DE1695361A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzoxazinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von BenzoxazinderivatenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- ·■■ -a ' -~ " v ύ'\
it
Fraaiiiui c a, M.-Höchst
Ädeionsiraße 5ά - I'eL 312649
TJnsere Fr. 1^ 700
Mailanä /T tal i er>
Verfahren zur Herstellung "von Benzox^djo derivat en
71Ie vorliegende Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Her—
F·tellurίτ neuer Benzoxazxnderivate.
Die erff-ndun^s^emäß Ii er ρ teilbaren Verbindungen können
fIuroh die fols-ende Formel dargestellt werden:
in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruope
bedeutet, Ft» ein Wasserst off atom, eine niedere Alkyl^ru-pne,
eine PialkylamxnoalkylprunOe, eine gegebenenfalls substituierte
Ärvi^ruOne oder eine -TOrB"-f?rupr)e bedeutet, wobei "R"
ein WaRserstoffatom oder eine niedere Alkylsrurvne ist, oder P ti.
R' zusammen mit dem Stinkstoffatom, an das sie p-ebunden sind,
einen heterocyclischen Pin^ bilden, · -
Das erfinduni^siremäße Verfahren besteht darin, daß man ein
/iemisch aus einem 4-Halo,p-en-1H-2,3-benzoxazin der Formel
Halogen
BAD.
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und einer Verbindung der formel HPHR1, in der P und Pr die
vorstellend angegebene Bed eu tuner haben, auf eine Temperatur
von 70 Ms 150Drt erhitzt. Obgleich die Umsetzung gewöhnlich
bei etwa äquimolaren l/fen^en der beiden ^eaktionsteilnehmer
stattfindet, ist es p-ünstiirer, einen mehr oder weniger fronsen
Überschuß des zweiten Peaktionsteilnebmers, d.h. von
FHRR1, zu verwenden. «Te nach der Natur der ihisp-an^Rverbindunfen
kann es manchmal zweckmassig sein, dieselben in einer
kleinen Menage eines organischen Lösungsmittels, z.B. einer
niederen Alkanols, zu lösen. Tn diesem ^aIl ist die Reaktio^ptemoeratur
die Rückflusstemperatur des Gemische.
"Die zur vollständisen Durchführung der Umsetzung erforderliche
Zeit liefft im allgemeinen zwischen etwa 0,5 un<i 3
und alle Produkte werden gewöhnlich in futen Ausbeuten erhalten.
-
Pie vorstehend erläuterte Arbeitsweise des Verfahrens
bevorzugt. Offensichtliche _Abwandlune-en sind brauchbar und
können angewandt werden. Zu diesen gehört beispielsweise die
Abwandlune·, bei der man die lussanffsverbindung· in Ge^renv/art
von Kaliumhydroxyd mit einem Phenol umsetzt und anschließend das Phenoxyderivat allmählich mit Ammoniumacetat erhitzt.
Die erflndun^ssemäß herstellbaren Verbindungen sind nharmakologisch
wirksam als blutdrucksenkende, entspannende, entzündungshemmende
und beruhigende Mittel« Beispielsweise bewirkten
4—Hydrazino-1F-2,3-benzoxazin und 4-Diäthylamino-IH-2,3-benzoxazin
eine deutliche Verringerung: des Blutdruckes
von 60 bis 120 mm H-?, als sie intravenös in Dosierungen von
0,5-5 mg/kg Hunden in.iiziert wurden. 4.-Methylamino-1H~2,3-benzoxazin
war als entzündungshemmendes Mittel bei einem
Ödemtest mit isländisch TVIoos wirksam; bei oraler Verabrei-
ohvms in Dosierungen von 50, 20, 10 mg/kg· bewirkte es eine
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r des ödem? um -37s", -,22w bzw. -9?·.
P.ei /1-Dimethylamine^,^-benzoyaz.in wurde beobachtet, ,daß
. j ·-.·-■·■■"-·- -
e« bei Mäusen den ^kelettmuskelt^nu? in einem vergleichs
weise stärkeren Grad ?ls T'.fie"nrobamat heruntersetzte.
'Die erfinfitin^pc-pn'-aß herstellbaren Verbindungen können in
Pharmazeuti sehen Zu samen set zünden, zusammen mit nharma.-z.eutiecr
brauchbaren"-Trägern,■·z.B. in Tabletten und Iniek-
+r orsaimullen, in Dosierungen von 10-100 mp: oral und von
10-40 ms intravenös oder intramuskulär verwendet werden.
ßeis"niel J Herstellung von 4-Butylamino-1H-2 , 3-benzoxazin
2,52 °- 4-öhlor-1H-2,3-benzoxazin wurden 3 Stunden in einem
verschlossenen Kolben bei 140Q0 mit 10 ecm Butylamin erhitzt.
Pas Gemisch v'urde abgekühlt, dann wurde das überschüssige
■Rutylarain im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Diäthyläther
a.ufjn-enommenT und die Lösung mit verdünnter HCl extrahiert.
Man erhielt dabei eine Lösung, die alkalisch Seemacht -and
dann erneut mit Diäthyläther extrahiert wurde. Diese Lösun-s:
wurde mit H?0 gewaschen, anschliessend getrocknet, und das
Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus DiisoOronyläther auskristallisiert, und man erhielt 2,2 g
Ausbeute) der Substanz mit einem Schmelz-Ounkt
von 62,5-6^,5°O.
Nach der Arbeitsweise des Beisniels 1 wurden die nachfolgenden
Derivate hergestellt:
_Rubstituenten Ausbeute Sc_hmelzOunkt Siedepunkt
H CH^" ' 86.3'?b 149-15O°C
H /F~\ -JGjb 188-189.5QC
209811/167 4 ©PO o0'
169536T
H -OH2 -CH2N(O2H5)
OH-
-N
-N
ν
ν
N-CH-
110-111 C 89-9O0C
18 0/0.
Herstellung von 4-
-IH-?, 3-benzoxazin.
Eine Lösung von 23,7 ff fein Oulverisiertem Kaliumnydroxyd in
170 g Phenol wurde mit 40 ff 4-0hlor-1H-2,3-"benzoxazin versetzt.
Das Gemisoh wurde auf einem Ölbad 4 Stunden auf 1^O C
erhitzt, dann auf 3O0C gekühlt und in 750 ecm lO'/S-i^es wässriges Natriumhydroxyd gegossen.
Diese Lösung wurde mit Diäthyläther extrahiert, und das Lösungsmittel
wurde abdestilliert. Der nlisre Rückstand wurde in 40 ecm Diisiopronyläther gelöst und in Eis 18 stunden
stehen gelassen. Der Niederschlag· wurde irewonnen und bei
Raumteirroeratur im Vakuum, p-etrooknet. Ausbeute: 3^>2 .?· (76'.-V);
Schmelzpunkt: 73-740C. :
5 g. 4-Phenoxy-1H-2,3-'benzoyazin wurden zu 30 & Ammoniumacetät
gegeben und auf 12O0C erhitzt, bis alles vollständig geschmolzen war. Die TemOeratur wurde auf 1500C erhöht, und das Ge-misch
wurde 30 Minuten bed dieser Temperatur gerührt. Das überschüssige
Ammoniumacetat wurde durch Vakuumdestillation auf einem Wasserbad entfernt," "dann wurde der Rückstand in 15 ecm
Wasser aufe-enommen und das Gemisch mit ^O^-i^er wässriger
NaOH basisch gemacht. Es trennte sich ein Öl ab, das sich durch Kühlen in Eis verfestigen ließ.
Das Rohprodukt wurde gewonnen und bei 500O auf einem Wasserbad
getrocknet. Dann wurde es in 15 ο cm Diäthyläther aufp-e-
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nommen, und die Lösung wurde am Rückfluss erhitzt. Anschlies—
send wurde das Gemisch in Eis p-ekühlt, und das Lösungsmittel
wurde abdestilliert. Als Ausbeute erhielt man 2 °: (60%) einer
Substanz mit einem Schmelzpunkt νου 134-1360O. Das 4-Amino-1K-?,
3-benzoxa7,in-hydroehlorid wurde durch Ausfällung au?
einer ä than ο 11 ö suns* der freien Base nach Zugabe von Chlorwasserstoff
in Äthanol erhalten.
Beisniel Q Herstellung vo^^-Hyd^ajanoj-1H-^|_3t£^n^xa^in.
Eine Lösungvon 0,5 & 4-ChIOr-IH-2, 3-benzoxazin in 5 ecm
Äthanol wurde mit 0,75 com Hydrazinhydrat versetzt, und das
G-emisch wurde 30 Minuter am Rückfluss erhitzt. Dann ließ man
es auf Raumtemperatur abkühlen und säuert es mit in Äthanol
gelöstem Chlorwasserstoff an. Das als Niederschlag erhaltene
Hydrazinhydrochlorid wurde verworfen, und das Filtrat wurde bei niedriger Temperatur im Vakuum konzentriert» Der Rückstand
wurde in .Diäthyläther .gelöst und in Eis abgestellt. Der so erhaltene
Niederschlag wurde gesammelt und aus Isonropanol umkristallisiert.
Die Ausbeute beträft 0,40 g (65f>) 4-Hydrazino-1H-2,3-benzoxazinhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt-von 138-1410C.
Die freie Base konnte nach üblichen Verfahren erhalten werden.
Beispiel 10 Herstellung von 4-(2-Methylhydranzino)-1H-.2,3-benzoxazin
2 ft 4-0hlor-1H-2, 3-benzoxazin, die in 10 ecm Äthanol gelöst
waren, wurden mit 1,66 g Me thy !hydrazin versetzt, und das erhaltene
Gemisch wurde 40 Minuten am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 40°C entfernt, und der Rückstand
wurde! in wasserfreiem Diethylether aufgenommen, von dem
unlöslichen Öl abgetrennt und filtriert. Dann wurde das Lösungsmittel
abdestilliert, und die Verbindung wurde aus Diisopropyläther
urakristallisiert« X)ie Ausbeute betrug 1/15 i?
Schmelzpunktί 94-960O,
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Benzoxazinderivaten der Formel-Rin der R ein Wasserstoff atom oder eine niedere A.lkyT srurrae bedeutet, R1 ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkvl.TruriOe, eine Dialkylaminoalkylgruprie, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine -NHR"-Gruppe bedeutet, bei der R" ein Wasserstoffatom oder eine niedere AlkylgruO-oe darstellt, oder R und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclischen ftüür bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Halogen-1H-2,3-benzoxazin der Formel .0,5 bis 3 Stunden bei 70 bis 150 C mit einer wenigstens äquimolaren Menge einer Verbindung der Formel MTRR' erhitzt , in der R und R' die vorstehende Bedeutung haben.Für; Lepetit S.p.A, Mailand /ItalienRecntsanwalt209811/1174
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB11794/66A GB1111184A (en) | 1966-03-17 | 1966-03-17 | 1h-2,3-benzoxazine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1695361A1 true DE1695361A1 (de) | 1972-03-09 |
Family
ID=9992829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19671695361 Pending DE1695361A1 (de) | 1966-03-17 | 1967-03-15 | Verfahren zur Herstellung von Benzoxazinderivaten |
Country Status (8)
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| CH (1) | CH471145A (de) |
| DE (1) | DE1695361A1 (de) |
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| GB (1) | GB1111184A (de) |
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Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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-
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-
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Also Published As
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|---|---|
| BE695670A (de) | 1967-09-01 |
| US3476752A (en) | 1969-11-04 |
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| CH471145A (fr) | 1969-04-15 |
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| FR1514558A (fr) | 1968-02-23 |
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