DEH0024837MA - - Google Patents
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
Tag der Anmeldung: 31. August 1955 Bekanmitgenxacht am 11. Oktober 1956
DEUTSCHES PATENTAMT
PATENTANMELDUNG
KLASSE 12 ο GRUPPE 25 INTERNAT. KLASSE C07c
H 24837 IVb/12 ο
Moses Wolf Goldberg, Upper Montclair, und Sidney Teitel, Nutley, N. J. (V. St. A.)
sind als Erfinder genannt worden
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt, Lörrach (Bad.)
Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen substituierten
2,6,6-Trimethylcyclohexen-(l)-yl-(l)-propyl- oder -butylaminen
bzw. deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen
Die Priorität der Anmeldungen in den V. St. v. Amerika vom 8. September 1954 und 10. Juni 1955
ist in Anspruch genommen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Aminen der folgenden
allgemeinen Formel
C Ho C Hq
-CH2-CH2-CH-(CHa)11-N-CH3
in welcher η die Zahl 0 oder 1, R Wasserstoff, eine
Alkyl-, oder Acylgruppe und R1 eine tertiäre Amino-
gruppe bedeutet, bzw. deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen.
609 657/486
H 24837 IVb/12 ο
In der vorstehenden Formel bedeutet der Ausdruck »Alkyleiw gerad- oder verzweigtkettige zweiwertige
aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die Alkylreste R sind vorzugsweise niedermolekulare Alkylgruppen, wie
Methyl, Äthyl oder Propyl. Der Acylrest R kann z. B. einen Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl- oder Diphenylacetylrest
bedeuten. Die tertiären Aminogruppen R1 umfassen Dialkylaminoreste, wie den
Dimethylaminorest und gesättigte basische monocyclische, fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische
Reste, wie den Piperidin-, Morpholin- oder Pyrrolidinrest. , Als Salze der erfindungsgemäß erhältlichen
Amine können z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, z. B. Oxalsäure,
Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Benzolsulfonsäure, hergestellt werden. Mit quaternisierenden
Mitteln, wie Alkylhalogeniden, wie Methyl-
,20 bromid, Äthyljodid, n-Butylchlorid, mit Dialkylsulfaten,
z. B. Dimethylsulfat, und mit Aralkylhalogeniden, z. B. Benzylbromid, werden die entsprechenden
quaternären Ammoniumverbindungen hergestellt. Die erfindungsgemäß herstellbaren Veras
fahrensprodukte haben eine bemerkenswerte Wirkung gegen Protozoen, z. B. gegen Trichomonas vaginalis,
und gegen pathogene Pilze, z. B. Trichophyton mentagrophytes und Microsporon lanosum. Ferner können
insbesondere die bis-quaternären Ammoniumsalze als Anthelmintica, z.B. in ..der Behandlung von Infektionen
durch Syphacia obvelata, verwendet werden. Die bis-quaternären Ammoniumsalze haben außerdem
eine dämpfende Wirkung auf die Reizübertragung durch die Ganglien und können deshalb als ganglienblockierende
Mittel Verwendung finden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der genannten therapeutisch wirksamen Amine der
vorstehenden allgemeinen Formel bzw. deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen ist dadurch
gekennzeichnet, daß man /3-Jonon oder 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i)
mit einem Diamin der allgemeinen Formel
H2N- Alkylen — R1
in welcher R1 eine tertiäre Aminogruppe bedeutet,
in Gegenwart von Reduktionsmitteln umsetzt und das erhaltene Amin gewünschtenfalls acyliert oder
alkyliert und bzw. oder in die normalen oder quaternären Ammoniumsalze überführt.
Als Reduktionsmittel wird vorzugsweise katalytisch aktivierter Wasserstoff verwendet. Die Alkylierung
kann durch Reduktion der entsprechenden N-Acylverbindungen mittels Lithiumaluminiumhydrid geschehen.
Die N-Acylderivate werden ihrerseits durch Umsetzung des Amins mit einem organischen Säureanhydrid
oder einem organischen Säurehalogenid gewonnen. Andererseits kann die Methylierung der zunächst
erhaltenen Amine auch z. B. durch Einwirkung einer Formaldehyd-Ameisensäure-Mischung bewirken.
Es ist aus der Literatur bereits bekannt, Aldehyde und Ketone in Gegenwart eines Reduktionsmittels mit
einem Amin umzusetzen (z.B. W. Foerst, Neuere Methoden der präparativen organischen Chem., 1949,
S. 105 bis 107). Daß diese Umsetzung sich aber auch
bei den erfindungsgemäß angewandten Ausgangsverbindungen durchführen läßt, kann dem Stand der
Technik nicht entnommen werden. Die aminierende Reduktion bei den erfindungsgemäß· angewandten
ungesättigten Ausgangsverbindungen führt deshalb überraschenderweise zum gewünschten Erfolg, und
die erhaltenen Verfahrensprodukte weisen zudem eine unerwartete vorteilhafte therapeutische Wirksamkeit
auf.
Die Erfindung sei durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
155 g (0,8 Mol) /3-Jonon und 214 g (1,85 Mol) /S-Diäthylaminoäthylamin
werden in 400 cm3 Äthylalkohol gelöst und in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators
bei einer Temperatur von 6o° und einem Druck von 105 kg/cm2 hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert,
der Alkohol abdestilliert und das verbleibende Öl im Vakuum einer fraktionierten Destillation unterworfen,
wobei man das N'-(i-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')
-yl-(1')] -propyl) -N, N-diäthyläthylendiamin vom Kp. = 13370,4 mm, n2 D a = 1,4723,
erhält.
50 g (0,17 Mol) des erhaltenen Diamins werden in 32,5 cm3 (0,6 Mol) go°/0iger Ameisensäure und 16,2 cm3 go
(0,19 Mol) 35°/oigem Formaldehyd gelöst. Diese
Lösung wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wird die Lösung im Wasserstrahlpumpenvakuum
eingeengt. Der sirupöse Rückstand wird mit i5°/oigem Kaliumhydroxyd stark alkalisch
gemacht und das Gemisch hierauf mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen
und mit Kaliumcarbonat getrocknet. Der Äther wird abdestilliert und das zurückbleibende Öl
fraktioniert destilliert, wobei man das N'-Methyl-N'-(1
- methyl - 3 - [2', 6', 6'- trimethylcyclohexen - (1')-yl-(i')]-propyl)-N,
N-diäthyl-äthylendiamin vom Kp. = i35°/o,3 mm>
nD = 1.4758, erhält.
mg (0,032 Mol) des N'-Methyl-N'-(i-methyl-3-[2',
6', 6'- trimethylcyclohexen - (1') - yl - (1')] - propyl)-N,
N-diäthyl-äthylendiamins werden in 100 cm3 Aceton,
die 40 Gewichtsprozent Methylbromid enthalten, gelöst. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Nach 48 Stunden werden die gebildeten weißen Kristalle abfiltriert, mit Aceton gewaschen
und getrocknet. Man erhält das Dimethobromid des N'-Methyl-N'-(i-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]
-propyl)-N, N-diäthyläthylendiamindihydrats, welches nach dem Umkristallisieren
aus Acetonnitril—Äther bei 195 bis 1960 (unter
Zersetzung) schmilzt.
Wird eine Lösung von 11,8 Teilen (0,04 Mol)
N'- (1 - Methyl - 3 - [2', 6', 6'- trimethylcyclohexen - (1')-yl-(i')]-propyl)-N,
N-diäthyl-äthylendiamin und 9,5 g (0,041 Mol) Diphenylacetylchlorid in 200 cm3 trockenem
Benzol 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend das Benzol abdestilliert, die verbleibende
gummiartige Masse mittels wäßrigem Natriumcarbonat alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und der Äther hierauf abdestilliert, so er-
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hält man als zurückbleibendes Öl das N'-Diphenylacetyl-N-(i-methyl-3-[2',
6', ö'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N,
N-diäthyl-äthylendiamin. Wird dieses in ioo cm3 Aceton, welches 40 Gewichtsprozent
Methylbromid enthält, gelöst, die erhaltene Lösung 48 Stunden stehengelassen, hierauf zur Trockne eingedampft
und der zurückbleibende, gelbgefärbte Gummi aus Äthylacetat—Petroläther kristallisiert, so
erhält man das Methobromid des N'-Diphenylacetyl-N'-(i-methyl-3-[2',
6', o'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N,
N-diäthyl-äthylendiamins; es schmilzt bei 144 bis 1460.
Wird der Ätherextrakt statt mit Methylbromid mit Bromwasserstoffgas behandelt, bis das Produkt kongosauer
reagiert, so wird nach dem Ab destillieren des Äthers dasN'-Diphenylacetyl-N'-(i-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N,
N-diäthyläthylendiaminhydrobromid erhalten, das aus Äthanol—Äther
mit F. = 180 bis i8i° kristallisiert.
20 g (0,035 Mol) dieses N'-Diphenylacetyl-N'-(i-methyl
- 3 - [2', 6', 6'- trimethylcyclohexen - (1') - yl - (i')]~
propyl) - N, N - diäthyl - äthylendiaminhydrobromids werden in Wasser suspendiert und diese Suspension
mit überschüssigem Natriumcarbonat versetzt, wor-
auf das Gemisch unter kräftigem Rühren mit Äther extrahiert wird. Der Ätherextrakt wird mit Wasser
gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet, worauf man den Äther abdestilliert. Das zurückbleibende Öl
wird in 100 cm3 Acetonitril gelöst, mit 7,6 g (0,035 Mol)
.30 p-Nitrobenzylbromid versetzt und die Lösung 24 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird hierauf gekühlt, die flüchtigen Bestandteile werden abdestilliert
und das zurückbleibende gummiartige Produkt aus Äthanol—Äther kristallisiert. Das so erhaltene
N-p-Nitrobenzylbromid des N'-Diphenylacetyl-N'-(i-methyl-3-[2',
6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N, N-diäthyl-äthylendiamins schmilzt bei 127
bis 1280.
206 g (1 Mol) 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i)
und 120 g (1,03 Mol) /3-Diäthylaminoäthylamin, gelöst in 400 cm3 Äthylalkohol, werden in Gegenwart eines Raney-Nickel-
Katalysators bei einem Druck von 105 kg/cm2 und einer Temperatur von 150° hydriert. Dann wird der
Katalysator abnitriert, der Alkohol abdestilliert und das zurückbleibende Öl im Vakuum fraktioniert
destilliert, wobei man das N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(i')]-butyl)-Ν,Ν-diäthyl-
äthylendiamin vom Kp. = i4O°/o,o7 mm,
n" =
1,4783, erhält.
Wird ein Teil des erhaltenen Produktes mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt, so erhält
man das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus Wasser-Methylalkohol-Aceton
bei 201 tois 2020 (unter Zersetzung)
schmilzt.
Werden 61,6 g (0,2 Mol) N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen
- (1') - yl - (1')] - butyl) - N, N - diäthyläthylendiamin
in 26 cm3 (0,5 Mol) o,o°/0iger Ameisensäure
gelöst und diese Lösung mit 19 cm3 (0,22 Mol) 35°/oigem Formaldehyd versetzt, die erhaltene Lösung
unter Rühren 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, der Überschuß an Formaldehyd und Ameisensäure abdestilliert,
das zurückbleibende Öl mit 30°/(,igem Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht, mit Äther
extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther hierauf
abdestilliert, so erhält man ein zurückbleibendes Öl, das nach einer fraktionierten Destillation im Vakuum
das N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1') -yl- (i')] -butyl) -N, N-diäthyl-äthylendiamin
vom Kp. 13470,07 mm, n% = 1,4770, liefert.
Ein Teil der erhaltenen Verbindung wird mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt, wobei man
das entsprechende Dioxalat erhält, welches, aus Methylalkohol—Aceton
umkristallisiert, bei 183 bis 1840
(unter Zersetzung) schmilzt.
Werden 16 g (0,05 Mol) N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2',
6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-N, N-diäthyl-äthylendiamin mit 100 cm3 Aceton, die
40 Gewichtsprozent Methylbromid enthalten, behandelt, dieses Gemisch 48 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen, anschließend die entstandene Lösung zur Trockne eingedampft und der zurückbleibende
Gummi aus Isopropanol—Äther kristallisiert, so erhält
man das Dimethobromid des N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-butyl-N,
N-diäthyl-äthylendiaminsesquihydrats; es schmilzt bei 65 bis 66°, wobei bei 61° Sinterung eintritt.
Man versetzt eine Lösung von 38,4 g (0,2 Mol) (S-Jonon und 23 g (0,2 Mol) 3-Dimethylaminopropylamin
in 150 cm3 Äthylalkohol mit etwa 20 g Raney-Nickel-Katalysator.
Das Gemisch wird bei 150° und 105 kg/cma hydriert, worauf der Katalysator abfiltriert,
der Äthylalkohol abdestilliert und das verbleibende Öl im Vakuum fraktioniert destilliert wird.
Man erhält das N'-(i-Methyl-3-[>', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')
-yl-(i')]-propyl)-N, N-dimethyl-i, 3 - propandiamin vom Kp. = I2o°/o,i mm, η%
= 1,4743· 1O5
Ein Teil des erhaltenen Produktes wird mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt, wobei
man das entsprechende Dioxalathemihydrat in kristalliner Form erhält, welches nach dem Umkristallisieren
aus 95°/oigem Äthanol bei 172 bis 1730 (unter Zer-Setzung)
schmilzt.
Nach der im Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise werden 43,9 g (0,16 Mol) N'-(i-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')].-propyl)-N,
N-dimethyli, 3-propandiamin, 31,2 cm3 (0,52 Mol) 90°/Oige Ameisensäure
und 16 cm3 (0,18 Mol) 35%iger Formaldehyd
miteinander zur Umsetzung gebracht, wobei man das N'-(i-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N\
N, N-trimethyl-i, 3-propandiamindioxalat vom F. = 226 bis 2270 (unter Zersetzung) nach
dem Kristallisieren aus 8o°/0igem Äthylalkohol erhält. 31,5 g (0,107 Mol) N'-(i-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N',
N, N-trimethyli, 3-propandiamin und überschüssiges Methylbromid
werden in Aceton miteinander umgesetzt, wobei man das bis-Methobromid des N'-(i-Methyl-3-[2', 6',
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6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N', N, N-trimethyl-i,
3-propandiaminmonohydrats vomF. =202 bis 2040 (unter Zersetzung und nach dem Umkristallisieren
aus Acetonitril) erhält.
5
5
38,4 g (0,2 Mol) ß-Jonon und 26 g (0,2 Mol) 3-D1-äthylaminopropylamin
werden nach den Angaben des Beispiels 3 umgesetzt. Man erhält das N'-(i-Methyl-3-[2',
6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N,
N-diäthyl-i, 3-propandiamin vom Kp. = 122'bis
12570,08 mm, nli = 1,471S-
. Wird ein Teil dieses Produktes mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt, so erhält man das entsprechende
Dioxalat, welches kristallin anfällt und nach dem Umkristallisieren aus Wasser—Acetonitril
unter Zersetzung bei 178 bis 1790 schmilzt.
38,4 g (0,2 Mol) ß-Jonon und 37,2 g (0,2 Mol) 3-D1-butylaminopropylamin
werden in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt. Man erhält das N'-(i-Methyl-3-[2', 6', ö'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-N,
N-dibutyl-i, 3-propandiamin vom Kp. = 150 bis 15370,06 mm, n2 D 8 = 1,4728.
Wird ein Teil des erhaltenen Produktes mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt, so erhält
man das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus 95°/oigem
Äthylalkohol bei 611 bis 1630 (unter Zersetzung)
schmilzt.
38,4 g (0,2 Mol) /S-Jonon und 28,4 g (0,2 Mol)
N-Amino propylmorpholin werden gemäß'_der im Beispiel
3 beschriebenenJ'Methode unter Bildung des N'-(i-Methyl-3-[2',
6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-3"-N-morpholinyl-propylamins
vom Kp. = 155 bis 1580, n2p = 1,4859, miteinander umgesetzt.
Ein Teil dieser Verbindung wird mitfeiner Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt und liefert dabei
das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus 8o°/oigem Äthylalkohol
bei 186 bis 1870^ (unterJZersetzung) schmilzt.
26,2 g (0,081 Mol) N'-(i-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-3"-(N-morpholinyl)-pro-
pylamin, 16,2 cm3 (0,27 Mol) 9O°/0ige Ameisensäure
und 8,1 cm3 (0,92 Mol) 35°/oiger Formaldehyd werden
miteinander umgesetzt, wobei man das N'-Methyl-N'-(i-methyl-3-[2',
6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-pr
opyl) -3 " - (N-morpholinyl) -pr opylamindioxalat vom
F. = 193 bis 1940 (unter Zersetzung) nach dem Umkristallisieren aus 8o°/oigem Äthylalkohol erhält.
10 g (0,03 Mol) N'-Methyl-N'-(i-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl)-3"-(N-morpholinyl)-propylamin
und überschüssiges Methylbromid werden in Aceton umgesetzt. Man erhält das bis-Methobromid
des N'-Methyl-N'-(i-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-propyl-3"-(N-morpholinyl)-propylaminsesquihydrats
vom F. = 213 bis 2150 (unter Zersetzung) nach dem Umkristallisieren aus
95°/oigem Äthylalkohol-Nitromethan-Äther.
41,2 g (0,2 Mol) 4-[2', 6', o'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i)
und 23 g (0,2 Mol) 3-Dimethylaminopropylamin werden in der im Beispiel
3 beschriebenen Weise miteinander zur Reaktion gebracht, wobei das N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-N,
N-dimethyl-i, 3-propandiamin vom Kp. = 130 bis 13370,1 mm, n2£ =
1,4772, erhält.
Behandelt man einen Teil des erhaltenen Produktes mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton, so erhält
man das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus 80 °/oigem Äthanol—absolutem
Äthanol bei 201 bis 2030 (unter Zer-Setzung)
schmilzt.
9,1 g (0,03 Mol) N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-N,
N-dimethyl-i, 3-propandiamin werden in 6 cm3 (0,1 Mol) 90°/oiger Ameisensäure
gelöst, und diese Lösung wird mit 3 cm3 (0,034 Mol) 35°/oigem Formaldehyd versetzt. Die Lösung wird
unter Rühren auf dem Dampfbade 3 Stunden erhitzt und hierauf der Überschuß an Formaldehyd und
Ameisensäure abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird mit 30°/Oigem Natriumhydroxyd stark alkalisch
gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und mit Kaliumcarbonat
getrocknet, worauf der Äther abdestilliert wird. Es bleibt ein Öl zurück, welches aus N'-Methyl-N'-(2-rnethyl-4-[2',
6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl-N, N-dimethyl-i, 3-propandiamin vom Kp. == 127 bis
12970,3 mm besteht; wird dasselbe mit einer Lösung
von Oxalsäure in Aceton behandelt, so erhält man das entsprechende Dioxalat, welches nach dem Umkristallisieren
aus Methylalkohol bei 190 bis 191° (unter Zersetzung)
schmilzt.
40 g (0,082 Mol) N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-N,
N-dimethyli, 3-propandiamin dioxalat werden in Wasser suspendiert
und mit überschüssigem Natriumcarbonat versetzt, worauf das entstandene Gemisch unter kräftigem
Rühren mit Äther extrahiert wird. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und der Äther abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird in 15 cm3 Aceton gelöst und
hierauf mit weiteren 250 cm3 Aceton, die 40 Gewichtsprozent Methylbromid enthalten, versetzt. Diese Lösung
wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt: Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus
Acetonitril umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man das bis-Methobromid des N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-N',
N, N-trimethyl-i, 3-propandiamins, welches bei 219 bis 2200
(unter Zersetzung) schmilzt (nach vorherigem Erhitzen von 30 je Minute auf 1800)·
41,2 g (0,2 Mol) 4-[2', 6', o'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i)
und 26 g (0,2 Mol) 3-Diäthylaminopropylamin werden gemäß der im Beispiel
3 beschriebenen Methode miteinander zur Reak-
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tion gebracht, wobei man das N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-N,
N-diäthyli, 3-propandiamin vomKp.=i45 bis 147°, «^=1,4778,
erhält.
Wird ein Teil der erhaltenen Substanz mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt, so entsteht
das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus 8o%igem Äthanol—absolutem
Äthanol bei 182 bis 1830 (unter Zersetzung)
schmilzt.
9,7 g (0,3 Mol) N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-N,
N-diäthyl-i, 3-propandiamin, 6 cm3 (0,1 Mol) 90%ige Ameisensäure und
3 cm3 (0,034 Mol) 35%iger Formaldehyd werden in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise zur Umsetzung
gebracht, wobei man das N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl-N, N-diäthyl-i,
3-propandiamindioxalat erhält, welches nach dem Umkristallisieren aus Wasser—Äthylalkohol
bei 198 bis 1990 (unter Zersetzung) schmilzt.
41,2 g (0,2 Mol) 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i)
und 37,2 g (0,2 Mol) 3-Dibutylaminopropylamin werden in der gleichen
Weise wie im Beispiel 3 miteinander zur Umsetzung gebracht, wobei man das N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]~butyl)-N,
N-dibutyli, 3-propandiamin vom Kp. = 155 bis 15870,06 mm,
«|e = 1,4758, erhält.
Behandelt man einen Teil dieses Produktes mit
einer Lösung von Oxalsäure in Aceton, so erhält man
nach dem Umkristallisieren aus 6o°/0igem Äthylalkohol
das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form vom
F. = 187 bis i88° (unter Zersetzung).
41.2 g (0,2 Mol) 4~[2', 6', o'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i)
und3i,2 g (0,2 Mol) 5-Diäthylamino-2-aminopentan werden in der im Beispiel
3 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt, wobei man das N'-(2-Methyl-4~[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i)-yl-(i")]-butyl)-4"-methyl-N,
N-diäthyli, 4-butandiamin vom Kp. = I42o/o,o7 mm, n" =
1,4783, erhält.
Wird ι Teil der erhaltenen Verbindung mit einer
Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt und das erhaltene Dioxalat, welches in kristalliner Form anfällt,
aus 95 °/oigem Äthanol umkristallisiert, so schmilzt es bei 168 bis 1700 (unter Zersetzung).
10.3 g (0,03 Mol)N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-4"-methyl-N,
N-diäthyli, 4-butandiamin, 6 cm3 (0,1 Mol) i9°/oige Ameisensäure
und 3 cm3 (0,034 Mol) 35%iger Formaldehyd
werden in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise mit
CH, CH,
einander umgesetzt, wobei man das N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2',
6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]- 6S
butyl)-4"-methyl-N, N-diäthyl-i, 4-butendiamindioxalat vom F. = 138 bis 140° nach dem Umkristallisieren
aus Äthylalkohol—Aceton erhält.
10 g (0,027 Mol) N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(i')]-butyl)-4"-methyl-N,
N-diäthyl-i, 4-butandiamin werden in 100 cm3 Aceton gelöst, und diese Lösung wird mit 14 g (0,1-4 Mol)
Methyljodid versetzt, 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen, anschließend auf ein kleines Volumen
eingeengt und das erhaltene Öl aus Äthylalkohol kristallisiert. Es entsteht bis-Methojodid des N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2',
6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-4"-methyl-N,
N-diäthyl-i, 4-butandiamins vom F. = 138 bis 140°.
τ-, ...
41,2 g (0,2 Mol) 4-^ 6^6'-Tri
(0H
(0H
)()4g() N-Aminopropylmorpholin werden gemäß der im Beispiel
3 beschriebenen Methode miteinander zur Reaktion gebracht, wobei man das N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen
- (i')-yl- (i')]-butyl- (3"- (N-morpholinyl)-propylamin
vom Kp. = 157 bis i6o°/o,i mm,
nf = 1,4877, erhält.
Behandelt man einen Teil dieser Verbindung mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton, so erhält man
das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol
bei 171 bis 1730 (unter Zersetzung) schmilzt.
10 g (0,03 Mol) N'-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-3"-(N-morpholinyl)-propylamin,
6 cm3 (0,1 Mol) 90%ige Ameisensäure und 3 cm3 (0,034 Mol) 35%iger Formaldehyd werden gemäß
Beispiel 7 miteinander umgesetzt, wobei man das N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2', 6', o'-trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-butyl)-3"-(N-morpholinyl)-propylamindioxalat
vom F. = 197 bis 1980 (unter Zersetzung) nach
dem Umkristallisieren aus 8o°/0igem Äthylalkohol erhält.
15g (0,042 Mol) N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2', 6', 6'- io5
trimetnylcyclohexen- (1') -yl- (i')] -butyl) -3"- (N-morpholinyl)-propylamin
und überschüssiges Methylbromid in Aceton werden in der im Beispiel 7 beschriebenen
Weise miteinander umgesetzt, wobei man das bis-Methobromid des N'-Methyl-N'-(2-methyl-4-[2', 6', 6'- nc
trimethylcyclohexen- (i') -yl- (i')] -butyl)-3"- (N-morpholinyl)-propylamin
vom F. = 206 bis 208° (unter Zersetzung) nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan—Äther
erhält.
Claims (2)
- PATENTANSPRÜCHE:i. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Aminen der allgemeinen FormelCH3CH2-CH2-CH- (CH2)„ —N —Alkylen — R1
CH3 I609 657/486H 24837 IVb/12 οin welcher η die Zähl ο oder ι, R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Acylgruppe und R1 eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, bzw. deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Jonon oder 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (i') -yl- (i')] -2-methylbuten- (2) al-(i) in bekannter Weise mit einem Diamin der allgemeinen FormelH2N-(Alkylen) —R1worin R1 eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, in Gegenwart von katalytisch aktiviertem Wasserstoff umsetzt und das erhaltene Amin gewünschtenf alls in üblicher Weise acyliert oder alkyliert und bzw. oder in ein normales oder quaternäres Salz überführt. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Amin zuerst mittels eines organischen Säureanhydrids bzw. -halogenids acyliert und anschließend das erhaltene acylierte Amin mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert.In Betracht gezogene Druckschriften:
W. Foerst, Neuere Methoden der präparativenorganischen Chemie, 1949, S. 105 bis 107;Ind. Engng. Chem., Bd. 44, 1952, S. 1983 bis 1988;Bd. 45, 1953, S. 1915 bis 1918.© 609 657/486 10.56
Family
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