JPH06504063A - ↑９↑９↑ｍＴｃ（３）心筋造影剤および使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ””Ｔｃ（ＩＩＩ）心筋造影剤および使用法体の器官を映像化するための非侵入 的な方法が幾つか過去１０年間にわたって開発されている。これらの方法は特定 の体の器官に検出されうる特定の化学物質が集中する傾向に基づくものである。

これらの方法のために特に有用な化学物質はＴ線を放出するようなものである。

その後のＴ線カメラを用いた器官のスキャンにより器官の像が与えられ、それか ら診断上の情報を得ることができる。ｑ′″Ｔｃ（Ｔｃ−９９ｍ　）はその半減 期およびＴ線放出のため、この分野において特に有用であることがわかった。

過去数年間にわたって、種々のＴｃ　−９９ｍ化合物の心筋造影剤（Ｂ−ｏｃａ ｒｄｉａｌ　ｉｍａｇｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）としての使用が開示されている。実 質的に異なる化学的性質に基づくこれらの種々の造影剤は種々の哺乳動物におい て異なるレベルの効用を示した。効果的に心臓を映像化するために、造影剤は心 臓内に局在し、同時に肺および特に肝臓のような隣の器官から迅速に除かれなけ ればならない。さらに造影剤は血液と堅く結合してはならず、さもないと画質は 不良なものとなるであろう。ヒトの心尖はしばしば肝臓でおおい隠されるため、 心臓と同時に肝臓にも局在する造影剤は心臓の良好な画像を与えない。

放射線を放出する薬剤からの放射線を検出することが非侵入的な器官の映像化に 特に有用であることは証明されているが、その上器官特異的放射性薬剤がさらに 必要とされる。例えば、効果的な心筋造影剤については特に強く必要とされる。

現今、２種類の公知の心筋造影剤がある。心臓の梗塞形成領域に蓄積する陽性造 影剤および心臓の正常な健康領域に蓄積するが梗塞形成領域には蓄積しない陽性 造影剤である。陽性造影剤を使用すると梗塞形成領域は放射能のホントスポット として現われ、他方陰性造影剤では高温のバックグラウンドに対して低温領域と して現われる。

過去数年間にわたって、種々のＴｃ　−９９ｍ化合物の陽性心筋造影剤としての 使用が開示されている。実質的に異なる化学的性質を有するこれらの種々の遺影 剤は種々の哺乳動物において異なるレベルの効用を示した。今日までのところ、 特にヒトの心臓に適したより効果的な陰性心筋造影剤を見い出すことがまだ核医 学の目標である。

米国特許第４．４８９，０５４号に開示されているようにＴｃ　−９９ｍから生 成した心筋造影剤を用いた研究がデューツスク（Ｄｅｕｔｓｃｈ）らにより行な われた。デューツスクらはＴｃ　−９９ｍの親油性カチオン錯体が哺乳動物にお いて有用な心筋の画像を与えることを確認した。この研究により特定の哺乳動物 、特に犬について非常に良好な画像が得られた。テクネチウムは＋７〜−１の範 囲の幾つかの原子価ステージを想定することができる。デューツスクらの米国特 許第４．４８９，０５４号に開示された方法は＋３状態のテクネチウム錯体を開 示している。

これらはヒトの心臓の比較的不良な画像を与えることがわかった。

さらに、デューツスクおよびリブソン（Ｌｉｂｓｏｎ）らにより行なわれた研究 はＴｃ（１）−９９ｍｉ体がより有用な心臓の画像を与えることを示した。これ らは猫の心臓の特に良好な画像を与えた。不運にも、ヒトにおいてはこれらの画 像は肝臓中にテクネチウム錯体が蓄積することにより不鮮明になり、このことは 心臓の非常に良好な画像を得るのに障害となる。この知見は米国特許第４，７９ ５，６２６号に組込まれている１９８４年７月６日に出願されたデューツスクら の米国特許出願番号第６２８．４８２号に開示されている。デューツスクらの特 許に開示されている別の研究はホスホネートおよびホスホニットリガンドに結合 された。９１１ＴＣ（１）化合物が従来の化合物よりも迅速に肝臓から除かれさ らに良好な心筋の画像を与えることを示している。しかしながら、９９′″Ｔｃ （１）の結合した化合物は肝臓から非常に良く除かれるが、心臓の有用な画像を 得る程には血液から除かれない。

他の９９＃Ｔｃのカチオン結合錯体は例えばロンドリキューズ（Ｒｏｄｒｔ−ｑ ｕｅｚ）の米国特許第４．４９７，７９０号；グラハン（Ｇｌａｖａｎ）らの米 国特許第４．３７４．８２１号；および１ウイードル（Ｔｗｅｅｄ　Ｉｅ）の米 国特許第４，４５５，２９１号に開示されている。他のテクネチウム化合物は欧 州特許出願０１２３２４０に開示されている。

本発明は実現に際して、生体内で還元されないＴｃ（ＩＩＩ）心筋造影剤が非常 に有効な心筋造影剤であることを前提とする。これらのＴｃ（ＩＩＩ）心筋造影 剤は少なくとも１個のフラノン環、４個の硬い原子を組込ろ、そして＋３の酸化 状態のテクネチウム錯体を与えるジオキサニルまたはエーテル部分を含有するホ スフィンでキャップされた４配位リガンドを含む場合に最も有効である。

さらに詳しくは、本発明は実現に際して、ヒトのための有効な心筋造影剤は少な くとも１個の、より好ましくは２個のフラノン環を含有する４配位リガンド系を ８面体配位のテクネチウム中心の４個の平面配位結合部位と結合させ、そしてホ スフィンリガンドをテクネチウム中心のアキシアル位で結合さゼることにより製 造することができ、それにより商業的に有用な心臓の造影剤が得られることを１ １提とする。このようにして製造される心筋造影剤は実質的に改善された生物分 布（ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）および標識特性を示す。非常に迅速な肝 脛汁（ｈｅｐａｔｏｂｉｌａｒｙ）クリアランスおよび広大な腎クリアラ１．・ スを伴なう心筋の高い取込みはヒトにおいて殆んど理じ的な診断用心筋画像を得 るのに」分な高い心臓／肝臓および心臓／肺比を与える。

ヒ１の心筋造影剤として最も有用であることがわかった本発明のテクネチウム化 合物は全体とし２て陽電荷を帯びた６配位テクネチウＪａ　ｉＲ体からなる。さ らに詳しくは、本発明の造影剤は弐１で示されるような６個の原子と配位結合し た＋３の酸化状態のテクネチウム錯体からなる。

式１中のＲ，基は同一または異なって水素、ヒドロキシ、Ｃ０−Ｃ，アルキル（ 例えばメチルまたはエチルであり、親油性を減少するのにメチルが好ましい）、 並びにヒドロキシ、エーテル（例えばメトキシメチルまたはメトキシエチルであ り、親油性を減少するのにメトキシメチルが好ましい）、エステル（例えばメト キシカルボニルまたはフェノキシカルボニルであり、加水分解に対する感受性を 増加するのにメトキシカルボニルが好ましい）、アミド（例えばジメチルアミノ カルボニルまたはアミノカルボニル）、ケトン（例えば２−プロパノイルまたは ３−ブタノイル）、アルデヒド（例えば１−プロパノイルまたはｌ−ブタノイル ）およびニトリル（例えばシアノメチルまたはシアノプロピル）からなる群の１ 個以上の構成員で置換されたＣ、−Ｃ，アルキルからなる群より選択され、そし てｎは１または２である。

式１中のＲ７基は同一または異なって水素、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキル（ 例えばメチルまたはエチルであり、親油性を減少するのにメチルが好ましい）、 並びにヒドロキシ、エーテル（例えばメトキシメチルまたはメトキシエチルであ り、親油性を減少するのにメトキシメチルが好ましい）、エステル（例えばメト キシカルボニルまたはフェノキシカルボニルであり、加水分解に対する感受性を 増加するのにメトキシカルボニルが好ましい）、アミド（例えばジメチルアミノ カルボニルまたはアミノカルボニル）、ケトン（例えば２−プロパノイルまたは ３−ブタノイル）、アルデヒド（例えばｌ−プロパノイルまたはｌ−ブタノイル ）およびニトリル（例えばシアノメチルまたはシアノプロピル）からなる群の１ 個以上の構成員で置換されたＣ、−Ｃ，アルキルからなる群より選択され、そし てｎは１または２である。

ＸおよびＹ基は同一または異なって酸素および硫黄からなる群より選択される。

Ｒ３基は同一または異なって一般式２ のホスフィンリガンドから選択される。

弐２中のＲ４基は水素、ＣＩ　Ｃｓアルキル（例えばメチルまたはエチルであり 、親油性を減少するのにメチルが好ましい）、エーテル（例えばメトキシメチル またはメトキシエチルであり、親油性を減少するのにメトキシメチルが好ましい ）、ｃｌ　Ｃ，アルキルアリール（例えばフェニルメチルまたはフェニルプロピ ルであり、親油性を減少するのにフェニルメチルが好ましい）２およびｃｌ−〇 、ジオキサニルアルキル（例えばジオキサニルメチルまたはジオキサニルプロピ ル）からなる群より選択される。Ｒ５基は同一または異なって、ＣＩＣｓアルキ ル（例えばメチルまたはエチルであり、親油性を減少するのにメチルが好ましい ）、エーテル（例えばメ］・キンメチルまたはメトキシエチルであり、親油性を 減少するのにメトキンメチルが好ましい）、ＣＩ　ＣＳアルキルアリール（例え ばフェニルメチルまたはフェニルプロピルであり、親油性を減少するのにフェニ ルメチルが好ましい）、およびＣ，−Ｃ５ジオキサニルアルキル（例えばジオキ サニルメチルまたはジオキサニルプロピル）からなる群より選択されるＲ４基か ら選択される。このようなボスフィンリガンドの例にはトリス（３−エトキシプ ロピル）ホスフィン（ＴＥＰＰ）、ｌ−リスチルホスフィン（ＰＭｅｔ）、トリ エチルホスフィン（ＰＥｔ、）、）リス（３−メトキシ−３−メチルブチル）ホ スフィン（ＰＲ，）　、）リス（３−メトキシプロピル）ホスフィン（ＴＭＰＰ ）、トリスＣ２−Ｃ２−（１，３−ジオキサニル）〕〕エチルホスフィン。

トリスＣ２−［２−（１，３−ジオキサニル）〕エチル〕ホスフィン、メチルビ ス（３−メトキシプロピル）ホスフィン、トリス（４−メトキシ−ブチル）ホス フィン（ＴＭＢＰ）、ジメチル（３−メトキシプロピル）ホスフィン（Ｌ）、お よびメチルビス（２−（２−（１゜３−ジオキサニル）〕エチル〕ホスフィンが 含まれるが、これらに限定されない。

式ｌ中Ｒ８で表される「アキシアルリガンド」とも呼ばれる好ましいホスフィン リガンドはトリス（３−メトキシプロピル）ホスフィン（ＴＭＰＰ）およびトリ ス（２−（２−（１，３−ジオキサニル）〕〕エチルホスフィンである。

本発明のテクネチウム化合物は一般に３個のりガント、上記したような２個のア キシアルホスフィンリガンド（式１中Ｒ１で、さらに詳しくは式２で表される） 、および一般に式ｌ中に示され、さらに詳しくは式３ または式４ で表される４配位エクアトリアルリガンドに結合される。

式３および４で表されるエフアトリアルリガンドのそれぞれにおいて、Ｒ５およ びＲ２基、並びにＸおよびＹ基は上記式１で定義されたＲｒ　、Ｒｔ　、Ｘおよ びＹ基と同じであり、そしてｎもまた同欅に１または２である。

式３および４のこのような４配位エクアトリアルリガンドの例は式３（式中、Ｒ ｌｇはすべてメチルであり、Ｒ２基はすべて水素であり、ｎ＝１であり、そして ＸおよびＹ基は酸素である）で表されるｌ、２−ビス（ジヒドロ−２，２，５， ５−テトラメチル−３（２Ｈ）−フラノン−４−メチレン−アミド〕エタン；式 ３（式中、Ｒ８基はすべてメチルであり、Ｒ，Ｍはすべて水素であり、ｎ＝１で あり、Ｘ基は酸素であり、そしてＹ基は硫黄である）で表される１−〔ジヒドロ −２，２，５，５−テトラメチル−３＜２Ｈ）−フラノン−４−メチレンアミノ コエタン；式３（式中、Ｒ９基はすべてメチルであり、Ｒ，Ｍはすべて水素であ り、ｎ＝１であり、そしてＸおよびＹ基は硫黄である）で表される１、２−ビス 〔ジヒドロ−２，２゜５．５−テトラメチル−３（２Ｈ）−フランチオン−４− メチレンアミノ）−エタン；および式４で表されるブタン酸２−（（（ジヒドロ −２，２，５，５−テトラメチル−３（２）１）、フラノン−４−メチレンアミ ノ〕エチル〕アミン〕−メチレン−３−オキソエチルエステルである。

有用であることがわかった他のエフアトリアルリガンドは２−エトキシ−２−メ チル−４−ペンテン−３−オン−５−５’　−（１゜２−エタンジイルジイミノ ）ビスである。

好ましいエフアトリアルリガンドは１．２−ビス（ジヒドロ−２゜２．５．５− テトラメチル−３（２Ｈ）、フラノン−４−メチレンアミノコエタン、１−（ジ ヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）、フランチオン−４−メチ レンアミノ〕２−（ジヒドロ−２゜２．５．５−テトラメチル−３（２Ｈ）−フ ラノン−４−メチレンアミノエタン、およびｌ、２−ビス（ジヒドロ−２，２， ５，５、テトラメチル−３（２Ｂ）−フランチオン−４−メチレンアミノ）エタ ンである。

本発明の好ましい錯体はｌ・ランス−（１，２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５， ５−テトラメチル−３（２１（）−フラノン−４−メチレンアミノ）エタン］ビ ス−〔トリス（３−メトキシプロピル）ホスフィン〕テクネチウム−９９＋ｎ（ ＩＩＩ）　、トランス−〔１，２−ビス（ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメ チル−３（２Ｈ）−フランチオン−４−メチレンアミノ］エタン〕ビス−〔トリ ス（３−メトキシプロピル）ホスフィン〕テクネチウム−９９ｍ（ＩＩＩ）　、 ）ランス−〔１゜２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２ Ｈ）−フラノン−４−メチレンアミノ］−エタン〕−ビス［トリス（２−（２− （１，３−ジオキサニル））〕〕エチルホスフィン〕−テクネチウム９９ｍ、） ランス−〔ｌ−ジヒドＯ−２．２，５．５−テトラメチル−３（２Ｈ）−フラン チオン−４−メチレンアミノ）−２−（ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチ ル−３＜２Ｈ）−フラノン−４−メホスフィン〕テクネチウム−９９ｍ（ＩＩＩ ）　、）ランス−〔１，２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル− ３（２１り一ブランチオンー４−メチレンアミノ〕エタン〕ビス〔トリス（２− （２−（１。

３−ジオキサニル））〕エチルホスフィン〕テクネチウム−９９ｍ　（ＩＩＩ） 、トランス−〔Ｉ、２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（ ２８）−フラノン−４−メチレンアミノ〕エタン〕ビス〔ビス（３−メトキシプ ロピル）メチルホスフィン〕テクネチウム−９９ｍ（ＩＩＩ）　、）ランス−〔 ｌ、２−ビス（ジヒドロ−２，２−ジメチル−３（２Ｈ）−フラノン−４−メチ レンアミノ〕エタン〕ビス〔トリス（３−メトキシプロピル）ホスフィンツーテ クネチウム−９９ｍ（ＩＩＩ）、トランス−〔Ｉ、２−ビス〔ジヒドロ−２，２ −ジメチル−３（２＋１）−フラノン−４−メチレンアミノコ−エタン）ビス− 〔トリス（４−メトキシブチル）−ホスフィン］テクネチウム−９９ｍ　（ＩＩ Ｉ）、トランス−（１，２−ビス（ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル− ３（２）１）−フラノン−４−メチレンアミノ〕エタン〕ビス−〔（３−メトキ シプロピル）−ジメチル−ホスフィンツーテクネチウム−９９ｍ（ＩＩＩ）　、 トランス−〔１，２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５゜５−テトラメチル−３（２ ＋１）−フラノン−４−メチレンアミノ）−エタン〕ビス［トリメチルホスフィ ン］テクネチウム−９９ｍ（ＩＩＩ）、トランス−〔１，２−ビス〔ジヒドロ− ２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）−フラノン−４−メチレンアミノ〕 エタン〕ビス〔ビス（３−メトキシプロピル〕−ホスフィン〕−テクネチウム− ９９ｍ（ＩＩＩ）　、）ランス−（１，２−ビス〔ジヒドロ−２，２−ジメチル −３（２）１）−ブランチオン−４−メチレンアミノ）−エタン］ビス−〔トリ ス（３−メトキシプロピル）ホスフィンツーテクネチウム＝９９ｍ（ＩＩＩ）、 トランス−Ｃ１−［ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２８）−フ ランチオン−４−メチレンアミノ］−２−（ジヒト′ロー２．２．５．５−テト ラメチル−３（２）１）−フラノン−４−メチレンアミノ〕−エタン〕−ビス［ ビス（３−メトキシプロピル）−メチルホスフィン］−テクネチウム−９９ｍ（ ＩＩＩ）、トランス−〔１−（ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（ ２）１）−フランチメン−４−メチレンアミノ）−２−Ｃジヒドロ−２，２，５ ，５−テトラメチル−３（２１（）−フラノン−４−メチレンアミノ］エタン〕 ビス−Ｃ（３−メトキシプロピル）−ジメチルホスフィン）テクネチウム−９９ ｍ（ＩＩＩ）、およびトランス−〔ｌ−〔ジヒドロ−２，２゜５．５−テトラメ チル−３（２Ｈ）−フランチオン−４−メチレンアミノ〕２−（ジヒドロ−２， ２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）−フラノン−４−メチレンアミノ〕エタ ン］ビス（トリス（２−（２−（１，３−ジオキサニル））］−エチルホスフィ ン］テクネチウム−９９ｍ（ＩＩＩ）を含む。

上記””Ｔｃ（ＩＩＩ）１７体のそれぞれは、エフアトリアルリガンドに少な（ とも１個のフラノン環が存在するために診断上の使用に関して、著しく改善され た生物分布（ｂｌｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）および改善されたヒトの心臓の 陽画像を示す。上記”′″Ｔｃ（ＩＩＩ）錯体の例はこの特定の群の錯体に特有 の著しく改善された生物分布を示す表１に列記される。

（表１参照）。

Ｔｃ−９９ｓ＋（ＩＩＩ）　時門　心臓の取込　心ｈ　心り錯　体　く分　（χ げ Ｉ　５　０．８　１．５　４．６ １　６０　０．９　６．６　３５．６ ＩＩ　５　０．９　１．６　６．Ｉ ＩＩ　６０　０．８　５．６　２６．５ＩＩＩ　５　１．１　０．９　５．９ １［１６０１，０１，５３，５ ＩＶ　５　０．８　１．２　５．４ ＩＶ　６０　０．９　３．０　５８．６率；注射された容置／器官（％） １−４ランス−〔ｌ、２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３ （２８）フラノン−４−メチレンアミノコエタン−ビス〔トリス（３−メトキシ プロピル）ホスフィン〕テクネチウム−９９ｍ（ＩＩＩ） １１＝）ランス−（１−（ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ ）フランチオン−４−メチレンアミノ）−２−（ジヒドロ−２，２，５，５〜テ トラメチル−３（２８）フラノン−４−メチレンアミノエタン）−ビス〔トリス （３−メトキシプロピル）ホスフィン〕テクネチウム−９９ｍ（ＩＩＩ）１１１ ＝）ランス−〔１，２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（ ２Ｂ）フランチオン−４−メチレンアミノ〕エタン〕−ビス〔トリス（３−メト キシプロピル）ホスフィン〕テクネチウム−９９ｍ（Ｉｌｌ） ｒＶ＝）ランス−（ｌ、２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル− ３（２Ｈ）フラノン−４−メチレンアミノコエタン）−ビス〔トリス（２−（２ −（１，３−ジオキサニル）））エチルホスフィン〕テクネチウム−９９ｍ（Ｉ ＩＩ）本発明の心筋造影剤は以下の一般例に従って製造される：Ａ１本発明のテ クネチウム−９９ｍ（ＩＩＩ）　１１体の一般的２段階合成。

ｌＯ〜１８■の４配位エクアトリアルリガンドを０．１ｍのエタノールに溶解し た。　０．９ｊｄの水で希釈された、塩水中における０、１ｍの（モリブデン生 成剤から得られる）″”Ｔｃ０ａ−の溶液を加え、混合物をアルゴンで１５分間 脱気した。（５μｌのエタノール中における）３０μＩのＩ　ＭＫＯＨおよび１ ５μｇの塩化第一スズの溶液を加えた。混合物を７０°Ｃで１５分間加熱し、そ して室温に冷却した。反応を流速１．５ｍ／分の８０　：　２０ｍＭｅＯＨ：　 ＨｔＯ（５０ミリＭのＮｉ＋、０＾Ｃ）でのＰＲＰ−１（２５０Ｘ４．１−１１ ０ミクロンのカラム）上における）ＩＰＬｃにより監視した。　０．０１〜０． ０３ミリモルの塩酸塩と１７でのホスフィンを加え、溶液を７０℃で１５分間加 熱し、そして室温に冷却した０反応混合物を流速１．５　ｍ／分の８０　：　２ ０　＝　ＭｅＯＨ：　）ＩｚＯ（５０ミリＭのＮＨ，０Ａｃ）−９５：　５　＝ ＭｅＯ１（：　ＨｔＯ（５０ミリＭのＮＨａＯＡｃ）でのＰＲＰ−１（２５０Ｘ ４．１ｍ＋ｍ、１０ミクロンのカラム）トにおけるＨＰＬＣにより精製した。Ｈ Ｐｌ、Ｃ溶出液を０．９％塩化ナトリウムを加えて６．０〜８．Ｏｄに希釈して 、すぐ使用できるテクネチウム−９９ｍ　（ＩＩＩ）　０体の溶液を得た。ｉ速 ２．Ｏｍ／分の４５　：　５５＝　ｃｏｔｃＮ：０、ＩＭ　ＮＨＪＡｃでのＰＲ Ｐ−１（１５０Ｘ４．１　ｍｍ、１０ミクロンのカラム）上におけるＨＰＬＣに より放射化学純度を定量した。

Ｂ、本発明のテクネチウム〜９９ｍ（ＩＩＩ）　ｔＷ体の一般的１段階合成。

２〜５にの４配位エクアトリアルリガンドをＯ，１，ｄのエタノールに溶解し、 １ｄの水で希釈し、そして混合物をアルゴンで１５分間脱気した。０．０５ｍの ０．１−にＯＨおよび０．００８　ｍの塩化第一スズ溶液（エタノール中におけ る３■／ａｆ）を加えた。０．００１〜０．０１ミリモルの塩化塩としてのホス フィンを加えた。塩水中における０、１１１１の（モリブデン生成剤から得られ る）′９′″Ｔｃ０ａ−の溶液を加えた。混合物を１００°Ｃで１５分間加熱し 、そして室温に冷却して、すぐ使用できるテクネチウム−９９ｍ　（ＩＩＩ）錯 体の溶液を得た。流速２．０ｍ／分の４５：　５５＝ＣＨｓＣＮ　：　０．ＩＭ 　ＮＦＩａＯＡｃ　テ（７）ＰＲＰ　−１（２５０Ｘ４．ｌ　ｍｍ、１０ミクｌ ：１ンのカラム）上におけるＨＰＬＣにより放射化学純度を定量した。

本発明の心筋造影剤は次の実施例に従って製造することができる。

〔実施例〕

（実施例Ｎ１．２−ビス（ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ ）−フラノン−４−メチレンアミノ）エタンの合成酸化第二水！！（６００＋ｗ ｇ）を２Ｎ１の濃ＨＩＳＯ，を含有する２００＋ｄ（７）水に溶解した。２．５ −ジメチル−３−ヘキシン−２，５−ジオール固体（５０，０ｇ、　３５２ミリ モル）を加え、均質な溶液がくもるまで溶液を加熱した。加熱するのを止め、フ ラスコを室温の水浴中で３０分間攪拌した。溶液を蒸留し、２５０　ｍの暴留物 を集めた（さらに水を加えた）。

２相の物質をエーテル中に入れ、分離し、ブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾 燥し、ろ過し、蒸発させ、そして蒸留（１〜１５０”Ｃ）して４４．５ｇ（８９ ％）のジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）−フラノンを無色 の油状物として得た。５０ｄのエーテル中におけるジヒドロ−２，２，５，５− テトラメチル−３（２Ｈ）フラノン（３２，１ｇ、　２２６ミＩＪモル）を０° Ｃで攪拌された２滴のエタノールおよび３６．５ｄ　（４５３ミリモル）のギ酸 エチルを含有する４００　ｄのエーテル中における水素化ナトリウム（１８，１ ｇ、　６０％、４５３ミリモル）の懸濁液に滴加した。

室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水に入れ、追加のエーテルで洗浄し、６　 ＮＨＣｌで酸性にし、そしてエーテル中に抽出した０合一したエーテル層を水お よびブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し、木炭で脱色し、セライトを通し てろ過し、そして蒸発させた。固体残留物を少量のエーテルおよび多量のヘキサ ンから再結晶した。固体金る過により単離し、乾燥して３０．４ｇ（７９％）の ４−ヒドロキシメチＬ・ソー１゛ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３ （２Ｂ）−フラノンをＡフホワイト色の固体として得た。エチレンジアミン（１ ，１５−。

１７．４ミリモル）を４０蔽のＴＩＩＦ中における４−ヒドロキシメチレン−ジ ヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２）１）フラノン（５，９ｇ。

３４．７ミリモル）の溶液に加えた。この溶液を１時間還流した。適度に加熱１ 〜ながら溶媒を高真空下で蒸発させた。固体残留物を５０１ｄの冷エーテル中で スラリーにし、ろ過して５．３ｇ　（７６％）のオフホワイト色の固体を得た。

〜５０〆のＴＨＦから再結晶し、次いで７０’Ｃ（１）ル）で６時間乾燥して４ ．０ｇの１．２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５゜５−テトラメチル−３（２Ｈ） フラノン−４−メチレンアミノコエタンを白色の固体として得た。

元素分析値（Ｃｌ２Ｏ）１３２Ｎ２０４どしで）：０％　８％　Ｎ％ 計算値：　６５．９３　８．７９　７．６９実ＩＭ値・　６５．６８　８．９０ 　７．６５〔実施例２］　１．３−ビス〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメ チル−３（２）１）フラノン−４−メチレンアミノ］プロパンの合成プｔ１ビし ・ンジアミン（０，３７ｄ、４．４ミリモル）および４＝ヒドロキシ−メチＩ７ ンージヒトロー２．２，５．５−テトラメチル−３（２Ｈ）フラノン（１，５ｇ 、８．　８ミリモル）を−緒に２５ｍのメタノール中で１０分間還流した。溶媒 を蒸発させ、残留物をクロマトトロン（Ｃｈ−ｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ）（４ｍｍ 、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝　８／２）上でクロマトグラフィ処理した。清浄なフ ラクションを芸発させて固体とした。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して７０ ０　ｍｇの１．３−ビス〔ジヒドロ−２，２，５゜５−テトラメチル−３（２８ ）フラノン−４−メチレンアミノコプロパンを白色の固体として得た。この物質 を７０’Ｃで高真空下、−晩乾燥した。融点１２５〜１２７°Ｃ１元素分析値（ Ｃｚ＋）Ｉ：ｚＮｚ０４として）：０％　８％　Ｎ％ 計算値７　６６．６７　Ｂ、９９　７．４１実測値：　６６．５２　９．０３　 ７．３６（実施例３）１．２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル −３（２Ｈ）フラノン−４−メトキシエチレンアミノコエタンの合成 ２０ｍのエーテル中におけるジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２ Ｂ）フラノン（５，０ｇ、３５ミリモル）およびメチルメトキシアセテ−）（３ ，５ａｆ、　３５ミリモル）の溶液を２滴のエタノールを含有する水冷エーテル （ｌｏｏｉｄ）中における水素化ナトリウム（２，８ｇ、６０％、７０ミリモル ）の懸濁液に滴加した。添加後、水浴を取り外し、攪拌を一晩継続した。水を加 え、層を分離した。褐色の水層をエーテルで洗浄し、３８ＨＣＩで酸性にし、そ してエーテルで抽出した。合一した有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｍｇ５ Ｏａ上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて１．６　ｇ　（２１％）の４−（２ −ヒドロキシ−１−メトキシエチレンジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル −３（２Ｈ）フラノンを油状物として得た。

＄１１製４−（２−ヒドロキシ−１−メトキシエチレン−ジヒドロ−２，２，５ ，５−テトラメチル−３（２８）フラノン（１，６ｇ、７．２ミリモル）および エチレンジアミン（０，２５ｄ、　３．６　ミリモル）を−緒に２５ｄのメタノ ール中で５分間還流した。数分で結晶が生成した。冷却後、固体をろ過により単 離して１．４７　ｇ　（９０％）のクリーム色の固体を得た。１．２５ｇ部分を メタノールから再結晶して１．０ｇの１．２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５，５ −テトラメチル−３（２Ｈ）フラノン−４−メトキシエチレンアミノ］エタンを 白色の結晶として得た。

融点１９２〜１９４°Ｃ（分解）。

元素分析値（Ｃｔ、ｌ（、。Ｎ、０６・２Ｈ２０として）：０％　８％　Ｎ％ 計算値：　５９．０２　９．０２　５．７４実測＋ｉ：　５８．９！　９゜１１ 　５．８０（実施例４）１．２−ビス〔ジヒドロ−２，２−ジメチル−３（２Ｈ ）フラノン−４−メチレンアミノコエタンの合成５０ｄの水中における２、２− ジメチル−３（２１１）フラノン（５，０ｇ　。

４５ミリモル）および５％Ｐｄ／Ｃ（１，０ｇ　）の混合物の上部に水素ガス杏 泡立たせた。２４時間後、出発物質は未変化のまま残ったため、混合物をＰａｒ ｒ容器に写し、４０Ｐｓ　ｉの圧力で一晩水素添加した。触媒をろ過により除去 し、水溶液を塩化ナトリウムで飽和し、そしてエーテルで抽出した。合一したエ ーテル層をＭｇ５Ｏｎ上で乾燥し、ろ過し、そし−で多量のエーテルを短精留塔 を用いて留去してエーテル中におけるジヒドロ−２，２−ジメチル−３（２８） フラノン（４，５５ｇ、　９０％）の４６モル％または５６．５重量％溶液を得 た。

〜３０ｊｄのエーテル中におけるジヒドロ−２，２−ジメチル−３（２Ｈ）フラ ノン（４，５５ｇ、　３９．９ミリモル）のエーテル溶液を０°Ｃで攪拌された ３滴のエタノールおよび６．５ｍ　（８０ミリモル）のギ酸エチルを食有する１ ５０ｄのエーテル中における水素化ナトリウム（３，２ｇ。

６０％、８０ミリモル）の懸濁液に滴加した。室温で一晩攪拌した後、反応混合 物を水中に入れエーテル層を分離し、追加のエーテルで洗浄し、６　ＮＨＣｌで 酸性にし、そしてエーテル中に抽出した。合一したエーテル層を水およびブライ ンで洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し、木炭で脱色し、ろ過し、そして蒸発させて ２．４ｇの４−ヒドロキシメチレン−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３（２１１ ）フラノンを無色の油状物（４３％）として得た。

４０ｄのメタノール中におけるエチレンジアミン（０，５６ｄ、８．４　ミリモ ル）および４−ヒドロキシメチレン−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３（２）１ ）フラノン（２，４ｇ、　１６．９ミリモル）の溶液を５分間還流した。オレン ジ色の溶液を蒸発させた。残留物を沸騰している酢酸エチル中に入れ、木炭で脱 色し、熱ろ過し、そして蒸発させた。残留物をエーテル中でスラリーにし、冷ろ 過して２．０ｇの黄色の固体を得た。１．５ｇのサンプルをＴ）ＩＰ／ヘキサン から再結晶して１゜Ｏｇの黄色の固体を得た。この物質をＭｅＯＨ／エーテルか ら再結晶し、１００℃で高真空下、−晩乾燥した後、７００　ｍｇの１，２−ビ ス〔ジヒドロ−２，２−ジメチル−３（２）１）フラノン−４−メチレンアミノ コエタンを明黄色の固体として得た。融点１７１〜１７３°ｃ０元素分析値（Ｃ ＋　ＪｔａＮｚＯａとして）：０％　６％　Ｎ％ 計算値：　６２．３４　７．７９　９．０９実測Ｍ　：　６２．１９　７．８０ 　９．０６〔実施例５〕ブタン酸２−（（（ジヒドロ−２，２，５，５−テトラ メチル−３（２Ｈ）フラノン−４−メチレンアミノ）エチル〕アミノ〕メチレン ー３−オキソエチルエステルの合成エチレンジアミン（１，０ｍ、１５ミリモル ）を２０Ｍ１のエタノール中における４−ヒドロキシメチレン−２，２，５，５ −テトラメチル＝３　（２８）フラノン（７５に、４．４ミリモル）に加えた。

１時間の攪拌後、過剰のエチレンジアミンおよびエタノールを蒸発させることに より除去した。追加のエタノール（２０ｍ）、次いで２０Ｗ１のエタノール中に おけるエチル２−エトキシメチレン−３−オキソブタノエート（８２０■、４． ４ミリモル）を加えた。溶液を１５分間還流し、次に冷却した。

副生成物のブタン酸２．　２−　［１、２，−エタンジイル−ビス（イミノメチ リジン）〕−ビス〔３−オキソ〕ジエチルエステル（３００ｇ）をろ過により除 去した。ろ液を蒸発させ、クロマトグラフィー処理して６６６ｇｇ（４３％）の ブタン酸２−（（（ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）フラ ノン−４−メチレンアミノコエチル）アミノコメチレン−３−オキソエチルエス テルを白色の固体として得た。

〔実施例６１１．２−ビス［ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２ ）１）フランチオン−４−メチレンアミノコエタンの合成１．２−ビス〔ジヒド ロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）フラノン−４−メチレンアミノ ］エタン（１，０ｇ、２．７ミリモル）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬〔２，４− ビス（４−メトキシフェニル）−１゜３−ジチア−２，４−ジホスフエタンー２ ，４−ジスルフィド；１．２ｇ、３．０　ミリモル］の不均質混合物を３５ｍの ジメトキシエタン中、室温で１時間撹拌した。溶液は鮮明なオレンジ色になり、 均質化した。溶液を塩化メチレン中に注ぎ込み、水およびプラインで洗浄し、Ｍ ｇ５Ｏａ−ｈで乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。固体残留物をエーテル中で スラリーにし、冷却し、そしてオレンジ色の固体を集めた（１．１ｇ）。この物 質をクロマトトロン（４ａｍ、　ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン＝１／１→ＥｔＯＡｃ　 ）上でクロマトグラフィー処理した。単離した純粋なフラクションを蒸発させ、 残留物を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して７２０＊　（６６％）の１．２ −ビス〔ジヒドロ−２，２，５゜５−テトラメチル−３（２Ｈ）フランチオン− ４−メチレンアミノコエタンをオレンジ色の固体として得た。融点２１９〜２２ １″Ｃ０元素分析Ｈ（ＣｎＨｓｆＮｚＯｚＳｔとして）：０％　６％　Ｎ％　Ｓ ％ 計Ｘ値：　６０．６１　Ｂ、０８　７．０７　１６．１６実測値：　６０．３５ 　８．０６　７．０３　１６．２８〔実施例７）１．３−ビス［ジヒドロ−２， ２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）フランチオン−４−メチレンアミノ］プ ロパンの合成プロピレンジアミン（０，５ｍ、０．４４ｇ、６．０ミリモル）お よび４−ヒドロキシメチレン−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（ ２Ｈ）フラノン（２，０ｇ、１２ミリモル）を−緒に３０Ｍ１のメタノール中で １０分間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ　／ヘキサンから結晶 化して１．７ｇ（７６％）の白色の固体を得た。この物質をラウイーゾン（Ｌａ ｗｅｓｓｏｎ）試薬（２，０ｇ、　４．９　ミリモル）と−緒に５０蛇のＤＭＥ 中、室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチＬ・ンで希釈 し、そして１／１−シリカ／塩基性アルミナ（ＣＨｚＣＩ　ｔ）のノヨート力ラ ムを通過させた。黄色の溶出液を蒸発させ、残留物をＣＨｔＣＩｔ／ヘキサンか ら再結晶して１．５ｇ　（８２％）の１．　３−ビス（ジヒドロ−２，２，５， ５−テトラメチル−３（２Ｈ）フランチオン−４−メチレンアミノ）プロパンを オレンジ色の同体として得た。

融点１７２〜１７３°Ｃ。

元素分析偵（Ｃｔ＋Ｈ１ａＮｔＯｔＳｔとして）：０％　６％　Ｎ％　８％ 計算値：　６１．４６　Ｂ、２９　６．８３　１５．６１実測値：　６１．２１ 　８．３３　６．７６　１５．４７１実施例８）ｌ、２−ビス〔ジヒドロ−２， ２−ジメチル−３（２）１）フランチオン−４−メチレンアミノコエタンの合成 １．２−ビス（ジヒドロ−２，２−ジメチル−３（２Ｈ）フラノン−４−メチレ ンアミノコエタン（１，０ｇ、３．２ミリモル）およびラウイーゾン試薬（１， ４ｇ、３．５ミリモル）の混合物を３５ｄの［１Ｍ［！中（室温）で３０分間撹 拌した。混合物を水浴中で１時間冷却してオレンジ色の固体を沈殿させ、ろ過に より集めた。

クロロホルム／ヘキサンから再結晶して４６０■（４２％）の１，２−ビス（ジ ヒドロ−２，２−ジメチル−３（２）１）フランチオン−４−メチレンアミノコ エタンをオレンジ色の結晶として得た。融点２１０〜２１２’Ｃ。

元素分析情（Ｃ＋ＪｔＪｔＯｔＳアとして）：０％　６％　Ｎ％　８％ 計算値：　５６．４７　７．０６　８．２４　１８．８２実測債：　５６．４１ 　７．１０　８．２２　１８．７４（実施例９３ｋ（ジヒドロ−２，２，５，５ −テトラメチル−３（２Ｈ）フランチオン−４−メチレンアミノ）−２−（ジヒ ドロ−２゜２．５．５−テトラメチル−３（２Ｈ）フラノン−４−メチレンアミ ノ）エタンの合成 エチルアミンガスを５０ｄのクロロホルム中における４−ヒドロキシメチレン− ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２８）フラノン（４，０ｇ、２ ４ミリモル）の溶液中、室温で１５分間泡立たせたや溶媒を蒸発さセ、残留物を ヘキサンから再結晶して３．０　ｇ　（６５％）のジヒドロ−２，２，５，５− テトラメチル−４−エチルアミノメチレン−３Ｃ２Ｈ）フラノンを明褐色の固体 として得た。

ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−４−エチルアミノメチレン−３（２ ８）フラノン（１，０ｇ、５．１ミリモル）およびラウィーゾン試薬（１，１ｇ 、２．０９モル）ノ混合物を２０Ｈ！、（７）［１ｌＩＦ！中、室温テ２０分間 攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲル／塩基 性アルミナ−１／　１　（ＣＬＣＩ　ｇ）のプラグを通して溶離した。、溶出液 を蒸発させてジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−４−エチルアミノメチ レン−３（２Ｈ）フランチオンをオレンジ色の固体として得た。

エチレンジアミン（２，２ｍ、２．０ｇ、３３ミリモル）を４０ｄのクロロホル ム中におＣ−＋る４−ヒドロキシメチレン−ジヒドロ−２，２，５゜５−テトラ メチル−３（２Ｈ）フラノン（１，６ｇ、　９．４ミリモル）の水冷溶液に加え た。室温で１５分後、溶媒および過剰のエチレンジアミンを弯発させて除去した 。残留物を５０Ｍ１のエタノールで希釈し、２．０ｇ（９，４ミリモル）のジヒ ドロ−２，２，５，５−テトラメチル−４−エチルアミノメチレン−３（２Ｈ） フランチオンを加え、そして溶液を３０分間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物 をクロマトトロン（４閣。

！／ｌ＝ヘキサン／ＥｔＯ＾ｃ（５％ＴＥＡ））上で２回に分けてクロマトグラ フィー処理した６両方の回の純粋なフラクションを合一して１．３３ｇ（３６％ ）の黄色の固体を得た。この生成物の８００■を２回（３５ｏおよび４５０ｑ） に分けて、Ｗａｔｅｒｓ３０００　（移動相：　１　／　１　＝ＥｔＯＡｃ（５ ％ＴＥＡ）／ヘキサン）、注入量：〜１．０ｄ（ｃｏｔｃｔｔ中）、流速：１５ ｍ／分、〜６０分でフラクションを集め始めた）を使用し、フェノメネックス（ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）　５００Ｘ２２．５ｍｓバーチイスイル（Ｐａｒｔｉｓ ｉｌ　）　１０カラム上においてクロマトグラフィー処理した。両方の回の最初 に溶出する純粋なフラクションを合一し、蒸発させて７０にの黄色の固体を得た 。ＣＨｘＣｌｔ／ヘキサンがら再結晶し、６０″Ｃで４時間乾燥して５５にのｉ −（ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）フランチオン−４− メチレンアミノ〕−２−〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２８ ）フラノン−４−メチレンアミノコエタンを黄色の結晶として得た。融点１２２ 〜１２５℃。

元素分析値（ＣｇｅＨ＊ｔＮｔＯ＊Ｓとして）：０％　８％　Ｎ％　３％ 計算値：　６３．１６　８，４２　７．３７　８．４２実測値：　６３．１８　 ８．５１　７．３９　８．５３〔実施例１０３１−（ジヒドロ−２，２，５，５ −テトラメチル−３（２Ｈ）フランチオン−４−メチレンアミノ）−３−（ジヒ ドロ−２゜２．５．５−テトラメチル−３（２８）フラノン−４−メチレンアミ ノコプロパンの合成 プロピレンジアミ７　（１，４ａｆ、　１．２ｇ、　１７ミリモル）を２ｏｌｄ ノクロロホルム中における４−ヒドロキシメチレン−ジヒドロ−２，２゜５．５ −テトラメチル−３（２１１）フラノン（０，８ｇ、４．７ミリモル）の水冷溶 液に加えた。室温で１０分後、溶媒および過剰のプロピレンジアミンを蒸発によ り除去して濃厚な油状物とした。残留物を３０ｍのエタノールで希釈し、１．０ ｇ　（４，７ミリモル）のジヒドロ−２，２゜５．５−テトラメチル−４−エチ ルアミノメチレン−３（２Ｈ）フランチオンを加えた。溶液を２時間還流した。

溶液を１発させ、残留物をりＯ’？トドロン（４ｍｓ、７／３＝ヘキサン／Ｅｔ ＯＡｃ　（５％ＴＥＡ）　）上でクロマトグラフィー処理して４００Ｗｇの粗生 成物を得た。このフラクションを再びクロマトグラフィー（７／３＝ヘキサン／ ＣＨｔＣ１ｇ。

５％ＭｅＯＨ）処理し、純粋なフラクションを合一し、蒸発させ、そしてＣＨｔ Ｃ１ｔ／ヘキサンから再結晶して２００■の１−〔ジヒドロ−２゜２．５．５− テトラメチル−３（２Ｈ）フランチオン−４−メチレンアミノ）−３−［ジヒド ロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）フラノン−４−メチレンアミノ コプロパンを黄色の固体として得た。

融点１２９〜１３０’Ｃ。

元素分析値（Ｃｔ＋Ｈ＊ａＮｇＯｔＳとして）：０％　８％　Ｎ％　３％ 計算値：　６３．９６　８．６３　７．１１　８．１２寓測値：　６３．８１　 ８．６８　７．０６　８．１４〔実施例１１３１−（ジヒドロ−２，２，５，５ −テトラメチル−３（２Ｈ）フランチオン−４−メチレンアミノ）−２−［２− プロパン−３−エチレンアミノ］エタンの合成 メチルアミンガスを５０ｍのクロロホルム中における４−ヒドロキシメチレン− ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３＜２Ｈ）フラノン（５，０ｇ、２ ９ミリモル）の溶液中で３０分間泡立たせた。溶媒を蒸発させた。固体残留物を ヘキサンから再結晶して４．０　ｇ　（７４％）のジヒドロ−２，２，５，５− テトラメチル−４−二チルアミノメチレン−３（２）１）フラノンを明黄色の固 体として得た。融点８０〜８２℃。

元素分析値（Ｃ＋。Ｈ，？ＮＯ！として）：０％　８％　Ｎ％ 計算値＋　６５．５７　９．２９　７．６５実′／Ｎ値：　６５．４７　９．３ ０　７．６０４０ｄの聞Ｅ中におけるジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル −４−メチルアミノメチレン−３（２Ｈ）フラノン（３，２ｇ　、　１８ミリモ ル）およびラウィーゾン試薬（３，８ｇ、９．４ミリモル）の混合物を室温で３ ０分間撹拌した。溶媒を均質なオレンジ色の溶液がら蒸発させた。

残留物を少量の塩化メチレン中に入れ、１／１−シリカゲル／塩基性アルミナの シロートカラムを通して塩化メチレンで溶離した。溶媒を蒸発させて黄色の固体 とした。Ｃ）ｌｆｃＩ□／ヘキサンから再結晶し２〜２．５ｇのジヒドロ−２， ２，５，５−テトラメチル−４−メチルアミノメチレン−３（２）１）フランチ オンをオレンジ色の固体として得た。少量をクロマトトロン（シリカ、１　／　 １　＝ＥｔＯＡｃ　／ヘキサン）ｈ’ｔ＝クロマトグラフィー処理することによ り分析的に純粋なサンプルを作成した。融点１１５〜１１７°Ｃ０元素分析値（ Ｃ＋ｏＨ＋ＪＯ３としテ）：０％　８％　Ｎ％　Ｓ％ 計Ｘ値：　６０．３０　８．５４　７．０４　１６．０８実測値：　６０．２７ 　８．６２　７．０４　１６．１５１０ｓｆのクロロホルム中におけるアセチル アセトン（０，５ｇ　、５ミリモル）を１（ｌｄのクロロホルム中におけるエチ レンジアミン（１，０ｄ。

１５３９モル）の溶液に室温で滴加した。３時間後、過剰のエチレンジアミンお よび溶媒を蒸発させて除去した。油状残留物を２０ｍのエタノールに溶解した。

ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−４−メチルアミノメチレン−３（２ Ｈ）フランチオン（１，０ｇ、５ミリモル）を加え、溶液を１５分間還流し、そ して溶媒を蒸発させた。残留物をりｔｌ１７トトロン（４＋ｗ、３／２＝ヘキサ ン／ＥｃＯＡｃ（５％ＴＥＡ）　）上でクロマトグラフィー処理した。純粋なフ ラクションを合一し、蒸発させた。固体残留物を冷ヘキサン中でスラリーにし、 ろ過し、そして乾燥して２２２１ｇの１−〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラ メチル−３（２Ｈ）フランチオン−４−メチレンアミノ）−２−Ｃ２−プロパン −３−エチレンアミノコエタンを黄色の同体として得た。

融点１６３〜１６６℃。

元素分析値（ＣいＨｚＪｔＯｔＳとして）：０％　８％　Ｎ％　Ｓ％ 針算１　：　６１．９４　８．３９　９．０３　１０．３２実測値：　６１．８ ９　８．４８　８．９８　１０．２４〔実施例１２）　（２Ｓ）−２，３−ビス 〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２８）フラノン−４−メチレ ンアミノコプロパノエート、エチルエステルの合成 エチル（２Ｓ）−２，３−ジアミノブロバノエートニ塩酸塩（２，８ｇ　。

１４ミリモル）、４−ヒドロキシメチレン−ジヒドロ−２，２，５゜５−テトラ メチル−３（２Ｈ）フラノン（４，６ｇ、２７ミリモル）およびトリエチルアミ ン（４，１ｍ、３１ミリモル）の混合物を５０Ｗ１のエタノール中で１０分間還 流した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル中に入れ、水およびブラインで洗浄 し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて４．６ｇ（７７％）の黄 色のガラス状物を得た。粗生成物の１ｇ部分をシリカゲル（７／３＝ヘキサン／ 酢酸エチル−１／１）上でクロマトグラフィー処理し、ヘキサンで摩砕し、そし てエーテル／ヘキサンから再結晶して５７０１１ｇの（２Ｓ）−２，３−ビス〔 ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２８）フラノン−４−メチレン アミノコプロパノエート、エチルエステルを白色の固体として得た。

融点９５〜９６°Ｃ。

元素分析慎（Ｃ＊＊ＨｙｈＮｔ’：ｈとして）：０％　８％　Ｎ％ 計算値：　６３．３０　８．２６　６．４２実？四曜イＪ　：　６３．２４　８ ．３３　６．３８（実施例１３）ｌ−（５，５−ジメチル−２，４−（３Ｈ，５ Ｈ）フランジオン−３−メチレンアミノ）−２−［ジヒドロ−２，２，５，５− テトラメチル−３（２Ｈ）フラノン−４−メチレンアミノコエタンの合成 ジメチルホルムアミ１゛ジメチルアセタール（１０，４ｍ、　７８ミリモル）お よび５．５−ジメチル−テＩ・ロン酸（５，０ｇ、３９ミリモル）を−緒に室温 で一晩撹拌した。エーテル（２５ｍ）を加え、水浴中で冷却した後、固体をろ過 により集めた。

酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して６．２ｇ（８６％）の３−ジメチルアミノ メチレン−５，５−ジメチルテトロン酸を鮮明な黄色の固体として得た。

ヒドロキシメチレン−２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）フラノン（１ ，０ｇ、５．９ミリモル）を２０ａｆのエタノール中におけるエチレンジアミン ＜１．２ｄ、１８ミリモル）の溶液に加えた。１時間後、過剰のエチレンジアミ ンおよび溶媒を蒸発させた。残留物を２０ｍのエタノールに溶解し、３−ジメチ ルアミノメチレン−５，５−ジメチルテトロン酸（１，１ｇ、５．９ミリモル） を加えた。混合物を１０分間還流し、次いで冷却した。固体をろ過により集め、 エタノールから再結晶し、そして乾燥して９０ｋ（４４％）の１−（５，５−ジ メチル−２、４−（３８，５８）フランジオン−３−メチレンアミノ］　−２− （ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２８）フラノン−４−メチレ ンアミノ）エタンを白色の固体として得た。融点２２５〜２２７°Ｃ０元素分析 値（ＣＩＩＨいＮ！０、として）２０％　８％　Ｎ％ 計算値：　６１．７１　７．４３　８．００実測債：　６１．６８　７．４９　 ８．００〔実施例１４〕トリス（２−（２−（１，３−ジオキサニル））エチル ）ホスフィンの合成 一般法■に従って、２−　（２−（１，３−ジオキサニル）〕エチルマグネシウ ムプロミドを２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキサン（１５，０ｇ、　 ７６．９ミリモル）およびＭｇ金属（１，９ｇ　、　７６．９ミリモル）から生 成し、ｐｃｔ、　（１，１ａｄ、　１２．８ミリモル）と反応させた。

残留物をメタノールから再結晶（２回）して４．１６ｇ　（８６％）のトリス（ ２−（２−（１，３−−ジオキサニル））エチル〕ホスフィンを白色の針状結晶 として得た。　”　Ｐ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｗ）　：δ−２９，６，門５（Ｌｌｌ ｌ！Ｉ）ｍ／ｚ１３７６゜ 元素分析情（Ｃ＋Ｊ□ｏ、ｐとして）：０％　８％　２％ 計算値：　５７．４３　８．８４　８．２３実測値：　５７．４２　Ｂ、８５　 ８．３７二蟇［ ＴＨＦ（２５ｍ）中における粉砕された門、（１００ミリモル）に１結晶のＩ。

および１滴の１．２−ジブロモエタン、次いでＴＨＦ（２５ａｄ）中におけるハ ライド（１００ミリモル）数滴を加え、反応を加温により開始した。

残りのハライド／ＴＨＦ溶液を緩やかな還流を維持するような速度で加えた。外 部を加熱することにより、還流を添加後２時間ｗＩ続した。

この物質をＴＩＩＦ（５０ｍ）で希釈し、アルゴンＦカニユーレで（未反応の？ Ｉｇ金属を除き）新しい乾燥フラスコに移し、−７８°Ｃに冷却し、そして３０ 分間撹拌した。ＴＨＰ（５ｍ）中におけるＰＸ、（１５ミリモル）を１時間にわ たって滴加し、ゆっくりと室温まで加温し、その後２時間加熱還流した。反応を ｌＯｏＣまで冷却し、脱気した水（１０ｍ）を滴加して唐、冷した。ＴＨＦｔＩ ｌ液をカニユーレで２０ｇのＮａｔＳＯａ、に、に移し、６時間乾燥し、そして カニユーレで新しいフラスコに移した。　ＴＨＦを泉留により除去し、残留物を 所定の蒸留または再結晶により精製したう （実施例１５）トリス（２−（ｉ　（１，３−ジオキソラニル）〕エエチルエス テルの合成 一船法Ｉに従って、２−　（２−（１，３−ジオキソラニル）〕エチルマグネシ ウムプロミドを２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（１５，０ｇ 、　８３．０ミリモル）およびＭｇ金属（２，１ｇ、　８６．０ミリモル）から 生成し、ｐＣｔ＊（０，９１１１，１０，３ミリモル）と反応させた。

残留物を蒸留（ワーゲルロア）して１．２６ｇ　（３６％）のトリス（２−［’ ２−　（１，３−ジオキソラニル）〕エチル）ホスフィンを無色の流動性油状物 として得た。”　Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：δ−２９，８゜（実施例１６］ トリス（３−メトキシプロピル）ホスフィンの合成機械的に攪拌された１、３− プロパンジオール（１５００ｇ、　１９．７モル）を８０°Ｃに加熱し、にＯＨ 団体（７３５ｇ、　１３．１モル）を少しずつ１時間にわたって加えた。添加後 、混合物を１時間攪拌し、装置に効率的な冷却器を取付け、沃化メチル（８１５ １ｄ、　１３．１モル）を１２時間にわたって滴加した。添加後、混合物を８０ °Ｃで６時間攪拌し、冷却した。

固体をろ過し、ろ液をクロロホルム（３ｘ５００ａｆ）で抽出した。舎−した抽 出物をＮａｚＳＯａで完全に乾燥し、そして濃縮した。分別著留により４６６　 ｇ　（４０％）の純粋な３−メトキシプロパツール（沸点＝１４９°Ｃ／ｌ気圧 ）を得たや ３−メトキシプロパツール（２３８，５ｇ、　２．６モル）をピリジン（２０６ ｇ）に溶解し、５℃まで冷却し、そして塩化チオニル（２８４４３，９モル）を 激しく機械攪拌しながら２時間にわたって滴加した。添加後、反応混合物を３時 間還流し、濃ＨＣＩ　（２０（ｌｄ）中における１ｋｇの砕いた水中に注ぎ込ん だ。層を分離し、有機部分をＫｇＣＯｓ上で乾燥した。残留物を１１ＦＭシ、分 別蒸留（沸点：１１０°Ｃ／１気圧）により精製して１６１．５　ｇ　（５７％ ）の純粋な１−クロロ−３−メトキシプロパンを無色の液体として得た。

−ａ法Ｉに従って、３−メトキシプロピル−マグネシウムクロライドを１−クロ ロ−３−メトキシプロパン（２０，０ｇ、　１８４ミリモル）およびマグネシウ ム金１　（４，４８ｇ、　１８４ミリモル）から生成し、ジクロロエトキシホス ホニット（３，５０ａｆ、　３０．７ミリモル）と反応させた。

真空蒸留（沸点：１５４〜１５５°Ｃ／２．４簡Ｈｇ）により３．８０　ｇ　（ ４９％）のトリス−（３−メトキシプロピル）ホスフィンを無色の流動性油状物 として得た。　”　Ｐ−ＮＭＲ（ベンゼン−ｄ６）：δ−３２，９，ＭＳ（ＬＲ Ｅｒ）ｍ／ｌ　＝２５ＨＭ　＋　１　）　。

〔実施例１７〕トリス（４−メトキシブチル）ホスフィンの合成一般法■に従っ て、４−メトキシブチルマグネシウムクロライドを１−クロロ−４−メトキシブ タン（７，０ｇ、　５７．１ミリモル）およびマグネシウム金属（１，４ｇ、　 ５７．１ミリモル）から住成し、ｐｃｔ＊（０，８３−１９，５ミ’Ｊ　モル） ト反ｔ５サセタ。真空ｉｖｙ　（１４６℃／１．０５ｗ）Ｉｇ）　ニより２．１ ０ｇ　（７６％）のトリス（４−メトキシブチル）ホスフィンを無色の流動性油 状物として得た。　”　Ｐ−ＮＩ’ｌＲ（ベンゼン−ｄ６）＝６−２８．９゜Ｍ Ｓ（ＬＲ［！Ｉ　）　ｍ　／　ｚ　＝２９３（Ｍ　＋　１　）。

〔実施例１日〕トリス（３−エトキシプロピル）ホスフィンの合成ピリジン（２ ５０ｍ）中における３−エトキシプロパノール（５０，０ｇ。

０．４８ミリモル）にベンゼンスルホニルクロライド（６７，４ｄ、　０．５３ ミリモル）を０°Ｃで滴加した。混合物を室温まで加温し、−晩攪拌した、混合 物を冷６　Ｎ１（ＣＩ　（２００ｄ　）中に注ぎ込み、得られる混合物をエーテ ル（３Ｘ１００ｍ）で抽出した０合一した抽出物を乾燥（ＮａｔＳＯＡ）し、ア セ１ン（３００ｍ）中で濃縮し、そしてＬｉＣＩ（２３，５ｇ　）で処理した。

室温で１２時間攪拌した後、溶液を水（５００ｄ）に注ぎ込み、ペンタン（３Ｘ ２００ａｆ）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（ＮむＳＯ，）　Ｌ、濃縮し７ た。残留物を分別蒸留により精製して５２゜Ｏｇ（８８％）の純粋な１−クロロ −３−エトキシプロパンを無色の液体として得た。

−ｌ１２ｕＩＭ従って、３−エトキシプロピルマグネシウムクロライドを１−ク ロロ−３−エトキシプロパン（１０，０ｇ、８１．６ミリモル）および１金属（ ２ｇ、８１．６ミリモル）から住成し、Ｐｃｔ、　（０，８９１１０，２ミリモ ル）と反応させた。残留物の真空蒸留により２．２　ｇ　（７４％）のトリス（ ３−エトキシプロピル）ホスフィンを無色の流動性油状物（沸点：１２０°Ｃ１ ０，１５閣Ｈｇ）として得た。　”Ｐ　−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｆｆ）　：δ−３１ ，３，ＭＳ（ＬＲＣＩ）　ｍ　／　ｚ　＝３０９（Ｍ　＋　１６　；ホスフィン オキシト）。

〔実施例１９１トリス（２−メトキシエトキシメチル）ホスフィンの合成 粉砕された一ｇ金属（５，２ｇ、　２１４ミリモル）に１．（１結晶）、Ｈｇ　 Ｂｒｚ（１０■）およびＴＩＰ　（１００ｍ）中における２−メトキシエトキシ メチルクロライド（２５ｇ　、　２０１ミリモル）の溶液２ｄを室温で加えた。

３０秒後、反応を開始し、−３０’Ｃまで冷却（ドライアイス／アセトン）した 、残りのクロライド７Ｔ）Ｉｐ　Ｗｉ液を一２０〜＝１０°Ｃで２時間にわたっ て清加した。添加後、混合物を０°Ｃで２時間攪拌し、−７８”Ｃまで冷却した 。次に、この試薬を一般法ｌに従ってＰＣｈ（２，２ｍ、２５．１ミリモル）で 処理し、最終残留物を蒸留により精製して１．６ｇ　（２１％）のトリス（２− メトキシエトキシメチル）ホスフィンを無色の流動性油状物（沸点：１５０〜１ ６０°Ｃ／１．１ｍＨｇ）。”　Ｐ　−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：δ−４２，７ ，ＭＳ（ＬＲＥＴ）ｍ　／　Ｚ　＝２９９（Ｍ　＋　１　）　。

〔実施例２０）トリス（３−メトキシ−３−メチルブチル）ホスフィンの合成 ＣＬＣｌ、　（５００ｍ　）中におけるイソプレニルアルコール（８０，０ｇ、 　９２９ミリモル）に０°Ｃで１滴のメタンスルホン酸を加えた。この溶液に２ ．３−ジヒドロビランｃｉｏｏＷ１．．１．１０モル）を３時間にわたって滴加 した。添加後、トリエチルアミン（５Ｉｄ、）を加え、得られる混合物を薄い５ ｔＯｔパツドを通してろ過し、濃縮して１５９ｇ　（１００％）の２−（３−メ チル−３−ブテニルオキシ）テトラヒドロピランを無色の液体として得た。

メタノール（６００ｍ　）中における２−（３−メチル−３−ブテニルオキシ） テトラヒドロピラン（１５０，０ｇ、　８８１．０ミリモル）に酢酸第二水銀（ ３０９ｇ、　９６９ミリモル）を加え、混合物を均質になるまで攪拌した。この 溶液に０．５Ｎ　ＮａＯＨ（５００ｍりを少しずつ加え、次いで、０．５ＮＮａ ＯＩ（（５０Ｑｍ）中における０、５Ｎ　ＮａＢＬを滴加した。混合物を水銀金 属がフラスコの底で凝固するまで攪拌した。溶液を分液ロートにデカンテーショ ンし、エーテル（３ｘ３ＱＯａりで抽出した。合一したエーテル性抽出物を乾燥 （ＭｇＳＯａ）　シ、濃縮して１６６　ｇ　（９３％）の２−（３−メトキシ− ３−メチルブチルオキシ）テトラヒドロピランを無色の液体として得た。

２−（３−メトキシ−３−メチルブチルオキシ）テトラヒドロピラン（１６６ｇ 、　８２１ミリモル）をメタノール（５００ｍ）に溶解し、Ｄｏ＠ｅｘ−５５強 酸樹脂（１００ｇ　）で処理した。　ＴＬＣが出発物質が残っていないことを示 すまで反応を室温で撹拌した。混合物をろ過し、完全に濃縮して９２ｇの粗製ア ルコールを得た。この物質をトルエン（２Ｘ１００ｄ）と−緒に回転蒸発させる ことにより共沸的に乾燥し、１０．２ｇ　（８６，３ミリモル）のアリコートを ピリジン（７５＋ｄ）に溶解した。溶液を室温で１２時間攪拌し、冷水（５００ ｄ）に注ぎ込んだ、得られる混合物をエーテル（３Ｘ５０ｓｆ）で抽出し、合一 した抽出物を乾燥（Ｎむ５Ｏａ）し、そして濃縮した。粗製油を直ちにアセトン （２００ａｆ）に溶解し、ＬｉＣ１（１０，０ｇ　、　２３６ミリモル）で処理 した。混合物を６時間攪拌し、ろ過し、そして濃縮した。残留物を水（５０（ｌ ｄ）に溶解し、ペンタン（３ｘ５０＋ｄ）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（ ＭｇＳＯ４）　Ｌ、濃縮し、そして奈留（クーゲルロア）して８．７０ｇ　（７ ８％）の純粋な１−クロロ−３−メトキシ−３−メチルブタンを得た。

−ＩＩ法１に従って、３−メトキシ−３−メチルブチルマグネシウムクロライド を１−クロロ−３−メトキシ−３−メチルブタン（８，０ｇ、５８．６ミリモル ）およびＭｇ金属（１，４３ｇ、　５８．６ミリモル）から生成し、ＰＣｌｘ　 （０，６ｇ　、　７．３ミリモル）と反応させた。残留物を蒸留により精製して １．６６ｇ　（６８％）の純粋なトリス（３−メトキシ−３−メチルブチル）ホ スフィンを無色の粘稠な油状物として得た。８１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤｆｆＯＤ）　 ：δ−２６，３，ＭＳ（）ＩＲＦＡＢ）　ｍ　／　ｖ　＝３３５．２７２４　（ Ｍ　＋　１　）；　（Ｃ＋＊Ｈａ。ｏ、ｐとしての計算偵＝３３５．２７１９） 。

〔実施例２１〕３−メトキシプロピルジメチルホスフィンの合成一般法Ｉに従っ て、３−メトキシプロピルマグネシウムクロライドを１−クロロ−３−メトキシ プロパン（８，０ｇ、７４ミリモル）およびＭ、金Ｈ（１，８ｇ、７４ミリモル ）から生成し、ジメチルクロロホスフィン（３，６ｇ、３７ミリモル）と反応さ せた。残留物を分別蒸留（沸点：８９〜９０”Ｃ／１０３謹Ｈｇ）により精製し て純粋な３−メトキシプロビルジメチルホスフィンを無色の液体として得た。” Ｐ−ＮＭＩ？　（ベンゼンｄａ）：δ−５３，５゜ＭＳ（ＨＲＥＩ）　ｍ　／　 ｚ　＝　１３４．０８５８　（ＣｋＨ＋ＪＰとしての計算情−１３４，０８６０ ）。

〔実施例２２〕ビス（３−メトキシプロピル）メチルホスフィンの合成 一般法ｌに従って、３−メトキシプロピルマグネシウムクロライトを１−クロロ −３−メトキシプロパン（１０，０ｇ、　９２．０ミリモル）およびＩ金属（２ ，２６ｇ、　９３．０ミリモル）から生成し、ジクロロメチルホスフィン（４， １ｄ、　０．４６ミリモル）と反応させた。残留物を分別蒸留（沸点：１１０° Ｃ／２．８ｍＨｇ）により精製して５．９ｇ　（６８％）ビス（３−メトキシプ ロピル）メチルホスフィンを無色の流動性液体として得た。”ＰＮ？ｌＲ（ベン ゼン−ｄ６）；δ−４３，３，ＭＳ（ＨＲＥＩ）　ｍ　／　ｚ　＝１９２．１２ ７９　（ＣｗＨｔ＋０＊Ｐとしての計算慎＝１９２．１２７９）　。

〔実権例２３〕トランス−〔ｌ、２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５゜５−テトラ メチル−３（２１（）フラノン−４−メチレンアミノ〕エタン〕ビス−〔トリス （３−メトキシプロピル）ホスフィン〕テクネチウムー９９簡（ＩＩＩ）の２段 階合成 １８ｍの１．２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２８） フラノン−４−メチレンアミノコエタンを０．１ｍのエタノールに溶解した。０ ．９１１の水で希釈された、塩水中における０、１ｍの（モリブデン生成側から 得られる）　””Ｔｃ０ａ−の溶液を加え、混合物をアルゴンで１５分間脱気し た。（１５μＩのエタノール中における）３０μｌのＩＭ）［０１１および１５ ｇｇの塩化第一スズの溶液を加えた。混合物を７０℃で１５分間加熱し、そして 室温に冷却した０反応を流速１．５ｄ／分の８０　：　２０＝ＭｅＯＩＩ　：　 ＬＯ（５０ミリＭのＮＨ，０＾Ｃ）でのＰＩＩＰ　−１（２５０×４．１鵬、１ ０ミクロンのカラム）上におけるＨＰＬＣにより監視した。

９、ｌｄのエタノール中における２２５＠のトリス（３−メトキシプロピル）ホ スフィンおよび０．９１１のＩＭ）ＩｃＩの溶液の３００μｌの容量を加え、溶 液を７０℃で１０分間加熱し、そして室温に冷却した０反応混合物を流速１．５ ａｆ／分の８０　：　２０＝ＭｅＯＨ：　Ｔｏｏ（５０ミリＭのＮＨａＯ＾Ｃ） でのＰＲＰ　−１（２５０Ｘ４．１−１１０ミクロンのカラム）上におけるＨＰ ＬＣにより精製した。　ＩＩＰＬｃ溶出液（０，９ｍ）を７．１＋ｄの０．９％ 塩化ナトリウムを加えて８．０ｍに希釈してすぐ使用できるトランス−〔１，２ −ビス〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）フラノン−４− メチレンアミノ］エタン〕ビス〔トリス（３−メトキシプロピル）−ホスフィン 〕テクネチウム−９９ｍ　（ＩＩＩ）の溶液を得た。流速２．０７１分の４５７ ５５＝ＣＩ（、ＣＮ　：　０．ＩＭ　ＮＨ，０＾ＣでのＰＲＰ　−１（１５０Ｘ ４．１ｍｓ、１０ミクロンのカラム）上におけるＨＰＬＣ（ｔｒ＝５．７分）に より定量したところ、放射化学純度は９０％であった。

〔実施例２４〕トランス−〔１，２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５゜５−テトラ メチル−３（２１（）フランチオン−４−メチレンアミノ〕工タン〕ビス−〔ト リス（３−メトキシプロピル）ホスフィン〕テクネチウム−９９−（ＩＩＩ）の ２段階合成ｌｏｇの１．２−ビス（ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル− ３（２Ｈ）フランチオン−４−メチレンアミノコエタンをｏ、ｉＷｌのエタノー ルに溶解した。０．８ｍの水で希釈された、塩水中における０、２ｄの（モリブ デン生成剤から得られる）　””Ｔｅｒａ−の溶液を加え、混合物をアルゴンで １５分間脱気した。（１５μＪのエタノール中における）３０μＩのＩＭＫＯＩ （および１５Ｍｇの塩化第一スズの溶液を加えた。

混合物を７０゛Ｃで１５分間加熱し、そして室温に冷却した９反応を流速１．５ Ｗ１／分の８０　：　２０”Ｍｅｎ　：　ＨｔＯ（５０μＪＭのＮＨ，０Ａｃ） でのＰｌ？Ｐ−１（２５０ｘ　４．１■、１０ミクロンのカラム）上におけるＨ ＰＬＣにより監視した。９．１ｄのエタノール中における２２５ｇのトリス（３ −メトキシプロピル）ホスフィンおよび０．９Ｈ１のＩＭＩ（ＣＡＩの溶液の３ ００μｍの容量を加え、溶液を７０℃で１０分間加熱し、そして室温に冷却した ０反応混合物を流速１．５ｍ／分の８旧２０＝ＭｅＯＨ：　ＨｔＯ（５０μＪＭ のＮＨ４０ＡＣ）でのＰＲＰ　−１（２５０Ｘ　４．１誼、１０ミクロンのカラ ム）上におけるＩ（ＰＬＣにより精製した。　ＨＰＩ、Ｃ溶出液（０，９ｄ）を ７．１ｍの０．９％塩化ナトリウムを加えて８．０ａｆに希釈してすぐ使用でき るトランス−（１，１ビス〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２ Ｈ）フランチオン−４−メチレンアミノ〕エタン〕ビス（トリス（３−メトキシ プロピル）−ホスフィン）テクネチウム−９９ｍ（ＩＩＩ）の溶液を得た。

流速２．０ｍ／分ノ４５　：　５５＝ＣＦｌ、ＣＮ　：　０．ＩＭ　Ｎ）ＩｇＯ Ａｅテ（７）ＰＲＰ　１　（１５０Ｘ４．１ｍ、１０ミクロンのカラム）上にお ける）ＩＰＬｃ　（ｔｒ＝８．６分）により定量したところ、放射化学純度は９ ９％であった。

〔実施例２５〕トランス−〔１，２−ビス（ジヒドロ−２，２，５゜５−テトラ メチル−３（２１（）フラノン−４−メチレンアミノ〕エタン〕ビス（１−リス （２−（ｉ（１，３−ジオキサニル））〕エチルホスフィン］テクネチウム−９ ９ｍ（ＩＩＩ）の２段階合成１８ｇの１．２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５，５ −テトラメチル−３（２８）フラノン−４−メチレンアミノコエタンを０．１ａ ｆのエタノールに溶解した。　０．９１１の水で希釈された、塩水中におけるｏ 、ｉＭｌの（モリブデン生成剤から得られる）　””Ｔｃ０ａ−の溶液を加え、 混合物をアルゴンで１５分間脱気した。（１５μｌのエタノール中における）３ ０μｌの１ＭにＯＨおよび１．５ａｇの塩化第一スズの溶液を加えた。

混合物を７０℃で１５分間加熱し、そして室温に冷却した０反応を流速１．５　 Ｍ！／分の８０　ｉ　２０＝＝ｔＭｅＯＨ：　ＨｔＯ（５０μＪＭのＮＨ４０Ａ Ｃ）でのＰＲＰ−１（２５０Ｘ　４．１閣、１０ミクロンのカラム）上における ＩＩＰＬｃにより監視した。２ｍのエタノール中における６０朝のトリス（２− （２−（１゜３−ジオキサニル））〕エチルホスフィンおよび２０μｌの１２Ｍ 　ＨＣＩの溶液の１５０＃　ｌの容量を加え、溶液を７０゛Ｃで１５分間加熱し 、そして室温に冷却した０反応混合物を流速１．５ｄ／分の８０　：　２０　＝ 　ＭｅＯＨ：ｕ、ｏ（５０μＪＭのＮ）ＩＪＯＡＣ）　−９５：　５　＝ＭｅＯ Ｈ：　ＬＯ（５０μＪＭのＮＨａＯ＾Ｃ）でのＰＲＰ　−１（２５０Ｘ４．１ｍ ｇ＊、　１０ミクロンのカラム）上におけるＨＰＬＣにより精製した。　）ＩＰ ＬＣ溶出液（０，４ｍ）を５．４ａｆ（７）０．９％塩化ナトリウムを加えて６ ．Ｏａｆに希釈してすぐ使用できるトランス−〔１，２−ビス［ジヒドロ−２， ２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）フラノン−４−メチレンアミノ〕エタン 〕ビス（トリス（２−（１−（１゜３−ジオキサニル））〕エチルホスフィン〕 テクネチウム−９９ｍ（ＩＩＩ）の溶液を得た。流速２．０ａｆ／分の４５　： 　５５＝ＣＨ＊ＣＮ　：　０．ＩＭ　ＮＨ，ＯＡｃでのＰＲＰ　−１（１５０Ｘ ４．１ｍｍ、１０ミクロンのカラム）上におけるＨＰＬＣ（ｔｒ＝８．６分）に より定量したところ、放射化学純度は９９％であった。

〔実施例２６〜３７〕下記の化合物を実質的に実施例２３〜２５に記載の方法に 従って合成したニ ドランス−〔１−（ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）フラ ンチオン−４−メチレンアミノ）−２−（ジヒドロ−２゜２．５．５−テトラメ チル−３（２Ｈ）フラノン−４−メチレン−アミノ１エタン）ビス〔トリス（３ −メトキシプロピル）−ホスフィン）−テクネチウム−９９ｍ（ＩＩＩ）、 トランス−（１，２−ビス（ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２ Ｈ）フランチオン−４−メチレンアミノ〕エタン〕ビス〔トリス（２−（２−（ １，３−ジオキサニル））〕エチルホスフィン〕テクネチウム−９９ｍ（ＩＩＩ ）、トランス−〔１，２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３ （２８）フラノン−４−メチレンアミノ）エタン〕ビス〔ビス（３−メトキシプ ロピル）メチルホスフィン〕テクネチウム−９９ｍ（ＩＩＩ）、 トランス−（ｌ、２−ビス（ジヒドロ−２，２−ジメチル−３（２Ｈ）フラノン −４−メチレンアミノ〕エタン〕ビス〔トリス（３−メトキシプロピル）ホスフ ィン〕テクネチウム−９９ｍ（ＩＩＩ）、トランス−〔ｌ、２−ビス〔ジヒドロ −２，２−ジメチル−３（２８）フラノン−４−メチレンアミノ〕エタン〕ビス 〔トリス（４−メトキシブチル）ホスフィン〕テクネチウム−９９ｍ（ＩＩＩ） 、トランス−［ｌ、２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３＜ ２８＞フラノン−４−メチレンアミノ〕エタン］ビス〔（３−メトキシプロピル ）ジメチルホスフィン〕テクネチウム−９９ｍ（Ｉｎ、 トランス−〔１，２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２ １（）フラノン−４−メチレンアミノ〕エタン〕ビス〔トリメチルホスフィン〕 テクネチウム−９９ｍ（ＩＩＩ）、トランス−（１，２〜ビス〔ジヒドロ−２， ２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）フラノン−４−メチレンアミノ〕エタン 〕ビス〔ビス（３−メトキシプロピル）ホスフィン〕テクネチウム−９９ｍ（Ｉ ＩＩ）、トランス−〔！、２−上２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３（２Ｎ） フランチオン−４−メチレンアミノ〕エタン〕ビス〔トリス（３−メトキシブロ ビル）ホスフィン〕テクネチウム−９９ｍ（ＩＩＩ）、トランス−〔１−〔ジヒ ドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）フラン千オンー４−メチレン アミノ）−２−（ジヒドロ−２゜２．５．５−テトラメチル−３（２Ｈ）フラノ ン−４−メチレンアミノ〕エタン〕ビス〔ビス（３−メトキシプロピル）メチル ホスフィン〕テクネチウム−９９ｍ（ＩＩＩ）、 トランス−〔１−〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）フラ ンチオン−４−メチレンアミノ）−２−［ジヒドロ−２゜２．５．５−テトラメ チル−３（２Ｂ）フラノン−４−メチレンアミノ〕エタン］ビス〔（３−メトキ シプロピル）ジメチルホスフィン〕テクネチウム−９９ｍ（ＩＩＩ）　、および トランス−〔ｌ−〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２■）フラ ンチオン−４−メチレンアミノ）−２−（ジヒドロ−２゜２．５．５−テトラメ チル−３（２８）フラノン−４−メチレンアミノ］エタン〕ビス〔トリス（２− （２−（１，３−ジオキサニル））〕エチルホスフィン〕テクネチウム−９９ｍ （ＩＩＩ）　。

［実施例３８〕トランス−〔１−（ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル− ３（２１１）フランチオン−４−メチレンアミノ）−２−（ジヒドロ−２，２， ５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）フラノン−４−メチレンアミノ〕エタン〕ビ ス〔トリス（３−メトキシプロピル）ホスフィン〕テクネチウム−９９ｍ（ＩＩ Ｉ）の１段階合成２１ｇの１−（ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３ （２Ｈ）フランチオン−４−メチレンアミノ）−２−（ジヒドロ−２，２゜５． ５−テトラメチル−３（２Ｂ）−フラノン−４−メチレンアミノ）エタンを０． １ａｆのエタノールに溶解し、１ｍの水で希釈し、そして混合物をアルゴンで１ ５分間脱気した。　０．０５ｍの０．１　Ｍ　ＫＯＦＩおよび０．００８ｍの塩 化第一スズ溶液（エタノール中における３　ｗｇ／りを加えた。０．０５Ｊｄ容 量の０．０６Ｍ）リス（３−メトキシプロピル）ホスフィン塩酸塩を加えた。塩 水中におけるＱ、ｌｉｄのくモリブデン生成剤から得られる）　””Ｔｃ０ａ− の溶液を加えた。混合物を１００°Ｃで１５分間加熱し、そして室温に冷却して 、トランス−〔１−【ジヒドロ−２゜２．５．５−テトラメチル−３（２Ｎ）フ ランチオン−４−メチレンアミノ）−２−（ジヒドロ−２，２，５，５−テトラ メチル−３（２１１）フラノン−４−メチレンアミノ〕エタン〕ビス〔トリス（ ３−メトキシプロピル）ホスフィン〕テクネチウム−９９ｒｎ（ＩＩＩ）の溶液 を得た。流速２．ＯｄＺ分の４５　：　５５−ＣＩＩｓＣＮ　：　０．ＩＭ　Ｎ ＨａＯＡｃでのＰＲＰ−１（２５０Ｘ４．１ｍ、１０ミクロンのカラム）上にお けるＨＰ［、Ｃｔｒ−８，７分）により定量したところ、放射化学純度は９７％ であった。

〔実施例３９〕トランス−〔１，２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５゜５−テトラ メチル−３（２Ｂ）フラノン−４−メチレンアミノ〕エタン〕−ビス〔トリス（ ３−メトキシプロピル）ホスフィン〕テクネチウム−９９ｍ（夏ＩＩ）の別の１ 段階合成１０１１ｇの１，２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル −３（２８）−フラノン−４−メチレンアミノコエタンおよび２■のアスコルビ ン酸を１４の塩水に溶解した。２０！ｊ１の１．０Ｍ炭酸ナトリウムを加え、そ して混合物をアルゴンで１５分間脱気した。１■のテトラキス−〔トリス（３− メトキシプロピル）ホスフィン）６Ｍ（Ｉ）へキサフルオロホスフェートを加え た。塩水中における１、０ｍの（モリブデン生成剤から得られる）″”Ｔｅａｓ −の溶液を加えた。混合物を１００°Ｃで１５分間加熱し、そして室温に冷却し て、トランス−〔１，２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３ （２１）フラノン−４−メチレンアミノ〕エタン〕ビス〔トリス（３−メトキシ プロピル）ホスフィン］テクネチウム−９９ｍ（ＩＩＩ）の溶液を得た。流速２ ．０ｄ／分（７）４５　：　５５＝ＣＨｓＣＮ　：　０．ＩＭ　ＮＨ４０Ａｃで ノＰＲＰ　−１（２５０Ｘ４．１−１１０ミクロンのカラム）上におけるＨＰＬ Ｃ（ｔｒ＝５．７分）により定置したところ、放射化学純度は９４％であった。

上記した本発明の心筋造影剤は薬学的に許容しうるイメージングビヒクル中で使 用することができる。これらには水性緩衝液のような注射に適したもの、例えば （トリスヒドロキシメチル）アミノメタンおよびその塩、リン酸塩、クエン酸塩 ２重度酸塩；注射用滅菌水、生理学的食塩水、並びにカルシウム、ナトリウム、 カリウムおよびマグネシウムのような通常の血漿カチオンの塩化物および／また は重炭酸塩を含有する平衡イオン溶液が含まれる。他の緩衝液は例えばレミング トン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）のプラクティス　オブパーマスイ（Ｐｒａｃｔｉｃ ｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ）　、第１１版、第１７０頁に記載されている。

薬学的に許容しうるビヒクルは追加的に安定剤、抗酸化剤および他の添加荊を含 有してもよい。安定剤は粒子の凝集を防止するための安定化する量のゼラチンま たは他の物質；抗酸化剤、および還元糖のような抗酸化剤等個体（例えばフルク トース、またはゲンチシン酸、アスコルビン酸の遊離酸もしくは金属塩、および 他の補助剤例えば還元剤、好ましくは第一スズ、亜鉛および銅塩、中間交換リガ ンド、および酒石酸塩、グルコン酸塩またはクエン酸塩の金属塩のような交換等 個体、並びに増量剤およびラクトースのような増量側等価体）を含む。

心筋造影剤はまた、放射性同位元素溶液が再構成のために注入される、またはそ の後放射性同位元素で処理される加圧滅菌もしくは放射線滅菌溶液である凍結乾 燥されたキットのような１段階の手順で製剤化することができる。これは上記の ような放射性同位元素がエフアトリアルリガンドに結合され、次いで精製してま たはそのままアキシアルリガンドと錯体化される２段階スキームで製剤化するこ とができる。これらの段階においてさらに加熱してもよく、そして中間体または 最終生成物は使用する前に精製してもよい。

薬学的に許容しうるビヒクル中における心筋造影剤の濃度はその特定の使用に応 じて変わる。良好な映像化を与えるための有効量が存在する。この量は使用する 造影剤の物理的性質に応じて変わる。

心筋遺影側組成物は０．０１〜ｌＯｍｃ　ｉ　／　ｄ、より好ましくは２〜５ｍ Ｃ１／ｄの放射線量で投与される。ヒトに対する投与量は通常１０〜３０ｍＣ４ の範囲である。

心臓の映像化法は放射性薬剤の樹液浄化を可能にするような適当な時間待った後 、公知のスキャニング技術により行なうことができる０例えば、患者の胸部の時 間依存シンチスキャンを使用することができるコンピュータにインターフェース された１６石英、オハイオ核分光計をこれらのスキャンに使用することができる ０本発明の錯体はまたベヤ−（Ｂｅｙｅｒ）らのディアグノスティック　ニュク リアメディシン（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ） 第１巻、隘２、第１０頁（１９８４年夏）に記載されているようなシングルフォ トンエミッシッンコンピュータ断層撮影法において使用することができる０本発 明において放射性同位元素として使用される場合、ＰＥＴ　（陽電子射出断層操 影法）において特に有用であることがわかった他の放射性同位元素金属は６２　 Ｃｕおよび６８−　Ｇａである。

本発明はまた、キット製網での使用に特に適している。キット裂開は１個または ２個の発熱物質を含まない１１１ｉ菌バイアルで構成されている。「２バイアル キツト」において、第１バイアルは上記式３および４で表される構造を有する効 果的なエフアトリアルリガンドを効果的な還元剤、この場合、亜鉛（Ｉ　１）、 スズ（ＩＩ）クロライド、アスコルビン酸または銅（１）と組合せて含有する。

これは凍結乾燥された組成物である。第２バイアルは上記したようなホスフィン リガンドの保護塩を含有する。典型的には、これは）ＩｃＩ、　Ｈ＊ＳＯａ、鉄 （ＩＩ）、ｗ４（１）　、アスコルビン酸または亜鉛（Ｉ　Ｉ）と結合されたホ スフィンである。酸または銅が好ましい。キットはモリブデン生成剤から得られ る精製９９ｍ−テクネチウムを第１バイアル中に注入することにより特命される 。第１バイアルを加熱してＴｃ（Ｖ）への変換が行なわれる。第２バイアルに塩 水を加えて保護りガントを溶解する。

塩水溶液を第１バイアルに加え、これを加熱してＴｃ（ＩＩＩ）への変換が行な われる。第１バイアルの内容物をさらに精製することなく直接、患者に投与する ことができる。

「１バイアルキントＪは上記式３および４で表される構造を有する効果的なエフ アトリアルリガンドを塩化スズ、アスコルビン酸またはｗ４（＋）のような効果 的な還元剤、上記したようなホスフィンリガンドの保護塩および増量剤と組合せ て含有する。キットはモリブデン生成剤から得られる精製９９ｍ−テクネチウム をバイアル中に注入することにより製造される。塩水もまたバイアルに加えて保 護りガントを溶解する。次に、バイアルを加熱してＴｃ（ＩＩＩ）への変換が行 なわれる。バイアルの内容物をさらに精製することなく直接、患者に投与するこ とができる。

本発明の””Ｔｃ（ＩＩＩ）錯体によれば、ヒトの非侵入的な心筋の画像化に使 用するのに適した放射性薬剤が従供される。この放射性薬剤は長時間の間心臓に 結合するが、樹液系または肝臓には長く留まらない。同様に、本発明の心筋造影 剤は診断上の使用において著しく改善された生物分布および改善されたヒトの心 臓の陽画像を示す。

国際調査報告 国際調査報告 ＬＩＳ　９１０９６１７ Ｓ＾　５６２７２ フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、ＡＵ、ＣＡ 、ＪＰ （７２）発明者　ドイッチュ、ニドワード・エイアメリカ合衆国、６３０４３　 ミズーリ州、マリ−ランド・ハイツ、　マリ−ランド・ニステーラ・コート　１ ２８０５ （７２）発明者　ディツレウスキ、マリ−・マーミョンアメリカ合衆国、６３０ ４３　ミズーリ州、マリ−ランド・ハイツ、　オータム・ゾール・コート１２２ ２１ （７２）発明者　ニューマン、ウィリアム・エルアメリカ合衆国、６３０４０　 ミズーリ州、グローバー、オーク・パーク・ビレッジ

Claims (59)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１基は同一または異なって水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、 およびヒドロキシル、エーテル、エステル、アミド、ケトン、アルデヒドまたは ニトリルで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；Ｒ２基は同 一または異なって水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびヒドロキシル 、エーテル、エステル、アミド、ケトン、アルデヒドまたはニトリルで置換され たＣ１−Ｃ５アルキルからなる辞より選択され；ＸおよびＹ基は同一または異な って酸素および硫黄からなる群より選択され：Ｒ３基は同一または異なって一般 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、エーテル、Ｃ１−Ｃ５アルキルアリ ール、およびＣ１−Ｃ５ジオキサニルアルキルからなる群より選択され：そして Ｒ５基は同一または異なって、Ｃ１−Ｃ５アルキル、エーテル、Ｃ１−Ｃ５アル キルアリール、およびＣ１−Ｃ５ジオキサニルアルキルからなる群より選択され るＲ４基から選択される）のホスフィンリガンドであり；そしてｎは１または２ である）の錯体を含む心筋造影剤。
2. （２）ＸおよびＹが酸素であり；Ｒ１がメチルであり：Ｒ２が水素であり；Ｒ３ がホスフィンリガンドであり、Ｒ４およびＲ５基はエーテル基であり、そしてｎ が１である請求の範囲第１項記載の心筋造影剤。
3. （３）Ｘが酸素であり、Ｙが硫黄であり；Ｒ１がメチルであり；Ｒ２が水素であ り；Ｒ３がホスフィンリガンドであり、Ｒ４およびＲ５基はエーテル基であり、 そしてｎが１である請求の範囲第１項記載の心筋造影剤。
4. （４）ＸおよびＹが硫黄であり；Ｒ１がメチルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３ がホスフィンリガンドであり、Ｒ４およびＲ５基はエーテル基であり、そしてｎ が１である請求の範囲第１項記載の心筋造影剤。
5. （５）Ｒ３がトリス（３−メトキシプロピル）ホスフィンである請求の範囲第２ 項記載の心筋造影剤。
6. （６）Ｒ３がトリス（３−メトキシプロピル）ホスフィンである請求の範囲第３ 項記載の心筋造影剤。
7. （７）Ｒ３がトリス（３−メトキシプロピル）ホスフィンである請求の範囲第４ 項記載の心筋造影剤。
8. （８）ヒトに有効量の請求の範囲第１項記載の心筋造影剤を静脈投与し、そして ヒトの心臓に局存する錯体から放出される放射線を検出することを含むヒトの心 臓を映像化する方法。
9. （９）ＸおよびＹが酸素であり、Ｒ１がメチルであり；そしてＲ２が水素である 請求の範囲第１項記載の心筋造影剤。
10. （１０）ＸおよびＹが硫黄であり、Ｒ１がメチルであり；そしてＲ２が水素であ る請求の範囲第１項記載の心筋造影剤。
11. （１１）Ｘが硫黄であり、Ｙが酸素であり、Ｒ１がメチルであり、そしてＲ２が 水素である請求の範囲第１項記載の心筋造影剤。
12. （１２）Ｒ３基が共にトリス（３−メトキシプロピル）ホスフィンである請求の 範囲第１項記載の錯体。
13. （１３）Ｒ３基が共にトリス（２−〔２−（１，３−ジオキサニル）〕）エチル ホスフィンである請求の範囲第１項記載の錯体。
14. （１４）Ｒ３がトリス（２−〔２−（１，３−ジオキサニル）〕）エチルホスフ ィンである請求の範囲第２項記載の心筋造影剤。
15. （１５）Ｒ３がトリス（２−〔２−（１，３−ジオキサニル）〕）エチルホスフ ィンである請求の範囲第３項記載の心筋造影剤。
16. （１６）Ｒ３がトリス（２−〔２−（１，３−ジオキサニル）〕）エチルホスフ ィンである請求の範囲第４項記載の心筋造影剤。
17. （１７）ヒトに有効量の請求の範囲第２項記載の錯体を静脈投与し、そしてヒト の心臓に局在する錯体から放出される放射線を検出することを含むヒトの心臓を 映像化する方法。
18. （１８）ヒトに有効量の請求の範囲第５項記載の錯体を静脈投与し、そしてヒト の心臓に局在する錯体から放出される放射線を検出することを含むヒトの心臓を 映像化する方法。
19. （１９）ヒトに有効量の請求の範囲第１４項記載の錯体を静脈投与し、そしてヒ トの心臓に局在する錯体から放出される放射線を検出することを含むヒトの心臓 を映像化する方法。
20. （２０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１基は同一または異なって水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、 およびヒドロキシル、エーテル、エステル、アミド、ケトン、アルデヒドまたは ニトリルで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；Ｒ２基は同 一または異なって水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびヒドロキシル 、エーテル、エステル、アミド、ケトン、アルデヒドまたはニトリルで置換され たＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；ＸおよびＹ基は同一または異な って酸素および硫黄からなる群より選択され；そしてｎは１または２である）の 化合物。
21. （２１）１，２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ） −フラノン−４−メチレンアミノ〕エタンである化合物。
22. （２２）１−〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）−フラン チオン−４−メチレンアミノ〕−２−〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチ ル−３（２Ｈ）−フラノン−４−メチレンアミノ〕エタンである化合物。
23. （２３）１，２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ） −フランチオン−４−メチレンアミノ〕エタンである化合物。
24. （２４）２−エトキシ−２−メチル−４−ペンチン−３−オソ，５−５１−（１ ，２−エタンジイルジイミ／）ビスである化合物。
25. （２５）トリス（２−〔２−（１，３−ジオキサニル）〕）エチルホスフィンで ある化合物。
26. （２６）第１および第２バイアルを含み、前記第１バイアルは効果的な還元剤お よび一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒｔ基は同一または異なって水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、 およびヒドロキシル、エーテル、エステル、アミド、ケトン、アルデヒドまたは ニトリルで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；Ｒ２基は同 一または異なって水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびヒドロキシル 、エーテル、エステル、アミド、ケトン、アルデヒドまたはニトリルで置換され たＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；ＸおよびＹ基は同−または異な って酸素および硫黄からなる群より選択され：そしてｎは１または２である）を 有するリガンドからなる凍結乾燥された発熱物質を含まない滅菌混合物を含有し 、前記第２バイアルは凍結乾燥された発熱物質を含まないホスフィンリガンドの 滅菌保護塩を含有し、前記ホスフィンリガンドは−般式▲数式、化学式、表等が あります▼ （式中、Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、エーテル、Ｃ１−Ｃ５アルキルアリ ール、およびＣ１−Ｃ５ジオキサニルアルキルからなる群より選択され：そして Ｒ５基は同−または異なって、Ｃ１−Ｃ５アルキル、エーテル、Ｃ１−Ｃ５アル キルアリール、およびＣ１−Ｃ５ジオキサニルアルキルからなる群より選択され るＲ４基から選択される）を有するテクネチウム９９ｍ心筋造影剤を製造するた めのキット。
27. （２７）前記第１リガンドが１，２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラ メチル−３（２Ｈ）−フラノン−４−メチレンアミノ〕エタン、１−〔ジヒドロ −２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）−フランチオン−４−メチレンア ミノ〕−２−〔ジヒドロ−２，２，５、５−テトラメチル−３（２ｍ−フラノン −４−メチレンアミノ〕エタン、または１．２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５， ５−テトラメチル−３（２Ｈ）−フランチオン−４−メチレンアミノ〕エタンで ある請求の範囲第２６項記載のキット。
28. （２８）前記ホスフィンリガンドがトリス（３−メトキシプロピル）ホスフィン またはトリス〔２−〔２−（１，３−ジオキサニル）〕〕エチルホスフィンであ る請求の範囲第２６項記載のキット。
29. （２９）前記ホスフィンリガンドの保護塩がＨＣＬ、Ｈ２ＳＯ４、鉄（ＩＩ）、 銅（Ｉ）、アスコルビン酸または亜鉛（ＩＩ）からなる群の構成員と結合された ホスフィン塩である請求の範囲第２６項記載のテクネチウム９９ｍ心筋造影剤を 製造するためのキット。
30. （３０）前記ホスフィンリガンドの保護塩が銅（Ｉ）と結合されたホスフィンで ある請求の範囲第２６項記載のテクネチウム９９ｍ心筋造影剤を製造するための キット。
31. （３１）効果的な還元剤および−般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１基と同一来たは異なって水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、 およびヒドロキシル、エーテル、エステル、アミド、ケトン、アルデヒドまたは ニトリルで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；Ｒ２基は同 一または異なって水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびヒドロキシル 、エーテル、エステル、アミド、ケトン、アルデヒドまたはニトリルで置換され たＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；ＸおよびＹ基は同一または異な って酸素および硫黄からなる群より選択され：そしてｎは１または２である）を 有するリガンドからなる凍結乾燥された発熱物質を含まない滅菌混合物を含有す る１個のバイアル、および−般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、エーテル、Ｃ１−Ｃ５アルキルアリ ール、およびＣ１−Ｃ５ジオキサニルアルキルからなる群より選択され；そして Ｒ５基は同一または異なって、Ｃ１−Ｃ５アルキル、エーテル、Ｃ１−Ｃ５アル キルアリール、およびＣ１−Ｃ５ジオキサニルアルキルからなる群より選択され るＲ４基から選択される）を有する凍結乾燥された発熱物質を含まないホスフィ ンリガンドの滅菌保護塩を含むテクネチウム９９ｍ心筋造影剤を製造するための キット。
32. （３２）前記第１リガンドが１，２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラ メチル−３（２Ｈ）−フラノン−４−メチレンアミノ〕エタン、１−〔ジヒドロ −２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）−フランチオン−４−メチレンア ミノ〕−２−〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）−フラノ ン−４−メチレンアミノ〕エタン、または１，２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５ ，５−テトラメチル−３（２Ｈ）−フランチオン−４−メチレンアミノ〕エタン である請求の範囲第３１項記載のキット。
33. （３３）前記ホスフィンリガンドがトリス（３−メトキシプロピル）木スフィン またはトリス〔２−〔２−（１，３−ジオキサニル）〕〕エチルホスフィンであ る請求の範囲第３１項記載のキット。
34. （３４）前記還元剤が塩化スズ、アスコルビン酸、亜鉛（ＩＩ）または銅（Ｉ） からなる群より選択される請求の範囲第３１項記載のテクネチウム９９ｍ心筋造 影剤を製造するためのキット。
35. （３５）前記還元剤が銅（Ｉ）およびアスコルビン酸である請求の範囲第３１項 記載のテクネチウム９９ｍ心筋造影剤を製造するためのキット。
36. （３６）前記還元剤が銅（Ｉ）である請求の範囲第３１項記載のテクネチウム９ ９ｍ心筋造影剤を製造するためのキット。
37. （３７）メチル−ビス−（３−メトキシプロピル）ホスフィンである化合物。
38. （３８）ジメチル−メトキシプロピル−ホスフィンである化合物。
39. （３９）メチル−ビス〔２−〔２−（１，３−ジオキサニル）〕エチル〕−ホス フィンである化合物。
40. （４０）有効量の還元剤を使用して製造される有効量のテクネチウム９９ｍ標識 リガンドを含むテクネチウム９９ｍ心筋造影剤を製造するためのキット。
41. （４１）前記還元剤が銅（Ｉ）およびアスコルビン酸である請求の範囲第３９項 記載のキット。
42. （４２）前記還元剤が銅（Ｉ）である請求の範囲第３９項記載のキット。
43. （４３）前記還元剤がアスコルビン酸である請求の範囲第３９項記載のキット。
44. （４４）前記還元剤が亜鉛（ＩＩ）である請求の範囲第３９項記載のキット。
45. （４５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１基は同一または異なって水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、 およびヒドロキシル、エーテル、エステル、アミド、ケトン、アルデヒドまたは ニトリルで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；Ｒ２基は同 一または異なって水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびヒドロキシル 、エーテル、エステル、アミド、ケトン、アルデヒド来たはニトリルで置換され たＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より選択され；ＸおよびＹ基は同一または異な って酸素および硫黄からなる群より選択され；そしてｎは１または２である）を 有する発熱物質を含まないリガンドを含有する１個のバイアル、および一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、エーテル、Ｃ１−Ｃ５アルキルアリ ール、およびＣ１−Ｃ５ジオキサニルアルキルからなる群より選択され；そして Ｒ５基は同一または異なって、Ｃ１−Ｃ５アルキル、エーテル、Ｃ１−Ｃ５アル キルアリール、およびＣ１−Ｃ５ジオキサニルアルキルからなる群より選択され るＲ４基から選択される）を有する発熱物質を含まないリガンドを含むテクネチ ウム９９ｍ心筋造影剤を製造するためのキット。
46. （４６）前記第１リガンドが１，２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラ メチル−３（２Ｈ）−フラノン−４−メチレンアミノ〕エタン、１−〔ジヒドロ −２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）−フランチオン−４−メチレンア ミノ〕−２−〔ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）−フラノ ン−４−メチレンアミノ〕エタン、または１，２−ビス〔ジヒドロ−２，２，５ ，５−テトラメチル−３（２Ｈ）−フランチオン−４−メチレンアミノ〕エタン である請求の範囲第４４項記載のキット。
47. （４７）前記ホスフィンリガンドがトリス（３−メトキシプロピル）ホスフィン またはトリス〔２−〔２−（１，３−ジオキサニル）〕〕エチルホスフィンであ る請求の範囲第４４項記載のキット。
48. （４８）前記還元剤が塩化スズ、アスコルビン酸、亜鉛（ＩＩ）または銅（Ｉ） からなる群より選択される請求の範囲第４４項記載のテクネチウム９９ｍ心筋造 影剤を製造するためのキット。
49. （４９）前記還元剤が銅（Ｉ）およびアスコルビン酸である請求の範囲第４４項 記載のテクネチウム９９ｍ心筋造影剤を製造するためのキット。
50. （５０）前記還元剤が銅（Ｉ）である請求の範囲第４４項記載のテクネチウム９ ９ｍ心筋造影剤を製造するためのキット。
51. （５１）前記還元剤が亜鉛（ＩＩ）である請求の範囲第４４項記載のテクネチウ ム９９ｍ心筋造影剤を製造するためのキット。
52. （５２）メチル−ビス−（３−メトキシプロピル）ホスフィンである化合物。
53. （５３）ジメチル−メトキシプロピル−ホスフィンである化合物。
54. （５４）メチル−ビス〔２−〔２−（１，３−ジオキサニル）〕エチル〕−ホス フィンである化合物。
55. （５５）有効量の還元剤を使用して製造される有効量のテクネチウム９９ｍ標識 リガンドを含むテクネチウム９９ｍ心筋造影剤を製造するためのキット。
56. （５６）前記還元剤が銅（Ｉ）およびアスコルビン酸である請求の範囲第４４項 記載のキット。
57. （５７）前記還元剤が銅（Ｉ）である請求の範囲第４４項記載のキット。
58. （５８）前記還元剤がアスコルビン酸である請求の範囲第４４項記載のキット。
59. （５９）前記還元剤が亜鉛（ＩＩ）である請求の範囲第４４項記載のキット。