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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidin-Derivaten, u. zw. von [2- (2', 6'-Dimethyl-piperidino) -äthyl]-guanidin in seinen verschiedenen stereoisomeren Formen, nämlich als trans-Racemat, in der (+)-trans-Form, in der (-)-trans-Form, als cis-Racemat, in der f-j-)- cis-Form und in der (-)-cis-Form, sowie von Säureadditionssalzen hievon.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2- (2', 6'-Dimethyl-piperidino)- äthylamin oder ein Säureadditionssalz desselben mit Cyanamid umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in die entsprechende Base oder in ein Säureadditionssalz überführt.
Diese Umsetzung mit Cyanamid kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Vorzugsweise wird jedoch die Umsetzung in einem indifferenten, nicht-polaren Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol od. dgl. ausgeführt. Zweckmässig werden die Reaktionsteilnehmer in ungefähr äquimolaren Mengen verwendet. Es ist aber auch möglich, einen der beiden Reaktionsteilnehmer im Überschuss anzuwenden.
Da die Reaktion exotherm ist und in Anwesenheit eines Lösungsmittels sehr stürmisch verlaufen würde, ist die Verwendung eines Lösungsmittels vorzuziehen. Hiebei wird die Reaktion zweckmässig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 100 C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
[2- (2', 6'-Dimethyl-piperidino)-äthyl]-guanidin ist eine basische Verbindung und bildet Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise Hydrohalogenide, wie das Hydrochlorid, das Hydrobromid und das Hydrojodid, ferner das Sulfat, Nitrat, Phosphat, Alkyl- und Monoarylsulfonate, wie das Äthansulfonat, das Toluolsulfonat und das Benzolsulfonat, und Salze anderer organischer Säuren, wie das Acetat, das Tartrat, das Maleat, das Citrat, das Benzoat, das Salicylat, das Ascorbat u. dgl.
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(2', 6'-Dimethyl-piperidino) -äthylamin2, 6-Dimethyl-piperidin mit Chloracetonitril gewonnen wird.
Die Umsetzung des 2, 6-Dimethyl-piperidins mit Chloracetonitril zum 2, 6-Dimethyl-piperidino-aceto- nitril kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise wird jedoch ein Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer verwendet, beispielsweise Benzol, Toluol, Äther, Petroläther
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Das so erhaltene 2, 6-Dimethyl-piperidino-acetonitril kann mit einem Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder durch katalytische Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung von Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, zweckmässig in Gegenwart von Ammoniak, in das 2- (2', 6'-Di- methyl-piperidino)-äthylamin übergeführt werden.
Die oben angegebene Reaktionsfolge, nämlich die Umsetzung des 2, 6-Dimethyl-piperidins mit dem Chloracetonitril, die Reduktion des erhaltenen 2, 6-Dimethyl-piperidin-acetonitrils zum 2- (2', 6'-Dimethyl- piperidino)-äthylamin und die Umsetzung des letzteren mit einer das Carbamidinradikal abgebenden Verbindung, bewirkt keine Veränderung der sterischen Konfiguration. Wenn somit cis-2, 6-Dimethyl-piperidin als Ausgangsmaterial verwendet wird, so erhält man als Endprodukt cis- [2- (2'-6'-Dimethyl-piperidino)- äthyl]-guanidin, während bei Verwendung von trans-2, 6-Dimethyl-piperidin als Ausgangsmaterial das
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und anfängliche zeitweilige Hypertension.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen bewirkten eine anfängliche schwache Ganglienblockierung, welcher eine prolongierte piostganglionäre Blockierung folgt.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale
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Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
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Rühren und Rückflussbedingungen mit 0, 63 g Cyanamid und 15 m1 Xylol. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Xylolphase vom Unlöslichen abgetrennt und der Rückstand mit 10 ml siedendem Methanol verrührt. Durch Filtration wird der ungelöste Rückstand abgetrennt und das Filtrat tropfenweise mit Äthylacetat bis zur Trübung versetzt.
Beim Stehenlassen kristallisieren 0, 92 g eines chlorwasserstoffsauren Salzes von cis- (2- (2', 6'-Dimethyl-piperidino) -äthyl]-guanidin aus, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 254-257 C schmilzt.
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In einem mit einem Rührer, einem Tropftrichter und einem Kondensator mit Trockenrohr versehenen 21-Dreihalskolben werden 500 ml Benzol, 53 g Natriumcarbonat und 75, 5 g Chloracetonitril eingebracht.
Unter heftigem Rühren wird eine Lösung von 113 g cis-2, 6-Dimethyl-piperidin in 300 ml Benzol während 10 min zugesetzt. Das Gemisch wird hierauf unter Rühren 8 h am Rückfluss erhitzt und dann über Nacht stehen gelassen.
Der ausgefallene Feststoffwird abfiltriert und am Filter mit 100 ml Benzol übergossen. Die so erhaltene
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Ein mit einem Rührer, einem Kondensator und einem Tropftrichter versehener 21-Dreihalskolben wird gründlich mit trockenem Stickstoff gespült. Unter Aufrechterhaltung der Stickstoffzufuhr werden 800 ml wasserfreier Äther und 23, 3 g Lithiumaluminiumhydrid in den Kolben eingebracht und es wird hiezu eine Lösung von 66, 2 g cis-2, 6-Dimethyl-piperidino-acetonitril in 200 ml trockenem Äther innerhalb eines Zeitraumes von etwa 45 min zugesetzt. Der Zusatz der Lösung wird hiebei so geregelt, dass das Reaktionsgemisch unter schwachem Rückfluss siedet. Hierauf wird unter Rühren 3 h am Rückfluss erhitzt und dann bei Raumtemperatur über Nacht weitergerührt.
Dem Reaktionsgemisch wird hierauf unter kräftigem Rühren und Kühlen am Eisbad innerhalb eines Zeitraumes von l h tropfenweise Wasser (45 ml) zugesetzt. Nach 14 min werden 300 ml mit Wasser gesättigter Äther zugegeben. Hierauf wird 15 min gerührt und das Gemisch filtriert. Der Filterrückstand wird mit 100 ml Äther übergossen und die so erhaltene ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Destillation des Eindampfrückstandes unter Wasserstrahlvakuum erhält man 2- (cis-2', 6'-Dimethyl-piperidino) -äthylamin, welches bei 383 bis 385 C/10 mm siedet.