Verfahren zur Herstellung von basischen substituierten Thiaxanthenen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung basischer substituierter Thiaxanthene der Formel
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in welcher R Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe bedeutet.
Wenn R in der Formel (1) ein Halogen oder eine Methoxygruppe bedeutet, dann kommt das Thiaxanthen als ein Cis-und als ein Trans-Isomer vor.
Abgesehen von den Isomeren von 2-Chlor-9- (3'- dimethylamino-propyliden)-thiaxanthen in der Form der freien Basen, sind die Cis-und die Trans-Isomere der Verbindungen der Formel (1) bisher unbekannt, jedoch bietet das erfindungsgemässe Verfahren Vorteile hinsichtlich der Ausbeute und der Reinheit auch bei den bereits bekannten Isomeren.
Die Verbindungen der Formel (1) besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaft ; so üben sie eine ausgesprochene die Erregbarkeit des zentralen Nervensystems herabsetzende Wirkung aus und haben auch einen antiemetischen Effekt. Bei Tierversuchen zeigen die Verbindungen eine stark beruhigende Wirkung und können die motorische Aktivität herabsetzen, ohne doch gleichzeitig einen hypnotischen Effekt zu haben ; weiterhin potenzieren sie die Wirkung der Barbiturate und der Analgetica, verlängern deren Wirkung und haben einen hypothermischen Effekt bzw. setzen die Körpertemperatur unter die normale Temperatur herab. Ausserdem besitzen sie eine den Blutdruck herabsetzende sowie eine krampflösende Wirkung und zeigen einen deutlichen Anti Epinephrin-Effekt.
Bei Tierversuchen wurde nachgewiesen, dass diese pharmakodynamischen Effekte, welche die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen gemeinsam mit dem Chlorpromazin haben, von gleicher Stärke und in einigen Fällen sogar erheblich stärker sind als die von dem Chlorpromazin herbeigeführten. Auch klinisch zeigen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen ähnliche Effekte wie diejenigen des Chlorpromazins. Bei der Behandlung von Psychoneurosen und Psychosen wirken sie Angst-und Spannungserscheinungen entgegen oder beseitigen dieselben überhaupt ; ebenso wirken sie, in gleicher Weise wie das Chlorpromazin, Erregungszuständen, z. B. in der Form motorischer Hyperaktivität, entgegen.
Was die Stärke der obigen Effekte anbelangt, so hat man feststellen können, dass die einzelnen Cisund Trans-Isomere der Verbindungen der Formel (1) wesentlich verschieden voneinander sind, und dass die Trans-Isomere der durch Chlor und die Methoxygruppe substituierten Verbindungen sich dadurch von den anderen unterscheiden, dass sie die erwähnten wertvollen therapeutischen Eigenschaften kombiniert mit einer angemessen geringen Giftigkeit besitzen. Es ist daher von Bedeutung, dal3 es möglich ist, die Trans-Isomere in einem praktisch reinen Zustand zu gewinnen, insbesondere wichtig deshalb, weil die Cis Isomere dabei nicht verlorengehen, sondern gewonnen und in ein Gemisch der beiden Isomere umgewandelt werden können. Dieses Gemisch kann dann wieder als Ausgangsmaterial für die Isolierung des Trans-Isomers verwendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist gekennzeichnet durch die Behandlung einer Verbindung der Formel
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mit einem Wasser abspaltenden Mittel und Umsetzen der erhaltenen ungesättigten Verbindung mit einem Methylierungsmittel oder die Behandlung mit einem Mittel, das sowohl wasserabspaltend als auch methylierend wirkt. Anschliessend kann man aus dem Reaktionsgemisch das Thiaxanthen als solches oder in der Form eines sauren Additionssalzes isolieren. Wenn R ein Halogen oder eine Methoxygruppe ist, wird das Trans-Isomer vorteilhaft durch fraktionierte Kristallisation isoliert.
Zweckmässigerweise wird die Reaktion in einem Lösungsmittel ausgeführt. Im allgemeinen wird es am leichtesten sein, das erfindungsgemäss erhaltene Thiaxanthen-Derivat in der Form eines sauren Additionssalzes desselben zu isolieren, aus welchem die Base freigemacht und-falls es gewünscht wird-in ein Salz einer anderen Säure umgewandelt werden kann.
Beispiele für Lösungsmittel sind die Ather, Chloroform, Benzol und Toluol. Falls es gewünscht werden sollte, kann jedoch die Methylierung auch in wässeriger Lösung ausgeführt werden.
Für die Bildung der erwähnten sauren Additionssalze werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, welche in therapeutischen Dosen ungiftig sind, z. B.
Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure und Maleinsäure.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden Wasserabspaltung und Methylierung mittels Formaldehyd unter sauren Verhältnissen ausgeführt, wobei es ganz besonders zweckmässig ist, ein Gemisch aus Formaldehyd und Ameisensäure zu verwenden. Das hat den Vorteil, dass quatemäre Ammoniumverbindungen, welche manchmal als Nebenprodukte gebildet werden, wenn andere Methylierungsmittel zur Anwendung gelangen, bei der vorerwähnten Ausfüh- rungsform eben nicht gebildet werden, weiterhin dass die Reaktionen in einer einzigen Stufe ausgeführt werden können.
Man kann als Methylierungsmittel ein Gemisch aus Formaldehyd und Ameisensäure verwenden, aber auch andere Methylierungsmittel, z. B. Methyljodid oder Dimethylsulfat, können zur Anwendung kommen, wobei es zweckmässig ist, die Reaktion langsam und unter gelinden Bedingungen vor sich gehen zu lassen, um die Bildung quaternärer Verbindungen zu verhindern oder die Bildung derselben auf ein Mindestmass zu beschränken.
Falls nach dem erfindungsgemässen Verfahren ein Isomerengemisch erhalten wird, so hat man es als besonders zweckmässig befunden, die Isolierung des Trans-Isomers auszuführen durch fraktionierte Kristallisation eines Gemisches der sauren Additionssalze der Isomeren und Isolierung des Trans-Isomers aus den resultierenden Fraktionen des sauren Additionssalzes des Trans-Isomers. Falls es gewünscht wird, kann man anschliessend das aus den verbleibenden Fraktionen erhaltene saure Additionssalz des Cis-Isomers mit einem Halogenwasserstoff in Chloroform umsetzen, um eine Thiaxanthylium-Verbindung zu bilden, worauf zur Trockne eingedampft wird.
Hierbei bildet sich wieder ein Isomerengemisch, aus welchem das Trans-Isomer neuerdings durch fraktionierte Kristallisation isoliert werden kann.
Natürlich ist es möglich, den letzteren Vorgang zu wiederholen ; das führt zu einer Umwandlung des Cis-Isomers in das Trans-Isomer, so dass man also höhere Ausbeuten an dem letzteren erhält. Die er wähnte Umlagerung des einen Isomers in das andere ermöglicht die Gewinnung des gewünschten Isomers in Ausbeuten bis zu 80 bis 90 I/o aus einem Isomerengemisch eines Thiaxanthens von der Formel (1), unter gleichzeitiger Umlagerung des anderen in das gewünschte Isomer.
Wie aus obigem hervorgeht, kann man durch die Behandlung eines sauren Additionssalzes einer der isomeren Basen der Formel (1) mit einem Halogenwasserstoff leicht eine Umlagerung in ein Isomerengemisch erhalten. Es wird gewöhnlich vorgezogen, ein therapeutisch wirksames Amin in der Form eines sauren Additionssalzes desselben zu verwenden, selbst wenn die freien Amine in kristalliner Form zu haben sind ; das erfolgt insbesondere im Hinblick auf die Möglichkeit der Herstellung wässeriger Lösungen zu Injektionszwecken.
Angesichts der Gefahr, dass bei der Herstellung saurer Additionssalze aus den freien Basen der Formel (1) eine unerwünschte Umlagerung stattfinden könnte, ist es ein Vorzug der genannten Methode, dass das gewünschte Isomer in der Form eines sauren Additionssalzes isoliert wird, so dass zu der Zeit, wo das gewünschte Isomer bereits in reinem Zustande isoliert wurde, eine Salzbildung vermieden wird.
Als Lösungsmittel für die fraktionierte Kristallisation kann jedes beliebige Lösungsmittel verwendet werden, in welchem die einzelnen Isomere genügend verschieden voneinander löslich sind, z. B. Wasser oder organische Lösungsmittel, z. B. Alkanole, Ather oder Ketone. Die Wahl des Lösungsmittels für die fraktionierte Kristallisation hängt von den Löslich- keiten der sauren Additionssalze der einzelnen zu isolierenden Isomere ab und weiterhin von dem sauren Anteil der sauren Salze ; es ist ziemlich leicht, Kombinationen herauszufinden, welche zufriedenstellende Ausbeuten und eine genügende Reinheit der isolierten sauren Additionssalze ergeben.
Die relative Wirksamkeit der Trans-Isomere der Formel (1), der entsprechenden Cis-Isomere und von Chlorpromazin, alle in der Form ihrer Hydrochloride, ist aus den nachstehenden Tabellen ersichtlich.
Die das Bewegungsvermögen herabsetzende Wirkung wurde bei Mäusen in Notilitätskäfigen bestimmt, ausgedrückt als die Dosis (mg/kg), welche das Bewegungsvermögen auf 500/o desjenigen von Kontroll- mäusen (DR 50) verminderte.
Tabelle 1 R in Formel (1)Isomer Verabfolgung DR 50 bedeutet mg/kg Cl Trans intraperitoneal 0, 4
Trans peroral 1, 7
Cis intraperitoneal 4, 7 CH30 Trans intraperitoneal 0, 6
Cis intraperitoneal 10, 0
Trans peroral 3, 3 Chlorpromazin intraperitoneal 2, 4 peroral 3, 5
Die Wirkung auf die Körpertemperatur wurde bei Ratten bestimmt, und zwar durch rektale Messung alle 15 Minuten auf die Dauer von 51/2 Stunden nach der Verabfolgung. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 angeführt.
Tabelle 2
Dosis Senkung der Max. Wirkung R= Isomer VerabfolGung m k Körpertemperatur in Minuten nach in g der Cl Trans i. p. * 1, 0 1, 1 90
2, 5 2, 8 90
5, 0 4, 6 240 'Cis i. p. 5, 0 0, 7 30
Trans p. o. * 10 3, 1 150 25 6, 2 300 CH30 Trans i. p. 5, 0 2, 0 90
Cis i. p. 5, 0 0, 0- Chlorpromazin i. p. 1, 0 1, 2 150
2, 5 2, 6 120
5, 0 3, 6 180 * i. p. = intraperitoneal p. o.
= peroral
Die temperatursenkende Wirkung von Gemischen der Hydrochloride der Cis-und der Trans-Isomere von der Formel (1) bei Ratten durch intraperitoneale Injektion wurde festgestellt als ungefähr verhältnisgleich zu der Menge des Trans-Isomers in dem eingespritzten Gemisch ; damit war der Nachweis erbracht, dass die Cis-Isomere die Wirkung der Trans Isomere nicht potenzieren.
Da die Cis-und die Trans-Isomere ungefähr den gleichen Grad der Giftigkeit besitzen, ist der therapeutische Index der letzteren sehr viel höher als derjenige der ersteren.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 9- (3'- Aminopropyl)-thiaxanthydrole können hergestellt werden aus den entsprechenden Thiaxanthydrolen durch die Reaktion mit Acrylnitril mit anschliessender Reduktion unter milden Bedingungen, z. B. mittels Lithium-Aluminium-Hydrid oder Natrium-Bor-Hydrid.
Die in den Beispielen verwendete Nomenclatur stimmt überein mit Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie.
Alle Schmelzpunkte wurden bestimmt nach der Pharmacopeia Danica.
Beispiel 1
25 g 2-Chlor-thiaxanthydrol werden aufgelöst in 30 ml Benzol und 3 g Benzyltrimethylammoniumhydroxyd. Unter Rühren werden langsam 10 g Acrylnitril hinzugesetzt, wobei die Temperatur auf einer Höhe von 30-35 gehalten wird. Nach einstündigem Rühren bei 300 wird das Gemisch auf einem Dampfbade auf 809 erhitzt und unter dauerndem Rühren 1/2 Stunde lang auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen werden 100 ml Wasser hinzugesetzt und anschliessend wird verdünnte Salzsäure hinzugesetzt, um den pH-Wert auf 5 einzustellen. Die Benzolphase wird isoliert und das Benzol wird abdestilliert, worauf der Rückstand mit Ather behandelt wird.
Die auf diese Weise als Nebenprodukt erhaltenen Kristalle von 2-Chlor-thiaxanthon werden abfiltriert.
Die ätherische Lösung, welche das gebildete 9-beta Cyanäthyl-2-chlor-thiaxanthydrol enthält, wird durch Behandlung von 5 g Lithium-Aluminium-Hydrid auf einem Dampfbade 5 Stunden lang am Rückfluss reduziert. Hernach wird Wasser vorsichtig hinzugesetzt, um einen IJberschuss von Lithium-Aluminium-Hydrid zu zersetzen, worauf die Atherphase isoliert, getrocknet und eingedampft wird. Hierdurch erhält man 9- (3'-Aminopropyl)-2-chlor-thiaxanthydrol als eine halbkristalline Substanz, welche ohne weitere Reinigung auf einem Dampfbade 8 Stunden lang mit einem Gemisch aus 5 ml 40 /sigem Formaldehyd und 6 ml wasserfreier Ameisensäure behandelt wird.
Das Gemisch lässt man über Nacht stehen und verdünnt dann mit Wasser ; zwecks alkalischer Reaktion wird ver dünnte Natronlauge hinzugesetzt. Das Gemisch wird mit Ather extrahiert und nach Behandlung mit akti- vierter Kohle wird mit Chlorwasserstoff gesättigter Äther tropfenweise hinzugesetzt, um das Hydrochlorid von 9- (3'-Dimethylaminopropyliden)-2-chlor- thiaxanthen auszufällen.
Das Hydrochlorid wird abfiltriert und in warmem Aceton gelöst, aus welchem es beim Abkühlen auskristallisiert ; es hat einen Schmelzpunkt von 200-201 . Wiederholte Umkristal- lisationen des diesem Produkt entsprechenden Hydrosulfats aus Athanol mit anschliessender Kristallisation des regenerierten Hydrochlorids aus Aceton ergaben ein Hydrochlorid als eine weisse kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 207, 5-2080. Aus der Athanol-Mutterlauge kann eine kristalline Base mit einem Schmelzpunkt von 97-98"isoliert werden.
Diese wiederum kann in ein Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 223-224 umgewandelt werden.
Die beiden Hydrochloride stellen eine Cis-bzw. eine Trans-Form der Substanz dar.
Beispiel 2
Verwendet man in Beispiel 1 an Stelle von 25 g 2-Chlor-thiaxanthydrol 21, 5 g Thiaxanthydrol, dann erhält man das Hydrochlorid von 9- (3'-Dimethyl- aminopropyliden)-thiaxanthen als eine farblose kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 160 .
Beispiel 3
Verwendet man in Beispiel 1 an Stelle von 25 g 2-Chlor-thiaxanthydrol 24, 5 g 2-Methoxy-thiaxanthy- drol, dann erhält man das Hydrochlorid von 9- (3'- Dimethylaminopropyliden)-2-methoxy-thiaxanthen als ein Isomerengemisch.
20 g dieses Gemisches werden aufgelöst in 100 ml wasserfreiem Ather und dann mit einer Lösung von Weinsäure in Athanol versetzt. Die sich ausscheidenden Tartrate werden abfiltriert und in der geringstmöglichen Menge siedendem Wasser aufgelöst. Beim Abkühlen der Lösung kristallisieren 12 g eines Tartrats aus. Dieses Tartrat, welches in kaltem Wasser nur schwach löslich ist, enthält Kristallisationswasser und hat daher einen Schmelzpunkt, der je nach dem Ausmass des Erhitzens erheblich schwankt. Nach Umkristallisieren aus Chloroform beläuft sich der Schmelzpunkt auf 162-163 . Die dem erwähnten Tartrat entsprechende Base kristallisiert aus Petrol äther aus. Die Ausbeute belief sich auf 7 g der Base.
Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther hatte diese Base einen Schmelzpunkt von 76 bis 77"und stellte die Trans-Form dar.
Das Hydrochlorid dieser Trans-Base wird hergestellt durch vorsichtiges Neutralisieren der Base in Aceton mit einer Acetonlösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff, wobei ein Überschuss des letzteren vermieden werden muss. Lässt man die Lösung stehen, dann kristallisiert das Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 172-173 aus.
Die wässerige Mutterlauge aus der ersten Kristallisation des schwach löslichen Tartrats wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht ; die sich dabei abscheidende Base wird mit Ather extrahiert. Nach Trocknen und Abdampfen des Äthers wird die Base in 50 ml absoluten Athanols gelöst. Die Athanollösung wird vorsichtig neutralisiert mittels einer Äthanollösung wasserfreien Chlorwasserstoffes, unter Vermeidung eines Uberschusses des letzteren, worauf 11 g eines Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 180-181 auskristallisieren. Die diesem Hydrochlorid entsprechende Base wurde nicht in kristallinem Zustande erhalten ; sie stellt die Cis-Form dar.
Process for the preparation of basic substituted thiaxanthenes
The present invention relates to a new process for the preparation of basic substituted thiaxanthenes of the formula
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in which R denotes hydrogen, a halogen atom or a methoxy group.
When R in formula (1) denotes a halogen or a methoxy group, then the thiaxanthene occurs as a cis and as a trans isomer.
Apart from the isomers of 2-chloro-9- (3'-dimethylamino-propylidene) -thiaxanthene in the form of the free bases, the cis and trans isomers of the compounds of the formula (1) are so far unknown, but this offers Process according to the invention, advantages in terms of yield and purity even with the isomers already known.
The compounds of formula (1) have valuable pharmacodynamic properties; they have a pronounced effect on reducing the excitability of the central nervous system and also have an antiemetic effect. In animal experiments, the compounds show a strong calming effect and can reduce motor activity without simultaneously having a hypnotic effect; Furthermore, they potentiate the effect of barbiturates and analgesics, prolong their effect and have a hypothermic effect or lower the body temperature below normal. In addition, they have a blood pressure lowering and antispasmodic effect and show a clear anti-epinephrine effect.
In animal experiments it has been demonstrated that these pharmacodynamic effects, which the compounds produced by the process according to the invention have together with the chlorpromazine, are of the same strength and in some cases even considerably stronger than those brought about by the chlorpromazine. Clinically, too, the compounds produced by the process according to the invention show effects similar to those of chlorpromazine. In the treatment of psychoneuroses and psychoses, they counteract symptoms of anxiety and tension or eliminate them altogether; they also act in the same way as chlorpromazine, states of excitement, e.g. B. in the form of motor hyperactivity against.
As far as the strength of the above effects is concerned, it has been found that the individual cis and trans isomers of the compounds of the formula (1) are substantially different from one another, and that the trans isomers of the compounds substituted by chlorine and the methoxy group thereby differ from one another distinguish the others in that they have the mentioned valuable therapeutic properties combined with a reasonably low toxicity. It is therefore important that it is possible to obtain the trans isomers in a practically pure state, particularly important because the cis isomers are not lost in the process, but can be obtained and converted into a mixture of the two isomers. This mixture can then be used again as starting material for the isolation of the trans isomer.
The method according to the invention is characterized by the treatment of a compound of the formula
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with a dehydrating agent and reacting the unsaturated compound obtained with a methylating agent or treatment with an agent which has both dehydrating and methylating effects. The thiaxanthene as such or in the form of an acidic addition salt can then be isolated from the reaction mixture. When R is a halogen or a methoxy group, the trans isomer is advantageously isolated by fractional crystallization.
The reaction is expediently carried out in a solvent. In general, it will be easiest to isolate the thiaxanthene derivative obtained according to the invention in the form of an acidic addition salt thereof, from which the base can be freed and, if so desired, converted into a salt of another acid.
Examples of solvents are ethers, chloroform, benzene and toluene. However, if desired, the methylation can also be carried out in aqueous solution.
For the formation of the acidic addition salts mentioned, those acids are preferably used which are non-toxic in therapeutic doses, e.g. B.
Hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, tartaric acid, citric acid and maleic acid.
In a preferred embodiment of the process according to the invention, dehydration and methylation by means of formaldehyde are carried out under acidic conditions, it being particularly expedient to use a mixture of formaldehyde and formic acid. This has the advantage that quaternary ammonium compounds, which are sometimes formed as by-products when other methylating agents are used, are not formed in the aforementioned embodiment, and furthermore that the reactions can be carried out in a single stage.
You can use a mixture of formaldehyde and formic acid as the methylating agent, but also other methylating agents, e.g. B. methyl iodide or dimethyl sulfate can be used, whereby it is advisable to allow the reaction to proceed slowly and under mild conditions in order to prevent the formation of quaternary compounds or to limit the formation of the same to a minimum.
If a mixture of isomers is obtained by the process according to the invention, it has been found to be particularly expedient to isolate the trans isomer by fractional crystallization of a mixture of the acidic addition salts of the isomers and isolation of the trans isomer from the resulting fractions of the acidic addition salt of the Trans isomer. If desired, the acidic addition salt of the cis isomer obtained from the remaining fractions can then be reacted with a hydrogen halide in chloroform to form a thiaxanthylium compound, which is then evaporated to dryness.
A mixture of isomers is formed again, from which the trans isomer can recently be isolated by fractional crystallization.
It is of course possible to repeat the latter process; this leads to a conversion of the cis isomer into the trans isomer, so that one thus obtains higher yields of the latter. He mentioned rearrangement of one isomer into the other enables the desired isomer to be obtained in yields of up to 80 to 90 I / o from an isomer mixture of a thiaxanthen of the formula (1), with simultaneous rearrangement of the other into the desired isomer.
As can be seen from the above, by treating an acidic addition salt of one of the isomeric bases of the formula (1) with a hydrogen halide, rearrangement into a mixture of isomers can easily be obtained. It is usually preferred to use a therapeutically active amine in the form of an acid addition salt thereof, even when the free amines are to be had in crystalline form; this is done in particular with a view to the possibility of producing aqueous solutions for injection purposes.
In view of the risk that an undesirable rearrangement could take place in the preparation of acidic addition salts from the free bases of the formula (1), it is an advantage of the method mentioned that the desired isomer is isolated in the form of an acidic addition salt, so that the Time when the desired isomer has already been isolated in the pure state, salt formation is avoided.
Any solvent in which the individual isomers are sufficiently different in solubility from one another can be used as the solvent for the fractional crystallization. B. water or organic solvents, e.g. B. alkanols, ethers or ketones. The choice of the solvent for the fractional crystallization depends on the solubility of the acidic addition salts of the individual isomers to be isolated and also on the acidic fraction of the acidic salts; it is quite easy to find out combinations which give satisfactory yields and sufficient purity of the isolated acidic addition salts.
The relative effectiveness of the trans isomers of formula (1), the corresponding cis isomers and chlorpromazine, all in the form of their hydrochlorides, can be seen from the tables below.
The locomotor-reducing effect was determined in mice in emergency cages, expressed as the dose (mg / kg) which reduced the locomotor ability to 500 / o that of control mice (DR 50).
Table 1 R in formula (1) isomer administration DR 50 means mg / kg Cl Trans intraperitoneally 0.4
Trans peroral 1, 7
Cis intraperitoneal 4, 7 CH30 Trans intraperitoneal 0, 6
Cis intraperitoneally 10, 0
Trans perorally 3, 3 chlorpromazine intraperitoneally 2, 4 perorally 3, 5
The effect on body temperature in rats was determined by rectal measurement every 15 minutes for 51/2 hours after administration. The results are given in Table 2 below.
Table 2
Dose reduction of the max. Effect R = isomer administration m k body temperature in minutes after in g of the Cl Trans i. p. * 1, 0 1, 1 90
2, 5 2, 8 90
5, 0 4, 6 240 'C # i. p. 5, 0 0, 7 30
Trans p. o. * 10 3, 1 150 25 6, 2 300 CH30 Trans i. p. 5, 0 2, 0 90
C sharp i. p. 5,0,0,0-chlorpromazine i. p. 1, 0 1, 2 150
2, 5 2, 6 120
5, 0 3, 6 180 * i. p. = intraperitoneal p. O.
= peroral
The temperature lowering effect of mixtures of the hydrochlorides of the cis and trans isomers of formula (1) in rats by intraperitoneal injection was found to be approximately proportional to the amount of the trans isomer in the injected mixture; This provided evidence that the cis isomers did not potentiate the effect of the trans isomers.
Since the cis and trans isomers have approximately the same degree of toxicity, the therapeutic index of the latter is much higher than that of the former.
The 9- (3'-aminopropyl) -thiaxanthydrols used as starting materials can be prepared from the corresponding thiaxanthydrols by reaction with acrylonitrile with subsequent reduction under mild conditions, e.g. B. by means of lithium-aluminum hydride or sodium boron hydride.
The nomenclature used in the examples is consistent with Beilstein's Handbook of Organic Chemistry.
All melting points were determined according to the Pharmacopeia Danica.
Example 1
25 g of 2-chloro-thiaxanthydrol are dissolved in 30 ml of benzene and 3 g of benzyltrimethylammonium hydroxide. 10 g of acrylonitrile are slowly added with stirring, the temperature being kept at a level of 30-35. After stirring at 300 for one hour, the mixture is heated to 809 on a steam bath and kept at this temperature for 1/2 hour while stirring continuously. After cooling, 100 ml of water are added and then dilute hydrochloric acid is added in order to adjust the pH to 5. The benzene phase is isolated and the benzene is distilled off, whereupon the residue is treated with ether.
The crystals of 2-chloro-thiaxanthone thus obtained as a by-product are filtered off.
The ethereal solution, which contains the 9-beta cyanoethyl-2-chlorothiaxanthydrol formed, is reduced by refluxing 5 g of lithium aluminum hydride on a steam bath for 5 hours. Water is then carefully added in order to decompose an excess of lithium aluminum hydride, whereupon the ether phase is isolated, dried and evaporated. This gives 9- (3'-aminopropyl) -2-chlorothiaxanthydrol as a semicrystalline substance which, without further purification, is treated on a steam bath for 8 hours with a mixture of 5 ml of 40% formaldehyde and 6 ml of anhydrous formic acid.
The mixture is left to stand overnight and then diluted with water; dilute sodium hydroxide solution is added for the purpose of an alkaline reaction. The mixture is extracted with ether and, after treatment with activated charcoal, ether saturated with hydrogen chloride is added dropwise in order to precipitate the hydrochloride of 9- (3'-dimethylaminopropylidene) -2-chlorothiaxanthene.
The hydrochloride is filtered off and dissolved in warm acetone, from which it crystallizes out on cooling; it has a melting point of 200-201. Repeated recrystallizations of the hydrosulfate corresponding to this product from ethanol with subsequent crystallization of the regenerated hydrochloride from acetone gave a hydrochloride as a white crystalline substance with a melting point of 207.5-2080. A crystalline base with a melting point of 97-98 "can be isolated from the ethanol mother liquor.
This in turn can be converted into a hydrochloride with a melting point of 223-224.
The two hydrochlorides represent a cis or. represents a trans form of substance.
Example 2
If, instead of 25 g of 2-chloro-thiaxanthydrol, 21.5 g of thiaxanthydrol are used in Example 1, the hydrochloride of 9- (3'-dimethylaminopropylidene) -thiaxanthene is obtained as a colorless crystalline substance with a melting point of 160.
Example 3
If, in Example 1, instead of 25 g of 2-chloro-thiaxanthydrol, 5 g of 2-methoxy-thiaxanthy- drol are used, the hydrochloride of 9- (3'-dimethylaminopropylidene) -2-methoxy-thiaxanthene is obtained as a mixture of isomers .
20 g of this mixture are dissolved in 100 ml of anhydrous ether and then a solution of tartaric acid in ethanol is added. The separating tartrates are filtered off and dissolved in the smallest possible amount of boiling water. When the solution cooled, 12 g of a tartrate crystallized out. This tartrate, which is only slightly soluble in cold water, contains water of crystallization and therefore has a melting point that varies considerably depending on the degree of heating. After recrystallization from chloroform, the melting point is 162-163. The base corresponding to the mentioned tartrate crystallizes out from petroleum ether. The yield was 7 g of the base.
After recrystallization from a mixture of ether and petroleum ether, this base had a melting point of 76 to 77 "and represented the trans form.
The hydrochloride of this trans base is prepared by carefully neutralizing the base in acetone with an acetone solution of anhydrous hydrogen chloride, avoiding an excess of the latter. If the solution is left to stand, the hydrochloride crystallizes out with a melting point of 172-173.
The aqueous mother liquor from the first crystallization of the slightly soluble tartrate is made alkaline with sodium hydroxide; the base which separates out is extracted with ether. After drying and evaporation of the ether, the base is dissolved in 50 ml of absolute ethanol. The ethanol solution is carefully neutralized by means of an ethanol solution of anhydrous hydrogen chloride, avoiding an excess of the latter, whereupon 11 g of a hydrochloride with a melting point of 180-181 crystallize out. The base corresponding to this hydrochloride was not obtained in a crystalline state; it represents the cis form.