CS276287B6

CS276287B6 - Způsob přípravy diastereomerů 4,8-diaza- -3,6,6,9-tetrametylundekan-2,10-dionbisoximu

Info

Publication number: CS276287B6
Application number: CS902140A
Authority: CS
Inventors: Frantisek Ing Budsky; Alena Ing Zobacova; Pavel Ing Raban; Jiri Ing Prokop
Original assignee: Ustav Jaderneho Vyzkumu
Priority date: 1990-04-27
Filing date: 1990-04-27
Publication date: 1992-05-13
Also published as: CS214090A3

Abstract

Řešení spadá do oblasti přípravy organic- · kých sloučenin tvořících cheláty s kovovými kationty a komplex diastereomerů d,l- -HM-PAO s techneciem-99m lze využít pro scintigrafii mozku v nukleární medicíně. Příprava diastereomerů 4,8-diaza-3,6,6,9- -tetrametylundekan-2,10-dionbisoximu (meso-HM-PAO a d,l-HM-PAO) dvoustupňovou syntézou, přičemž v prvém stupni se připraví kondenzací diacetonmonooximu s 2,2- -dimetyl-l,3-diaminopropanem v prostředí benzenu a za katalýzy slabě kyselým katexem 4,8-diaza-3,6,6,9-tetrametylundekan- -3,8-dien-2,10-bisoxim a z něho se redukcí borohydridem sodným v etanolu připraví roztok směsi meso-HM-PAO a d,l-HM-PAO, přičemž silně obohacené meso-HM-PAO krystaluje již při zahuštování roztoku a silně obohacené d,l-HM-PAO se extrahuje chloroformem z filtrátu po oddělení krystalů, potom se obě obohacené formy dočisti opakovanou krystalizací z etylacetátu.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy diastereomerů 4,8-diaza-3,6,6,9-tetrametylundekan-2,10-dionbisoximu.

Uvedená sloučenina je obvykle označována jednoduchou zkratkou HM-PAO vzniklou z alternativního názvu hexametylen-propylenaminooxim a existuje ve dvou diastereomerech meso-HM-PAO a d,l-HM-PAO. Praktický význam HM-PAO spočívá v tom, že je schopen tvořit lipofilní cheláty s celou řadou kationtů, například s Ni^⁺, Co^⁺, Cu^⁺, TcO^⁺ a dalšími. Komplex HM-PAO s techneciem-99m je využíván pro scintigrafii mozkového krevního průtoku (cerebral blood flow - CBF) v nukleární medicíně.

Syntézu HM-PAO popsal R. D. Neirinckx a kol·.: J. Nucl. Med., 28, 191 až 202 (1987). Prvním stupněm syntézy je kondenzace diacetonmonooximu vzorce I s 2,2-dimetyl-l,3-aminopropanem vzorce II na 4,8-diaza-3,6,6,9-tetrametylundekan-3,8-dien-2,10-dionbisoxim vzorce III, která podle uvedených autorů probíhá v prostředí kyseliny octové a benzenu (3 : 2 obj.) a v dusíkové atmosféře podle rovnice:

?^H3

CH,- CO + CH₀- C - CH„ i i 2 । _t 2

CH₃- C - NOH NH₂ CH₃ NH₂

CH₃CH

----*

CH₂ ^Z0¾

CH- - C = N . N = C - CH, ti 3

CH₃ - C - NOH HON - C - CH₃

III

Iminodioxim vzorce III potom poskytne redukcí borohydridem sodným v prostředí etanolu nasycený dioxim existující ve dvou diastereomerech, meso-HM-PAO vzorce IV a d,l-HM-PAO vzorce V podle rovnice:

NaBHe lil

CHe CHe

NH NH

CH₃ /\ CH

^.^cC^

H’’ II H

C = NN = C / ii \

CH₃ OH PH CH₃ ch₃ch c

CH_ECHe

NH . NH

CH₃ I \H

Η I I ’CH₃

C = NN = C / II \

CH₃ OH OH CH₃

IV

CS 276287 B6 2

Za podmínek popsaných ve výše uvedené práci však nelze zmíněné látky připravit, protože při reakci sloučeniny vzorce I a sloučeniny vzorce II v prostředí kyseliny octové a benzenu vzniká převážně dimetylglyoxim namísto iminodioximu vzorce III.

Tyto nedostatky odstraňuje způsob přípravy diastereomerů 4,8-diaza-3,6,6,9-tetrametylundekan-2,10-dionbisoximu, meso-HM-PAO a d,l-HM-PAO, reakcí diacetonmonooximu s 2,2-dimetylaminopropanem za vzniku 4,8-diaza-3,6,6,9-tetrametylundekan-3,8-dien-2,10-dionbisoximu a redukcí vzniklého produktu borohydridem sodným v prostředí etanolu, podle vynálezu. Podstatou vynálezu je, že kondenzace diacetonmonooximu s 2,2-dimetyl-l,3-aminopropanem probíhá pouze v prostředí benzenu za přítomnosti slabě kyselého katexu a není nutné používat dusíkové atmosféry, výsledný 4,8-diaza-3,6,6,9-tetrametylenundekan-3,8dien-2,10-dionbisoxim se potom podrobí redukci borohydridem sodným v etanolu, po skončení redukce a naředění reakční směsi vodou se etanol destiluje na rotační odparce z lázně 40 °C při tlaku 2,5 až 3,5 kPa. Při tomto pomalém zahušťování se vylučuje krystalická látka, pokud se do rotující baňky vloží magnetické míchadlo, které napomáhá krystalizací třením při otáčení baňky. Zahuštěný zbytek se opět zředí vodou, protřepe a zfiltruje. Na filtru získaný krystalický produkt je silně obohacen formou meso-HM-PAO. Vodný alkalický filtrát se protřepe několikrát chloroformem, spojené extrakty se odpaří na sirupovitou tekutinu, která po zředění octanem etylnatým poskytne podíl silně obohacený formou d,l-HM-PAO. Obě obohacené formy se dále dočistí opakovanou krystalizací z octanu etylnatého.

Popsaný způsob zpracování umožňuje účinné a rychlé dělení směsi diastereomerů vzorce IV a V.

Vynález blíže objasňují konkrétní příklady provedení.

Příklad 1

K roztoku 120 mmol diacetonmonooximu ve 100 ml benzenu bylo přidáno 300 mg slabě kyselého katexu Amberlite IRC - 50. Směs byla míchána a zahřívána tak, aby benzen živě refluxoval. K tomuto roztoku byl během čtyř hodin přikapán roztok 50 mmol 2,2-dimetyl-l,3-diaminopropanu ve 100 ml benzenu. K aparatuře byl připojen Dean-Starkův nástavec na oddělování azeotropicky odestilovávané vody vznikající při reakci. Po přidání veškerého roztoku 2,2-dimetyl-l,3-aminopropanu potom byla směs zahřívána ještě dalších 17 hodin a přitom vznikl čirý žlutý roztok iminodioximu vzorce III. Na stěnách baňky se vyloučilo malé množství krystalů dimetylglyoximu, který také vznikl při reakci. Čirý žlutý roztok byl odlit a zahuštěn na rotační odparce. Vyloučené jehličkovité krystaly byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu. Získáno bylo 34,5 mmol produktu vzorce III.

Příklad 2 mmol produktu získaného v příkladě 1 bylo rozpuštěno v 60 ml 96% etanolu při teplotě O °C + 5 °C a postupně za míchání bylo přidáno 27 mmol hydridoboritanu sodného po menších dávkách. Reakční směs byla při této teplotě míchána další 2 hodiny a po přidání 25 ml vody ještě 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom bylo vše zahušťováno na rotační odparce při teplotě lázně 40 °C a tlaku 3 kPa, přičemž do rotující baňky bylo vloženo magnetické míchadlo. Ve směsi se postupně tvořily krystaly a jakmile přestal destilovat etanol, bylo ke zbytku přidáno 30 ml vody. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a po třech krystalizacích z octanu etylnatého poskytly 3,7 mmol čistého meso-HM-PAO s t.t. 143 až 145 °C ve formě jehličkovitých krystalů.

Vodný filtrát byl vytřepán několikrát chloroformem a spojené extrakty po zahuštění poskytly sirupovitou tekutinu. Po zředění této sirupovité tekutiny octanem etylnatým se vyloučily krystaly, které po pěti krystalizacích z octanu etylnatého poskytly 1,5 mmol čistého d,l-HM-PAO s t.t. 131 °C ve formě masivních prismatických krystalů. Oba isomery poskytly odpovídající elementární analýzu (C, Η, N)

Claims

Způsob přípravy diastereomerů 4,8-diaza-3,6,6,9-tetrametylundekan-2,10-dionbisoximu, meso- a d,1-hexametylen-propylen-aminooximu, reakcí diacetonmonóoximu s 2,2-dimetyl-l,3-aminopropanem za vzniku 4,8-diaza-3,6,6,9-tetrametylundekan-3,8-dien-2,10-dionbisoximu a redukcí vzniklého produktu borohydridem sodným v prostředí etanolu, vyznačující se tím, že reakce diacetonmonooximu s 2,2-dimetyl-l,3-aminopropanem probíhá za katalýzy slabě kyselým katexem a po redukci 4,8-diaza-3,6,6,9-tetrametylundekan-3,8-dien-2,10-dionbisoximu se etanolický roztok naředí vodou a zahušEuje se pomalým destilováním etanolu při teplotě lázně 40 °C a tlaku 2,5 až 3,5 kPa na rotační odparce s magnetickým míchadlem, vzniklé krystaly silně obohacené meso-hexametylen-propylen-aminooximem se oddělí filtrací, jakmile přestane destilovat etanol, provede se trojí překrystalování z etylacetátu za vzniku čisté meso-formy, filtrát se dále po naředění vodou opakovaně extrahuje chloroformem, spojené extrakty se zahustí na sirupovitou tekutinu, z níž se po zředění octanem etylnatým vyloučí krystaly silně obohacené d,1-hexametylen-propylen-aminooximem, které se pětkrát překrystalují z etylacetátu za.vzniku čisté d,l-formy.