Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazone
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Guanylhydrazonen der Formel
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worin Ph einen in meta- oder para-Stellung durch die freie Aminogruppe substituierten Phenylrest und R einen niederen Alkylrest, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung verbundenes Butyl oder Pentyl bedeutet, oder ihren Salzen.
Die neuen Hydrazone und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie z. B. eine antiinflammatorische Wirkung. Sie können daher als Heilmittel in der Human- oder Veterinär- medizin bei entzündlichen Prozessen verwendet werden.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
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worin Ph die oben angegebene Bedeutung hat, und ihre Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R die angegebene Bedeutung hat und Ph' einen in meta- oder para-Stellung durch die freie Aminogruppe oder einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbaren Rest substituierten Phenylrest bedeutet, oder ihre funktionellen Oxoderivate oder die Salze dieser Verbindungen mit Guanylhydrazin oder seinen Salzen umsetzt und in erhaltenen Verbindungen den gegebenenfalls vorhandenen die in freie Aminogruppe überführbaren Rest in die freie Aminogruppe überführt.
Der in die freie Aminogruppe überführbare Rest ist z. B. eine Nitro-, Azo-, oder Acylaminogruppe, besonders die Acetyl- oder eine Carbobenzoxyaminogruppe, oder auch eine Tritylaminogruppe.
Die Reduktion bzw. Hydrolyse kann in an sich bekannter Weise und selbstverständlich unter Bedingungen durchgeführt werden, unter denen die Guanylhydrazongruppierung nicht angegriffen wird, die Reduktion z. B. mit naszierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff, die Hydrolyse mit vorzugsweise alkalischen hydrolysierenden Mitteln, wie z. B. mit wässrigen Alkali- oder Erdalkalihydroxyden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.
Für die genannten Verfahren lassen sich die Ausgangsstoffe auch in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten Reaktionsgemisches verwenden.
Je nach den Verfahrensbedingungen werden die neuen Verbindungen als freie Basen oder in Form ihrer Salze gewonnen. Salze der neuen Verbindungen sind z. B. diejenigen von therapeutisch verwendbaren Säuren, wie anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel-oder Phosphorsäuren, oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure,
2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure; Hydroxy-äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sul famylsäuren oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Erhaltene Salze lassen sich in üblicher Weise in die freien Basen, freie Basen in ihre Salze, z. B. die oben genannten, verwandeln.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Application geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
32,8 g Guanylhydrazin-bicarbonat werden in 60 cm3 Wasser suspendiert und durch langsame Zugabe von 38 cm3 6,38-n. Salzsäure in Lösung gebracht. Nun werden 27,0 g p-Amino-acetophenon und 150 cm3 Methanol zugegeben und 1 Stunde im Wasserbad von 900 erwärmt. Die Lösung wird in Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand in 100 cm3 Aethanol aufgenommen. Von wenig unlöslichen Anteilen wird filtriert und die Lösung erneut im Vakuum eingeengt. Es scheiden sich dabei gelbliche Kristalle von p - Aminoacetophenon - guanylhydrazon - Hydro- chlorid der Formel
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(F. 186-1880) aus. Aus der Mutterlauge werden tiefer schmelzende Anteile gewonnen, die nach Kristallisation aus wenig Wasser ebenfalls bei 186-1880 schmelzen.
Beispiel 2
14,0 g Guanylhydrazin-bicarbonat werden in 30 cm3 Wasser suspendiert und mit 16,75 cm3 6,25-n.
Salzsäure gelöst. Zur Lösung werden 13,5 g m-Aminoacetophenon und 75 cm3 Methanol gegeben und rasch mit einem Wasserbad von 800 erwärmt und 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Die filtrierte Lösung wird gekühlt, wobei Kristallisation eintritt. Aus der Mutterlauge werden durch Einengen unter vermindertem Druck weitere Anteile gewonnen.
Nach der Umkristallisation der Kristallisate aus der 8-fachen Menge Wasser erhält man das m-Amino acetophenonguanylhydrazon-Hydrochlorid der Formel
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vom F. 211-2120.
Beispiel 3
Aus 16,4 g Guanylhydrazin-bicarbonat, 30 cm3 Wasser und 19,2 cm3 6,25-n. Salzsäure wird eine Lösung von Aminoguanidin-Hydrochlorid bereitet und in diese 16,32 g p-Aminobutyrophenon und 75 cm3 Methanol eingetragen. Es wird rasch mit einem Wasserbad von 850 aufgehitzt und die Lösung 1 1/2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Man kühlt, filtriert von wenig ausgefallenem Material und verdampft die Lösung zur Trockne. Der Rückstand wird in 200 cm3 Wasser gelöst und von Resten von ungelöstem Ausgangsmaterial befreit. Dann wird mit 100 cm3 2-n.
Natronlauge das Guanylhydrazon als Base gefällt und diese in Aether aufgenommen und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen des Aethers erhält man das p-Amino-butyrophenonguanylhydrazon der Formel
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als öligen Rückstand, der nach einiger Zeit lrristalli- siert und bei 1220 sintert und bei 129-1310 schmilzt.
Aus der Base lässt sich durch Lösen in wenig Alkohol, Versetzen mit 2 Mol alkoholischer Salzsäure und Zugabe von Essigester das Hydrochlorid (F. 246-2450 (Zers.33) gewinnen.
Beispiel 4 35,45 g p.Acetylamino-acetophenon werden in eine Lösung, erhalten aus 32,8 g Guanylhydrazinbicarbonat, 60 cm3 Wasser und 38 cm3 6.35-n. Salzsäure, eingetragen und 150 cm3 Methanol zugegeben.
Man erhält bei 1 1/2 stündigem Rühren bei 850 Aussentemperatur eine klare Lösung, die filtriert und gekühlt wird. Die Kristalle werden isoliert, die Mutterlauge unter vermindertem Druck eingeengt und so noch weitere kristalline Anteile gewonnen. Nach Umkristallisieren aus wässrigem Alkohol (45 Teile Was sei+ 150 Teile Alkohol) erhält man das p-Acetylamino-acetophenon-guanylhydrazon-hydrochlorid vom F. 263-2640.
13 g p-Acetylamino-acetophenon-guanylhydrazon Hydrochlorid werden mit 75 cm3 4-n. Natronlauge und 75 cm3 Aethanol übergrossen, 30 Minuten zum Sieden erhitzt und gekühlt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck auf ca. 75 cm3 eingeengt und mit Aether geschüttelt. Nach Verdampfen des Aethers erhält man ein Oel, das mit 25 cm3 2-n. alxoholischer Salzsäure in 25 cm3 Alkohol geschüttelt wird. Nach Anreiben mit Kristallen des nach Beispiel 1 gewonnenen Produktes werden die erstarrten An teile isoliert und aus wenig Wasser umkristallisiert.
Man erhält so das in Beispiel 1 beschriebene p-Aminoacetophenon-guanylhydrazon.
Beispiel 5
Aus 33,03 g m-Nitro-acetophenon wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Art mit der in Beispiel 1 beschriebenen Menge Guanylhydrazin und Salzsäure das m-Nitro-acetophenon-guanylhydrazon-HydrochIo- rid in Form derber, gelblicher Kristalle gewonnen und aus der 5-fachen Menge Wasser umkristallisiert. Das erhaltene gelbliche Kristallpulver schmilzt bei 2372390.
12,9 g m-Nitro-acetophenon-guanylhydrazon-Hydrochlorid werden in 100 cm3 Wasser mit 6 g Raney Nickel hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird filtriert und die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der kristalline Rückstand schmilzt nach Umkristallisation aus Wasser bei 2120 und ergibt im Gemisch mit dem in Beispiel 2 beschriebenen m-Aminoacetophenon-guanylhydrazon- Hydrochlorid keine Depression.
In analoger Weise erhält man aus Guanylhydrazinhydrochlorid und m-Nitropropiophenon das m-Nitropropriophenon-guanylhydrazon-hydrochlorid (F2030) und daraus das m-Aminopropiophenonguanyl-hydrazon-hydrochlorid der Formel
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vom F. 124-1280.
Beispiel 6
Aus 16,4 g Guanylhydrazin-bicarbonat, 30 cm3 Wasser und 19,8 cm3 6,25-n. Salzsäure wird eine Lösung von Guanylhydrazin-hydrochlorid bereitet. Zu dieser werden 14,93 g m-Aminopropiophenon in 75 cm3 Methanol zugegeben und die Lösung 3 Stunden unter Rühren auf dem Wasserbad erhitzt. Die Lösung wird filtriert und auf ca. 50 cm3 eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle von m-Aminopropiophenonguanylhydrazon-hydrochlorid der Formel
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werden isoliert und mit Methanol gewaschen. Sie schmelzen bei 124-1280. Aus der Mutterlauge lassen sich weitere Mengen gewinnen.
Beispiel 7
Wie in Beispiel 6 wird eine Lösung von Guanalhydrazin-hydrochlorid in Wasser bereitet. Zu dieser werden 14,92 g p-Aminopropiophenon in 75 cm3 Methanol zugegeben. Man hält das Gemisch 3 Stunden unter Rühren im siedenden Wasserbad, filtriert und verdampft im Vakuum. Der Rückstand wird in 50 cm3 Wasser heiss gelöst. Aus der Mutterlauge kristallisiert allmählich das p-Amino-propiophenonguanylhydrazon-hydrochlorid der Formel
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Es schmilzt, nach Kristallisation aus Wasser, bei 100-1030.