, Y eine — CH2-Gruppe oder eine direkte Bindung eines Kohlenstoffatoms des heterocyclischen Restes mit dem Stickstoffatom des Phenthiazinringes, Alk eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der geraden Kette und X eine Alkylengruppe mit ι oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei, falls Alk die —CH2-Gruppe bedeutet, X nur die Bedeutung einer — CH2 — CH2-Gruppe und, falls AIk eine gegebenenfalls durch Alkylreste substituierte — CH2 — CH2 — CH2-Gruppe bedeutet, X nur die Bedeutung der — CH2-Gruppe haben kann, und ihren Salzen, dadurch gekenn zeichnet, daß stickstoffhaltige heterocyclischeBrom- oder Jodverbindungen der allgemeinen Formel
    R1
    ■N' ^CH-Y-Br(J) (II)
    in der Alk, R1, X und Y die obige Bedeutung haben, mit Phenthiazinderivaten mit freier NH-Gruppe der allgemeinen Formel
    HN
    (III)
    in der R2 die obige Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise in Gegenwart basischer Kondensationsmittel und geeigneter Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen umgesetzt und die so erhaltenen basischen Verbindungen gegebenenfalls in üblicher Weise in die Salze übergeführt werden.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Patentschrift Nr. 824 944;
    schweizerische Patentschrift Nr. 262 433;
    belgische Patentschrift Nr. 506 738;
    USA.-Patentschrift Nr. 2 590 125;
    Dtsch. Med. Wochenschrift, 78 (1953), S. 361 bis
    Arch, inter, pharmacodyn., 92 (1953), S. 305 bis 361;
    La Presse Medicale, Nr. 10, 13. Februar 1952, S. 206 bis 208.
    © 309 545/10 3.63
DEC7333A 1953-03-28 1953-03-28 Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten und ihren Salzen Expired DE976155C (de)

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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH262433A (de) * 1947-02-14 1949-06-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolins.
US2590125A (en) * 1952-03-25 Quaternary-ammonium alkyl
BE506738A (fr) * 1950-12-21 1953-03-13 Rhone Poulenc Sa Nouveaux derives de la phenothiazine et leurs procedes de preparation.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2590125A (en) * 1952-03-25 Quaternary-ammonium alkyl
CH262433A (de) * 1947-02-14 1949-06-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolins.
BE506738A (fr) * 1950-12-21 1953-03-13 Rhone Poulenc Sa Nouveaux derives de la phenothiazine et leurs procedes de preparation.

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