Verfahren zur Herstellung von basischen substituierten Thiaxanthenen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung basischer substituierter Thiaxanthene der Formel
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in welcher R Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe bedeutet.
Wenn R in der Formel (1) ein Halogen oder eine Methoxygruppe bedeutet, dann kommt das Thiaxanthen als ein Cis-und als ein Trans-Isomer vor.
Abgesehen von den Isomeren von 2-Chlor-9- (3'- dimethylamino-propyliden)-thiaxanthen in der Form der freien Basen, sind die Cis-und die Trans-Isomere der Verbindungen der Formel (1) bisher unbekannt, jedoch bietet das erfindungsgemässe Verfahren Vorteile hinsichtlich der Ausbeute und der Reinheit auch bei den bereits bekannten Isomeren.
Die Verbindungen der Formel (1) besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaft ; so üben sie eine ausgesprochene die Erregbarkeit des zentralen Nervensystems herabsetzende Wirkung aus und haben auch einen antiemetischen Effekt. Bei Tierversuchen zeigen die Verbindungen eine stark beruhigende Wirkung und können die motorische Aktivität herabsetzen, ohne doch gleichzeitig einen hypnotischen Effekt zu haben ; weiterhin potenzieren sie die Wirkung der Barbiturate und der Analgetica, verlängern deren Wirkung und haben einen hypothermischen Effekt bzw. setzen die Körpertemperatur unter die normale Temperatur herab. Ausserdem besitzen sie eine den Blutdruck herabsetzende sowie eine krampflösende Wirkung und zeigen einen deutlichen Anti Epinephrin-Effekt.
Bei Tierversuchen wurde nachgewiesen, dass diese pharmakodynamischen Effekte, welche die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen gemeinsam mit dem Chlorpromazin haben, von gleicher Stärke und in einigen Fällen sogar erheblich stärker sind als die von dem Chlorpromazin herbeigeführten. Auch klinisch zeigen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen ähnliche Effekte wie diejenigen des Chlorpromazins. Bei der Behandlung von Psychoneurosen und Psychosen wirken sie Angst-und Spannungserscheinungen entgegen oder beseitigen dieselben überhaupt ; ebenso wirken sie, in gleicher Weise wie das Chlorpromazin, Erregungszuständen, z. B. in der Form motorischer Hyperaktivität, entgegen.
Was die Stärke der obigen Effekte anbelangt, so hat man feststellen können, dass die einzelnen Cisund Trans-Isomere der Verbindungen der Formel (1) wesentlich verschieden voneinander sind, und dass die Trans-Isomere der durch Chlor und die Methoxygruppe substituierten Verbindungen sich dadurch von den anderen unterscheiden, dass sie die erwähnten wertvollen therapeutischen Eigenschaften kombiniert mit einer angemessen geringen Giftigkeit besitzen. Es ist daher von Bedeutung, dal3 es möglich ist, die Trans-Isomere in einem praktisch reinen Zustand zu gewinnen, insbesondere wichtig deshalb, weil die Cis Isomere dabei nicht verlorengehen, sondern gewonnen und in ein Gemisch der beiden Isomere umgewandelt werden können. Dieses Gemisch kann dann wieder als Ausgangsmaterial für die Isolierung des Trans-Isomers verwendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist gekennzeichnet durch die Behandlung einer Verbindung der Formel
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mit einem Wasser abspaltenden Mittel und Umsetzen der erhaltenen ungesättigten Verbindung mit einem Methylierungsmittel oder die Behandlung mit einem Mittel, das sowohl wasserabspaltend als auch methylierend wirkt. Anschliessend kann man aus dem Reaktionsgemisch das Thiaxanthen als solches oder in der Form eines sauren Additionssalzes isolieren. Wenn R ein Halogen oder eine Methoxygruppe ist, wird das Trans-Isomer vorteilhaft durch fraktionierte Kristallisation isoliert.
Zweckmässigerweise wird die Reaktion in einem Lösungsmittel ausgeführt. Im allgemeinen wird es am leichtesten sein, das erfindungsgemäss erhaltene Thiaxanthen-Derivat in der Form eines sauren Additionssalzes desselben zu isolieren, aus welchem die Base freigemacht und-falls es gewünscht wird-in ein Salz einer anderen Säure umgewandelt werden kann.
Beispiele für Lösungsmittel sind die Ather, Chloroform, Benzol und Toluol. Falls es gewünscht werden sollte, kann jedoch die Methylierung auch in wässeriger Lösung ausgeführt werden.
Für die Bildung der erwähnten sauren Additionssalze werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, welche in therapeutischen Dosen ungiftig sind, z. B.
Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure und Maleinsäure.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden Wasserabspaltung und Methylierung mittels Formaldehyd unter sauren Verhältnissen ausgeführt, wobei es ganz besonders zweckmässig ist, ein Gemisch aus Formaldehyd und Ameisensäure zu verwenden. Das hat den Vorteil, dass quatemäre Ammoniumverbindungen, welche manchmal als Nebenprodukte gebildet werden, wenn andere Methylierungsmittel zur Anwendung gelangen, bei der vorerwähnten Ausfüh- rungsform eben nicht gebildet werden, weiterhin dass die Reaktionen in einer einzigen Stufe ausgeführt werden können.
Man kann als Methylierungsmittel ein Gemisch aus Formaldehyd und Ameisensäure verwenden, aber auch andere Methylierungsmittel, z. B. Methyljodid oder Dimethylsulfat, können zur Anwendung kommen, wobei es zweckmässig ist, die Reaktion langsam und unter gelinden Bedingungen vor sich gehen zu lassen, um die Bildung quaternärer Verbindungen zu verhindern oder die Bildung derselben auf ein Mindestmass zu beschränken.
Falls nach dem erfindungsgemässen Verfahren ein Isomerengemisch erhalten wird, so hat man es als besonders zweckmässig befunden, die Isolierung des Trans-Isomers auszuführen durch fraktionierte Kristallisation eines Gemisches der sauren Additionssalze der Isomeren und Isolierung des Trans-Isomers aus den resultierenden Fraktionen des sauren Additionssalzes des Trans-Isomers. Falls es gewünscht wird, kann man anschliessend das aus den verbleibenden Fraktionen erhaltene saure Additionssalz des Cis-Isomers mit einem Halogenwasserstoff in Chloroform umsetzen, um eine Thiaxanthylium-Verbindung zu bilden, worauf zur Trockne eingedampft wird.
Hierbei bildet sich wieder ein Isomerengemisch, aus welchem das Trans-Isomer neuerdings durch fraktionierte Kristallisation isoliert werden kann.
Natürlich ist es möglich, den letzteren Vorgang zu wiederholen ; das führt zu einer Umwandlung des Cis-Isomers in das Trans-Isomer, so dass man also höhere Ausbeuten an dem letzteren erhält. Die er wähnte Umlagerung des einen Isomers in das andere ermöglicht die Gewinnung des gewünschten Isomers in Ausbeuten bis zu 80 bis 90 I/o aus einem Isomerengemisch eines Thiaxanthens von der Formel (1), unter gleichzeitiger Umlagerung des anderen in das gewünschte Isomer.
Wie aus obigem hervorgeht, kann man durch die Behandlung eines sauren Additionssalzes einer der isomeren Basen der Formel (1) mit einem Halogenwasserstoff leicht eine Umlagerung in ein Isomerengemisch erhalten. Es wird gewöhnlich vorgezogen, ein therapeutisch wirksames Amin in der Form eines sauren Additionssalzes desselben zu verwenden, selbst wenn die freien Amine in kristalliner Form zu haben sind ; das erfolgt insbesondere im Hinblick auf die Möglichkeit der Herstellung wässeriger Lösungen zu Injektionszwecken.
Angesichts der Gefahr, dass bei der Herstellung saurer Additionssalze aus den freien Basen der Formel (1) eine unerwünschte Umlagerung stattfinden könnte, ist es ein Vorzug der genannten Methode, dass das gewünschte Isomer in der Form eines sauren Additionssalzes isoliert wird, so dass zu der Zeit, wo das gewünschte Isomer bereits in reinem Zustande isoliert wurde, eine Salzbildung vermieden wird.
Als Lösungsmittel für die fraktionierte Kristallisation kann jedes beliebige Lösungsmittel verwendet werden, in welchem die einzelnen Isomere genügend verschieden voneinander löslich sind, z. B. Wasser oder organische Lösungsmittel, z. B. Alkanole, Ather oder Ketone. Die Wahl des Lösungsmittels für die fraktionierte Kristallisation hängt von den Löslich- keiten der sauren Additionssalze der einzelnen zu isolierenden Isomere ab und weiterhin von dem sauren Anteil der sauren Salze ; es ist ziemlich leicht, Kombinationen herauszufinden, welche zufriedenstellende Ausbeuten und eine genügende Reinheit der isolierten sauren Additionssalze ergeben.
Die relative Wirksamkeit der Trans-Isomere der Formel (1), der entsprechenden Cis-Isomere und von Chlorpromazin, alle in der Form ihrer Hydrochloride, ist aus den nachstehenden Tabellen ersichtlich.
Die das Bewegungsvermögen herabsetzende Wirkung wurde bei Mäusen in Notilitätskäfigen bestimmt, ausgedrückt als die Dosis (mg/kg), welche das Bewegungsvermögen auf 500/o desjenigen von Kontroll- mäusen (DR 50) verminderte.
Tabelle 1 R in Formel (1)Isomer Verabfolgung DR 50 bedeutet mg/kg Cl Trans intraperitoneal 0, 4
Trans peroral 1, 7
Cis intraperitoneal 4, 7 CH30 Trans intraperitoneal 0, 6
Cis intraperitoneal 10, 0
Trans peroral 3, 3 Chlorpromazin intraperitoneal 2, 4 peroral 3, 5
Die Wirkung auf die Körpertemperatur wurde bei Ratten bestimmt, und zwar durch rektale Messung alle 15 Minuten auf die Dauer von 51/2 Stunden nach der Verabfolgung. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 angeführt.
Tabelle 2
Dosis Senkung der Max. Wirkung R= Isomer VerabfolGung m k Körpertemperatur in Minuten nach in g der Cl Trans i. p. * 1, 0 1, 1 90
2, 5 2, 8 90
5, 0 4, 6 240 'Cis i. p. 5, 0 0, 7 30
Trans p. o. * 10 3, 1 150 25 6, 2 300 CH30 Trans i. p. 5, 0 2, 0 90
Cis i. p. 5, 0 0, 0- Chlorpromazin i. p. 1, 0 1, 2 150
2, 5 2, 6 120
5, 0 3, 6 180 * i. p. = intraperitoneal p. o.
= peroral
Die temperatursenkende Wirkung von Gemischen der Hydrochloride der Cis-und der Trans-Isomere von der Formel (1) bei Ratten durch intraperitoneale Injektion wurde festgestellt als ungefähr verhältnisgleich zu der Menge des Trans-Isomers in dem eingespritzten Gemisch ; damit war der Nachweis erbracht, dass die Cis-Isomere die Wirkung der Trans Isomere nicht potenzieren.
Da die Cis-und die Trans-Isomere ungefähr den gleichen Grad der Giftigkeit besitzen, ist der therapeutische Index der letzteren sehr viel höher als derjenige der ersteren.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 9- (3'- Aminopropyl)-thiaxanthydrole können hergestellt werden aus den entsprechenden Thiaxanthydrolen durch die Reaktion mit Acrylnitril mit anschliessender Reduktion unter milden Bedingungen, z. B. mittels Lithium-Aluminium-Hydrid oder Natrium-Bor-Hydrid.
Die in den Beispielen verwendete Nomenclatur stimmt überein mit Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie.
Alle Schmelzpunkte wurden bestimmt nach der Pharmacopeia Danica.
Beispiel 1
25 g 2-Chlor-thiaxanthydrol werden aufgelöst in 30 ml Benzol und 3 g Benzyltrimethylammoniumhydroxyd. Unter Rühren werden langsam 10 g Acrylnitril hinzugesetzt, wobei die Temperatur auf einer Höhe von 30-35 gehalten wird. Nach einstündigem Rühren bei 300 wird das Gemisch auf einem Dampfbade auf 809 erhitzt und unter dauerndem Rühren 1/2 Stunde lang auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen werden 100 ml Wasser hinzugesetzt und anschliessend wird verdünnte Salzsäure hinzugesetzt, um den pH-Wert auf 5 einzustellen. Die Benzolphase wird isoliert und das Benzol wird abdestilliert, worauf der Rückstand mit Ather behandelt wird.
Die auf diese Weise als Nebenprodukt erhaltenen Kristalle von 2-Chlor-thiaxanthon werden abfiltriert.
Die ätherische Lösung, welche das gebildete 9-beta Cyanäthyl-2-chlor-thiaxanthydrol enthält, wird durch Behandlung von 5 g Lithium-Aluminium-Hydrid auf einem Dampfbade 5 Stunden lang am Rückfluss reduziert. Hernach wird Wasser vorsichtig hinzugesetzt, um einen IJberschuss von Lithium-Aluminium-Hydrid zu zersetzen, worauf die Atherphase isoliert, getrocknet und eingedampft wird. Hierdurch erhält man 9- (3'-Aminopropyl)-2-chlor-thiaxanthydrol als eine halbkristalline Substanz, welche ohne weitere Reinigung auf einem Dampfbade 8 Stunden lang mit einem Gemisch aus 5 ml 40 /sigem Formaldehyd und 6 ml wasserfreier Ameisensäure behandelt wird.
Das Gemisch lässt man über Nacht stehen und verdünnt dann mit Wasser ; zwecks alkalischer Reaktion wird ver dünnte Natronlauge hinzugesetzt. Das Gemisch wird mit Ather extrahiert und nach Behandlung mit akti- vierter Kohle wird mit Chlorwasserstoff gesättigter Äther tropfenweise hinzugesetzt, um das Hydrochlorid von 9- (3'-Dimethylaminopropyliden)-2-chlor- thiaxanthen auszufällen.
Das Hydrochlorid wird abfiltriert und in warmem Aceton gelöst, aus welchem es beim Abkühlen auskristallisiert ; es hat einen Schmelzpunkt von 200-201 . Wiederholte Umkristal- lisationen des diesem Produkt entsprechenden Hydrosulfats aus Athanol mit anschliessender Kristallisation des regenerierten Hydrochlorids aus Aceton ergaben ein Hydrochlorid als eine weisse kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 207, 5-2080. Aus der Athanol-Mutterlauge kann eine kristalline Base mit einem Schmelzpunkt von 97-98"isoliert werden.
Diese wiederum kann in ein Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 223-224 umgewandelt werden.
Die beiden Hydrochloride stellen eine Cis-bzw. eine Trans-Form der Substanz dar.
Beispiel 2
Verwendet man in Beispiel 1 an Stelle von 25 g 2-Chlor-thiaxanthydrol 21, 5 g Thiaxanthydrol, dann erhält man das Hydrochlorid von 9- (3'-Dimethyl- aminopropyliden)-thiaxanthen als eine farblose kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 160 .
Beispiel 3
Verwendet man in Beispiel 1 an Stelle von 25 g 2-Chlor-thiaxanthydrol 24, 5 g 2-Methoxy-thiaxanthy- drol, dann erhält man das Hydrochlorid von 9- (3'- Dimethylaminopropyliden)-2-methoxy-thiaxanthen als ein Isomerengemisch.
20 g dieses Gemisches werden aufgelöst in 100 ml wasserfreiem Ather und dann mit einer Lösung von Weinsäure in Athanol versetzt. Die sich ausscheidenden Tartrate werden abfiltriert und in der geringstmöglichen Menge siedendem Wasser aufgelöst. Beim Abkühlen der Lösung kristallisieren 12 g eines Tartrats aus. Dieses Tartrat, welches in kaltem Wasser nur schwach löslich ist, enthält Kristallisationswasser und hat daher einen Schmelzpunkt, der je nach dem Ausmass des Erhitzens erheblich schwankt. Nach Umkristallisieren aus Chloroform beläuft sich der Schmelzpunkt auf 162-163 . Die dem erwähnten Tartrat entsprechende Base kristallisiert aus Petrol äther aus. Die Ausbeute belief sich auf 7 g der Base.
Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther hatte diese Base einen Schmelzpunkt von 76 bis 77"und stellte die Trans-Form dar.
Das Hydrochlorid dieser Trans-Base wird hergestellt durch vorsichtiges Neutralisieren der Base in Aceton mit einer Acetonlösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff, wobei ein Überschuss des letzteren vermieden werden muss. Lässt man die Lösung stehen, dann kristallisiert das Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 172-173 aus.
Die wässerige Mutterlauge aus der ersten Kristallisation des schwach löslichen Tartrats wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht ; die sich dabei abscheidende Base wird mit Ather extrahiert. Nach Trocknen und Abdampfen des Äthers wird die Base in 50 ml absoluten Athanols gelöst. Die Athanollösung wird vorsichtig neutralisiert mittels einer Äthanollösung wasserfreien Chlorwasserstoffes, unter Vermeidung eines Uberschusses des letzteren, worauf 11 g eines Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 180-181 auskristallisieren. Die diesem Hydrochlorid entsprechende Base wurde nicht in kristallinem Zustande erhalten ; sie stellt die Cis-Form dar.