CN1325379A - L－dopa乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备高纯度的、稳定的、非吸湿性的、结晶的L－DOPA乙酯组合物的方法。L－DOPA乙酯是很多用于治疗患有帕金森病和有相关症状的患者的药物制剂的活性组分。
Description
本申请要求申请日期为1998年11月10日，美国临时申请号60/107,820的专利的优先权，其内容结合在此作为本申请的参考。
在本申请中，作者指定了各种参考文献，其全部内容引用在此。这些出版物所公开的全部内容结合在此作为本申请的参考，以更全面地描述本发明所属技术领域的现状。
发明背景
发明领域
本发明涉及一种制备高纯度的、稳定的、非吸湿性的、结晶的L-DOPA乙酯组合物的方法。L-DOPA乙酯(也称为LDEE)是很多用于治疗患有帕金森病和有相关症状的患者的药物制剂的活性组分。
相关技术的公开
通常用左旋多巴(L-DOPA)与DOPA脱羧酶抑制剂，例如卡比多巴或下丝肼相结合，来治疗典型的帕金森病人。不幸的是，尽管从用L-DOPA治疗开始后的平均2～5年的初始阶段，可以获得令人满意的平稳的临床效果，但之后很多病人的状况开始恶化，并且他们出现与服药量有关的复杂症状，还有不可预见的波动反应。引起波动反应的原因，可能是多样的并且是复杂的，但药物动力学问题(主要是L-DOPA吸收不完全)可能起了关键作用。临床波动与L-DOPA血浆水平的摆动之间有相关性。很多问题是由不利的L-DOPA药物动力学性能，即，在体内非常差的溶解性，较差的生物药效率和较短的半衰期引起的。
更适合用于治疗的L-DOPA酯为L-DOPA乙酯。然而，很难开发出适合药用的L-DOPA乙酯：
“考虑到甲醇可能引起的潜在毒性，制成乙酯将最适合在人体内进行评价。然而，乙酯不能以其盐酸盐的形式进行结晶，因为其有吸湿的可能性。因此开发出甲酯用于人体。”Stocci,F.等，Movement Disorders,7:249-256,(1992)；254页。”
L-DOPA乙酯在文献中是以盐酸盐的形式公开的。然而，其很难以结晶盐的形式分离，因此它们是以无定形固体形式公开的(Fix等，Pharm.Research,6(6):501-505(1989))，其不适合药用。Cooper等，ClinicalNeuropharmacology,7:88-89(1984)指出，L-DOPA乙酯盐酸盐是吸湿性的，并且在合成过程中难以结晶。很明显，从药物学的目的考虑，需要纯的、稳定的、非吸湿性的L-DOPA乙酯。
在专利GB 1,342,286中提到L-DOPA的盐和酯，包括L-DOPA乙酯，适合治疗脱发症。仅有的有关L-DOPA乙酯本质的公开内容，是它可采用通用的方法由L-DOPA制备。然而，如上所述，用常规方法制备L-DOPA乙酯，因为其不纯，有吸湿性，并不稳定，得到的产品不适合做药用。
Hoffman-La Roche公司的英国专利1,364,505和相应的美国专利3,803,120，公开了L-DOPA乙酯盐酸盐和自由碱的合成。该化合物用作合成其它化合物的中间体，在专利说明书中没有进行表征。与文献(Fix等，Pharm.Research,6(6):501-505(1989)；和Cooper等，Clin.Pharmacol.,7:88-89(1984))一致，我们发现，用在这些专利中公开的方法合成的L-DOPA乙酯盐酸盐，是吸湿的，不稳定的，很难结晶的，并且因此很难纯化。该原料不能用于药物组合物。同样地，在这两篇专利中制备的L-DOPA乙酯自由碱，也是不纯的，并且是不稳定的，因此也不适合用于药物组合物。充其量如在所引用专利中公开的那样，其作为合成中间体用于进一步的化学合成中。
有两篇参考文献提到外消旋乙酯的合成(Ginssburg等，Zh.Obshch.Khim.,39:1168-1170(1969)和Venter等，S.Afr.Tydskr.Chem.,31:135-137(1978))。这两篇参考文献都没有制备出适合药用的结晶L-DOPA乙酯，并且很肯定地，也没有教导或建议制备适合药用的结晶L-DOPA乙酯。这两篇参考文献制备该原料，都是作为中间体用于合成其它感兴趣的材料。
最近，Milman等(美国专利5,354,885)公开了一种新方法，用于制备适合药用的、结晶的、非吸湿性的L-DOPA乙酯自由碱。Milman方法提供了高纯度的L-DOPA乙酯，其中至少97％(重量)是L-DOPA乙酯，同时，作为杂质存在的L-DOPA的量，低于组合物的1％(重量)。
按照Milman方法生产的结晶的、非吸湿性的L-DOPA乙酯组合物是高度稳定的，并且在40℃保温6个月后，剩余至少97％(重量)的L-DOPA乙酯。利用这种高纯度的L-DOPA乙酯，可以制备L-DOPA乙酯的药物组合物，在该方法开发之前，这种组合物是无法成功地以工业化规模生产的。
对美国专利5,354,885中所公开的高纯度L-DOPA乙酯的可能的不断增长的需求，促使人们进行研究以发现生产高纯度L-DOPA乙酯的更简单、更经济的方法。虽然Milman方法可生产高纯度的L-DOPA乙酯，但该方法路线较长，并且较复杂，因为它包括萃取步骤。
Milman方法包括在亚硫酰氯或酸催化剂存在下，使L-DOPA与乙醇反应，制备L-DOPA乙酯盐酸盐粗品。然后用真空蒸馏的方法，从L-DOPA乙酯盐酸盐粗品中除去挥发物。然后将残余物溶解在含有合适的抗氧剂的水中，并用合适的碱将PH值调节到6.0～7.0之间，得到含有L-DOPA乙酯自由碱的溶液。为得到在溶剂相中的自由碱，在合适的抗氧剂存在下，用合适的溶剂萃取该溶液。然后在低于40℃的温度下，浓缩溶剂相形成沉淀。然后，在含有第二种合适的抗氧剂的第二种合适的溶剂存在下，将沉淀物重结晶，得到适合药用的、结晶的、非吸湿性的L-DOPA乙酯自由碱组合物。
本发明公开了一种异常简单的制备一种组合物的方法，该组合物包括适合药用的、结晶的、非吸湿性的L-DOPA乙酯自由碱，其量至少为组合物的95％(重量)，和L-DOPA，其量低于组合物的2％(重量)。
发明概述
本发明提供了一种新的、简单的制备一种组合物的方法，该组合物包括适合药用的、结晶的、非吸湿性的L-DOPA乙酯自由碱，其量至少为组合物重量的95％，优选为97％，更优选为98％，和L-DOPA，其量低于组合物重量的2％，优选低于0.5％。此处公开的方法，与现有的技术方法相比非常简单，并且更经济，同时提供了与美国专利5,354,885中公开的Milman方法同样高的或更高纯度的L-DOPA乙酯。附图简述
图1：方框流程图，概括了Milman等的美国专利5,354,885中公开的制备L-DOPA乙酯的Milman方法。该方法包括6个主要的步骤，包括萃取过程(步骤(d))。
图2：方框流程图，概括了按照本发明的L-DOPA乙酯的制备方法。本发明方法与图1的Milman方法是有区别的，因为本发明方法可以以较少的步骤，得到适合药用的相同或更高纯度的L-DOPA乙酯。发明详述
本发明提供一种制备组合物的方法，该组合物包括适合药用的、结晶的、非吸湿性的L-DOPA乙酯自由碱，其量至少为组合物的95％(重量)，和L-DOPA，其量低于组合物的2％(重量)。该方法包括下列由(a)到(f)的步骤：
(a)在亚硫酰氯或酸催化剂存在下，用L-DOPA与乙醇反应制备L-DOPA乙酯盐粗品溶液；
(b)从步骤(a)中制备的L-DOPA乙酯盐粗品溶液中，除去任何残余的挥发物；
(c)用水稀释由步骤(b)得到的溶液，并加入助溶剂和合适的抗氧剂；
(d)在控制条件下，向由步骤(c)得到的溶液中加入合适的碱，使L-DOPA乙酯自由碱粗品沉淀；
(e)干燥步骤(d)的L-DOPA乙酯自由碱粗品沉淀物；和
(f)在低于10℃的温度下，在含有抗氧剂的合适的溶剂存在下，将由步骤(e)得到的干燥过的L-DOPA乙酯自由碱粗品沉淀物重结晶，制备适合药用的、结晶的、非吸湿性的L-DOPA乙酯自由碱组合物。
在本发明的一个实施方案中，步骤(a)的酸催化剂为盐酸或甲苯磺酸。在本发明的优选实施方案中，步骤(a)的酸催化剂为盐酸。
在本发明的一个实施方案中，在步骤(a)中制备的L-DOPA乙酯盐粗品为L-DOPA乙酯盐酸盐粗品。
在本发明的一个实施方案中，采用真空蒸馏的方法，在步骤(b)中除去残余挥发物。
在本发明的一个实施方案中，步骤(b)中残余的挥发物是乙醇和过量的盐酸。
在本发明的一个实施方案中，步骤(c)中的助溶剂为甲苯。
在本发明的一个实施方案中，步骤(c)的合适的抗氧剂选自：抗坏血酸，亚硫酸钠，焦亚硫酸钠，棓酸丙酯和维生素E。在本发明的特定实施方案中，步骤(c)的抗氧剂为焦亚硫酸钠。
在本发明的一个实施方案中，步骤(d)的合适的碱可以是有机碱或无机碱，例如氢氧化钠或氢氧化铵。在本发明的特定实施方案中，步骤(d)的合适的碱为氢氧化钠。
在一个实施方案中，在步骤(d)中加入合适的碱，以调节溶液的pH值至约5.0～约9.0，使L-DOPA乙酯自由碱粗品沉淀。
在一个特定实施方案中，在步骤(d)中加入合适的碱，以调节溶液的pH值至6.5～8.0，使L-DOPA乙酯自由碱粗品沉淀。
在本发明的一个实施方案中，步骤(d)的控制条件为，在氮气氛下缓慢加入碱溶液，并且加入痕量的L-DOPA乙酯，以诱导生成沉淀。
在本发明的一个实施方案中，在步骤(e)中，采用共沸蒸馏的方法，对由步骤(d)得到的L-DOPA乙酯碱粗品沉淀物进行干燥。
在本发明的一个实施方案中，步骤(f)的合适的溶剂选自：乙酸乙酯，二氯甲烷或甲苯。在一个特定的实施方案中，步骤(f)的合适的溶剂为乙酸乙酯。
在本发明的一个实施方案中，步骤(f)的抗氧剂选自：抗坏血酸，2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)，丁基化羟基苯甲醚(BHA)，棓酸丙酯和维生素E。在一个特定的实施方案中，步骤(f)的抗氧剂为2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)。
本发明还提供一种制备组合物的方法，该组合物含有适合药用的、结晶的、非吸湿性的L-DOPA乙酯自由碱，其量至少为组合物重量的95％，和L-DOPA，其量低于组合物重量的2％，该方法基本上由下列步骤组成：
(a)在盐酸(HCl)存在下，用L-DOPA与乙醇反应制备L-DOPA乙酯盐酸盐粗品溶液；
(b)从步骤(a)中制备的L-DOPA乙酯盐酸盐粗品溶液中，除去乙醇和过量的HCl；
(c)用水，甲苯和焦亚硫酸钠稀释由步骤(b)得到的溶液；
(d)在控制条件下，向步骤(c)得到的溶液中加入合适的碱，使L-DOPA乙酯自由碱粗品沉淀；
(e)干燥步骤(d)得到的L-DOPA乙酯自由碱粗品沉淀物；和
(f)在低于10℃的温度下，在含有抗氧剂的合适的溶剂存在下，将由步骤(e)得到的干燥过的L-DOPA乙酯自由碱粗品沉淀物重结晶，制备适合药用的、结晶的、非吸湿性的L-DOPA乙酯自由碱组合物。
在该方法的一个实施方案中，步骤(a)中的盐酸气的量为1～3当量。
在该方法的另一个实施方案中，步骤(a)中的盐酸气的量为1.75～2当量。
在该方法的一个实施方案中，步骤(c)中的碱溶液为氢氧化钠(NaOH)溶液或氢氧化铵(NH4OH)。
在该方法的另一个实施方案中，步骤(c)中的碱溶液为氢氧化钠(NaOH)溶液。
在该方法的另一个实施方案中，步骤(d)的控制条件为，在氮气氛下，缓慢加入氢氧化钠溶液，反应温度为10～30℃，并且加入痕量的L-DOPA乙酯，以诱导生成沉淀。
在该方法的另一个实施方案中，步骤(d)的控制条件为，在氮气氛下，缓慢加入氢氧化钠溶液，反应温度为25～30℃，并且加入痕量的L-DOPA乙酯，以诱导生成沉淀。
在一个特定实施方案中，在步骤(d)中加入合适的碱，以调节溶液的pH值至6.5～8.0，使L-DOPA乙酯自由碱粗品沉淀。在另一个特定实施方案中，在步骤(d)中加入合适的碱，以调节溶液的pH值至7.6～7.8，使L-DOPA乙酯碱粗品沉淀。
本发明可以通过随后的实验详述来更好地理解。然而，本领域的技术人员应很容易理解，在此所讨论的特定的方法和结果，仅仅是为了举例说明本发明，本发明将由随后的权利要求更完整地公开。
实验详述
方法描述
一种制备组合物的方法，该组合物包括适合药用的、结晶的、非吸湿性的L-DOPA乙酯自由碱，其量至少为组合物的95％(重量)，优选至少为97％(重量)，更优选至少为98％(重量)，和L-DOPA，其量低于组合物的2％(重量)，该方法包括A～H的详细步骤：
A．在1.75～2当量盐酸气存在下，用L-DOPA与乙醇反应。HCl气的量不是催化量的，因为其中1当量与L-DOPA的氨基反应。
B．从L-DOPA乙酯盐酸盐粗品中除去挥发物(乙醇和过量的HCl)。
C．用水稀释所述溶液，最优选地，用5N NaOH溶液调节pH值至2～3(在该pH范围，L-DOPA乙酯在溶液中是稳定的，并且在蒸馏反应混合物的过程中，不会再分解成L-DOPA)。也可用13％的NH4OH溶液，来沉淀L-DOPA乙酯碱。
D．加入甲苯作为助溶剂(在沉淀过程中，防止L-DOPA乙酯粗品粘附到反应器壁上)，调节pH值至4～5，加入合适的抗氧剂，例如焦亚硫酸钠，并用连续的氮气流从反应器中吹扫出空气。
E．调节反应温度到10～30℃(最优选为25～30℃)，调节pH到6.5～6.7，并加入L-DOPA乙酯晶种诱导结晶。
F．通过控制(缓慢地)加入碱溶液至pH值为7.4～8.0(最优选为7.6～7.8)，使L-DOPA乙酯碱沉淀，并在5℃收集沉淀。
G．通过用甲苯进行共沸蒸馏，干燥湿沉淀物中的水。如果在不锈钢真空烘箱中干燥湿L-DOPA乙酯，将导致该原料分解。
H．在含有抗氧剂BHT的乙酸乙酯存在下，将干燥过的沉淀物重结晶。合成L-DOPA乙酯粗品
向1L反应器中加入无水乙醇(395g,500ml,8.58摩尔，17当量)和L-DOPA(100g,0.507摩尔，1当量)。将浴冷却到15℃，并向15～30℃的反应混合物中鼓入HCl(气)(37.01g,1.014摩尔，2当量)。将该反应物加热到回流(79℃)，并在回流下保持3h。然后将浴冷却到40℃，并在真空下，用1.5～2h蒸馏出350～400ml溶剂(50毫巴，夹套温度60℃)。加入去离子水(220ml)，用5N NaOH溶液(65ml)将溶液的pH值调节到2～3，并用1.5～2h蒸馏出170ml反应混合物(50毫巴，夹套温度50℃)。向得到的溶液中加入甲苯(20ml)，用5N NaOH溶液将溶液的pH值调节到4～5，并加入焦亚硫酸钠(2g,2％w/w)。从这步起操作都是在氮气氛下进行的。将反应温度调节到25～30℃，用5NNaOH将pH值调节到6.5～6.7，并向溶液中加入L-DOPA乙酯(1g)晶种。通过控制加入5N NaOH溶液(70ml/hr)，直到pH值为7.6～7.8，沉淀持续产生，将该反应混合物冷却到5℃，并在该温度下保持1h。过滤收集沉淀物，并用冷水(2×40ml)洗涤。在真空下，通过水与甲苯(500ml)的共沸蒸馏干燥湿沉淀物粗品(50毫巴，夹套温度25～45℃)，直到不再有水蒸馏出为止。将混合物冷却到室温，过滤收集L-DOPA乙酯(粗品)，用甲苯洗涤，并在30～35℃的真空烘箱中干燥至恒重。原料粗品的产率为85％。合成结晶的L-DOPA乙酯
向500ml反应器中加入L-DOPA乙酯粗品(30g)，和含有0.01％BHT的乙酸乙酯(150ml，相对于L-DOPA乙酯重量的5倍体积)。在半小时内将浴加热到50℃，并保持在该温度，直到溶液中仅呈轻微的浑浊为止。将该热溶液用0.2μ的过滤器过滤，并重新加入到反应器中(从结晶开始直到过滤结束的时间不应超过2.5h)。用30分钟时间将该澄清溶液冷却到30℃(在45℃加入L-DOPA乙酯晶种，在37～38℃观察到大量结晶)，然后用1h时间冷却到5℃，并在该温度下再保持1h。过滤收集L-DOPA乙酯(晶体)，在氮气下，用15ml含有0.01％BHT的乙酸乙酯洗涤，并在30～35℃的真空烘箱中干燥至恒重。结晶产率为85％。总产率为72％。L-DOPA乙酯的纯化
从合成过程中得到的活性组分包括：(1)L-DOPA乙酯，其量至少为活性组分重量的95％；和(2)L-DOPA，其量低于活性组分重量的2％。
为提高产品的纯度，可另外加入水。例如，用含有1％水的乙酸乙酯进行最后的结晶，可提高纯度。本领域的技术人员很容易确定加入的水量。然而，优选只使用乙酸乙酯，因为加入水几乎总会导致产率的损失。
从水中沉淀出来的左旋多巴乙酯，与通过萃取方法(如在Milman等的方法中进行的那样)分离的左旋多巴乙酯相比，具有出乎意料高的纯度。在水中进行的LDEE沉淀，发生在低温下，这样可防止杂质，例如左旋多巴-左旋多巴乙酯和环状L-DOPA的生成。在高温(50℃)下进行结晶，容易产生高的杂质含量。因此，与本发明相比，需要高温萃取过程的Milman方法具有较低的纯度。
而且，由于上述理由，经过沉淀得到的本发明的左旋多巴乙酯粗品，与经过结晶得到的左旋多巴乙酯相比，事实上可能具有更高的纯度。用热(50℃)乙酸乙酯处理，可能会导致生成的杂质增加。然而，该结晶过程是必需的，以实现：(1)控制颗粒大小分布(PSD)，和(2)在结晶过程中，用微米过滤器系统过滤每种药物。物理性能和稳定性
用这种方法得到的L-DOPA乙酯自由碱是稳定的、非吸湿性的、结晶的，并且颗粒大小范围为18～180μ，平均值低于60μ。本方法的新颖性和优点
本方法在这里的主要优点是减少了步骤数，提高了效率和经济性。比较Milman方法与本发明公开的方法，在产率方面显示出明显的不同。图1和图2分别概括了Milman方法和本发明的方法。
Milman方法包括在亚硫酰氯或酸催化剂存在下，使L-DOPA与乙醇反应，制备L-DOPA乙酯盐酸盐粗品。然后用真空蒸馏的方法除去挥发物，将残余物溶解在含有合适抗氧剂的水中，并用合适的碱将PH值调节到6.0～7.0之间，得到含有L-DOPA乙酯自由碱的溶液。为得到在溶剂相中的自由碱，在合适的抗氧剂存在下，用合适的溶剂，例如乙酸乙酯萃取该溶液。然后在低于40℃的温度下，浓缩溶剂相形成沉淀。在含有第二种合适的抗氧剂的第二种合适的溶剂存在下，将沉淀物重结晶，得到适合药用的、结晶的、非吸湿性的L-DOPA乙酯自由碱组合物。
Milman方法(图1)需要萃取三次，并需要在第二次萃取时向水相中加入盐。加入盐后，致使用盐水饱和的乙酸乙酯必须另外洗涤两次。除了萃取和洗涤的复杂性外，得到的乙酸乙酯含有约7％的水。在Milman方法中，还包括干燥该乙酸乙酯/L-DOPA乙酯溶液的步骤。由于大多数干燥剂与L-DOPA乙酯反应，所以共沸蒸馏是最好的路线。因为水和乙酸乙酯的共沸混合物中含有少量的水，并且由于L-DOPA乙酯碱对热非常敏感(产生两种杂质，环状左旋多巴和左旋多巴-左旋多巴乙酯)，所以需要进行真空蒸馏。真空蒸馏费时，而且现有的技术方法，总体而言，浪费溶剂。这些复杂的过程，对所得的产品产率是不利的。事实上，即使使用L-DOPA与乙醇/盐酸回流，制备出含有96％L-DOPA乙酯盐酸盐的反应混合物，Milman方法也仅有50％产率。其余的物质在水相中，并且在该费力的过程中分解成L-DOPA和其它副产品。
相反，在本发明的方法中(图2)，除去挥发物后，下一步只是简单地调节溶液的pH值，加入甲苯和焦亚硫酸钠，然后以控制的方式(温度，搅拌速度，pH，滴加速度)加入氢氧化钠溶液，使L-DOPA乙酯自由碱从水相中沉淀出来。然后与甲苯共沸蒸馏以干燥L-DOPA乙酯，并在含有作为抗氧剂的BHT的乙酸乙酯中进行结晶。本发明中公开的共沸蒸馏这一步，省去了需要使用乙酸乙酯来分离最后产品这步。节省了蒸馏这一步，明显地节约了溶剂，节省了溶剂的回收，也节省了时间。由于L-DOPA乙酯在水中也有一定的溶解度，所以不容易萃取。
与Milman方法相比，本发明公开的方法更简单并且步骤较短，因为在同样的反应器中，按照产出物的体积和产率来计算，本发明方法是Milman方法的三倍。在Milman方法中，萃取步骤是在两个体系混合物(水相/有机相)中，将产品萃取到有机相(乙酸乙酯)中，而在本发明公开的方法中，产品是从水相沉淀出来的，因为这里没有有机相。本发明包括始于干燥的左旋多巴乙酯粗品的结晶步骤，这具有极大的优势，因为这样可实现重现性，而在Milman方法中，结晶是不可预知的。
而且，按照本发明的方法，L-DOPA乙酯的沉淀是在水中于室温下进行的，所以与先前的背景技术相比，以极高产率的得到非常纯的化合物。
Claims (28)
1．一种制备组合物的方法，该组合物包括适合药用的、结晶的、非吸湿性的L-DOPA乙酯自由碱，其量至少为组合物重量的95％，和L-DOPA，其量低于组合物重量的2％，该方法包括：
(a)在亚硫酰氯或酸催化剂存在下，用L-DOPA与乙醇反应制备L-DOPA乙酯盐粗品溶液；
(b)从步骤(a)中制备的L-DOPA乙酯盐粗品溶液中，除去任何残余的挥发物；
(c)用水稀释由步骤(b)得到的溶液，并加入助溶剂和合适的抗氧剂；
(d)在控制条件下，向由步骤(c)得到的溶液中加入合适的碱，使L-DOPA乙酯自由碱粗品沉淀；
(e)干燥步骤(d)的L-DOPA乙酯自由碱粗品沉淀物；和
(f)在低于10℃的温度下，在含有抗氧剂的合适的溶剂存在下，将由步骤(e)得到的干燥过的L-DOPA乙酯自由碱粗品沉淀物重结晶，制备适合药用的、结晶的、非吸湿性的L-DOPA乙酯自由碱组合物。
2．权利要求1的方法，其中步骤(a)的酸催化剂为盐酸或甲苯磺酸。
3．权利要求2的方法，其中步骤(a)的酸催化剂为盐酸。
4．权利要求1的方法，其中在步骤(a)中制备的L-DOPA乙酯盐粗品为L-DOPA乙酯盐酸盐。
5．权利要求1的方法，其中步骤(b)中残余的挥发物是用真空蒸馏的方法除去的。
6．权利要求5的方法，其中在步骤(b)中除去的残余挥发物是乙醇和过量的盐酸。
7．权利要求1的方法，其中步骤(c)的助溶剂为甲苯。
8．权利要求1的方法，其中步骤(c)的合适的抗氧剂选自：抗坏血酸，亚硫酸钠，焦亚硫酸钠，棓酸丙酯和维生素E。
9．权利要求8的方法，其中步骤(c)的合适的抗氧剂为焦亚硫酸钠。
10．权利要求1的方法，其中步骤(d)的合适的碱为氢氧化钠或氢氧化铵。
11．权利要求10的方法，其中步骤(d)的合适的碱为氢氧化钠。
12．权利要求1的方法，其中在步骤(d)中加入合适的碱，以调节溶液的pH值至约5.0～约9.0，使L-DOPA乙酯碱粗品沉淀。
13．权利要求12的方法，其中在步骤(d)中加入合适的碱，以调节溶液的pH值至6.5～8.0，使L-DOPA乙酯碱粗品沉淀。
14．权利要求1的方法，其中步骤(d)的控制条件为，在氮气氛下缓慢加入碱溶液，并且加入痕量的L-DOPA乙酯，以诱导生成沉淀物。
15．权利要求1的方法，其中步骤(e)的干燥，是通过共沸蒸馏的方法进行的。
16．权利要求1的方法，其中步骤(f)的合适的溶剂选自：乙酸乙酯，二氯甲烷和甲苯。
17．权利要求16的方法，其中步骤(f)的合适的溶剂为乙酸乙酯。
18．权利要求1的方法，其中步骤(f)的抗氧剂选自：抗坏血酸，2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)，丁基化羟基苯甲醚(BHA)，棓酸丙酯和维生素E。
19．权利要求18的方法，其中步骤(f)的抗氧剂为2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)。
20．一种制备组合物的方法，该组合物包括适合药用的、结晶的、非吸湿性的L-DOPA乙酯自由碱，其量至少为组合物重量的95％，和L-DOPA，其量低于组合物重量的2％，该方法包括：
(a)在盐酸(HCl)存在下，用L-DOPA与乙醇反应制备L-DOPA乙酯盐酸盐粗品溶液；
(b)从步骤(a)中制备的L-DOPA乙酯盐酸盐粗品溶液中，除去乙醇和过量的HCl；
(c)用水，甲苯和焦亚硫酸钠稀释由步骤(b)得到的溶液；
(d)在控制条件下，向步骤(c)得到的溶液中加入合适的碱，使L-DOPA乙酯自由碱粗品沉淀；
(e)干燥步骤(d)得到的L-DOPA乙酯自由碱粗品沉淀物；和
(f)在低于10℃的温度下，在含有抗氧剂的合适的溶剂存在下，将由步骤(e)得到的干燥过的L-DOPA乙酯自由碱粗品沉淀物重结晶，制备适合药用的、结晶的、非吸湿性的L-DOPA乙酯自由碱组合物。
21．权利要求20的方法，其中步骤(a)的盐酸气的量为1～3当量。
22．权利要求21的方法，其中步骤(a)的盐酸气的量为1.75～2当量。
23．权利要求20的方法，其中步骤(c)中的碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化铵。
24．权利要求23的方法，其中步骤(c)中的碱溶液为氢氧化钠溶液。
25．权利要求20的方法，其中步骤(d)的控制条件为，在氮气氛下，在10～30℃的反应温度，缓慢加入氢氧化钠溶液，并且加入痕量的L-DOPA乙酯，以诱导生成沉淀物。
26．权利要求25的方法，其中反应温度为25～30℃。
27．权利要求20的方法，其中在步骤(d)中加入合适的碱，以调节溶液的pH值至6.5～8.0，使L-DOPA乙酯碱粗品沉淀。
28．权利要求28的方法，其中在步骤(d)中加入合适的碱，以调节溶液的pH值至7.6～7.8，使L-DOPA乙酯碱粗品沉淀。
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