JP2005509673A - 新規な医薬化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、無保護の、または適切に保護されたレボドパおよびカテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤の共薬物(codrug)、またはその薬学的に許容可能なエステルもしくは塩に関する。本発明は、さらにそれらの医薬組成物に関する。
プロドラッグ手法は、一般的に、治療剤の物理化学的特性、生物薬剤学的特性、およびドラッグデリバリー特性を改善するために使用される。理想としては、不活性前部分(inactive pro-moiety)は共有結合により親分子(parent molecule)に結合しており、得られるプロドラッグはその薬理効果を発現する前に体内で親ドラッグ(parent drug)に変換される。多くの疾患は、別個の投薬形態で同時投与される治療剤を組み合わせることにより治療される。
しかしながら、単一の化学物質として薬剤を同時投与すると、例えば、デリバリー特性が向上する、薬物が特定の作用部位に標的化されるなどの潜在的な利点がある。共薬物においては、少なくとも2つの相乗作用する薬物が互いに結合し、親ドラッグを所望の作用部位で放出するよう設計されている。
レボドパ(3,4−ジヒドロキシフェニル−L−アラニン)は、パーキンソン病(PD)患者の脳内において不足するドーパミンの前駆体である。従来のPD治療は、レボドパをカルビドパなどのアミノ酸デカルボキシラーゼ(AADC)阻害剤と組み合わせてなる。治療中、COMTはレボドパを代謝させるための主要な酵素のままである。エンタカポーネ[(E)−2−シアノ−N,N−ジエチル−3−(3,4−ジヒドロキシ−5−ニトロフェニル)プロペンアミド]は新規の強力なCOMT阻害剤である。エンタカポーネは、現在、PD治療におけるレボドパ治療に対して臨床添加剤として使用されている。エンタカポーネをレボドパおよびAADC阻害剤とともに投与すると、レボドパのバイオアベイラビリティが高まり、その作用持続期間も伸びる。
共薬物手法は、レボドパおよびCOMT阻害剤の治療効果を組み合わせるための生産的な方法と考えられ得る。効果的な共薬物は化学的加水分解に対して安定であるが、例えば生理学的条件下における酵素的加水分解によって親ドラッグを放出する。
本発明の目的は、レボドパおよびCOMT阻害剤を放出する化合物を提供することにある。
また本発明は、レボドパおよびCOMT阻害剤が有用であることが示されている疾患または状態を治療するための化合物、ならびにレボドパおよびCOMT阻害剤の前駆体として使用される医薬の製造のための該化合物の使用を提供する。さらに、本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
レボドパはスペーサーを介してCOMT阻害剤に結合され得る。好ましくは、COMT阻害剤はカテコール化合物の誘導体である。本発明に使用される好適なカテコールCOMT阻害剤は、例えば英国特許第2200109A号明細書、米国特許第6,150,412号明細書、欧州特許第237929B1号明細書および同第1010688A1号明細書などに開示されている。
したがって、本発明は一般式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能なエステルもしくは塩を提供する。
式中、EはCOMT阻害剤残基であり、Gは−(CO)a−(aは0または1)であり、Tは−(CH2)b−である。ここで、bはaに依存し、
aが0である場合は、bは0
aが1である場合は、bは2または3
である。
aが0である場合は、bは0
aが1である場合は、bは2または3
である。
RdおよびReは、それぞれ独立して水素または生理学的条件下において加水分解可能な基であり、任意に置換された低級アルカノイルもしくはアロイル、低級アルカノイルアミノ、任意に置換された低級アルキルもしくはアリールスルフォニル、または任意に置換された低級アルキルカルバモイル、あるいは両者共に低級アルキリデンもしくはシクロアルキリデンを示す;Rfは水素または生理学的条件下において加水分解可能な基であり、任意に置換された低級アルカノイルもしくはアノイル、低級アルキルアミノもしくは低級ジアルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノ、任意に置換された低級アルキルもしくはアリールスルフォニル、あるいは任意に置換された低級アルキルカルバモイルを示す。好ましくは、Rfは水素またはアルキルであり、例えばアルキルであることが好ましい。さらに好ましくは、RdおよびReはそれぞれ独立して水素または任意に置換されたアルカノイルまたはアロイルである。Eがカテコール化合物の誘導体である化合物が好ましい。Rd、ReおよびRfの定義において、用語「低級」は、最高8つ、好ましくは最高4つの炭素原子を有する残基を示す。単独で、または「アルカノイル、アルキリデン、シクロアルキリデン、アルキルアミノ」などの用語と組み合わせて用いられる用語「アルキル」は、直鎖状または分岐状の飽和または部分不飽和炭化水素残基を示す。「アロイル」などの用語と組み合わせて用いられる用語「アリール」は炭素環式芳香族、好ましくは単環式基または二環式基を示す。種々の残基と関連した用語「任意に置換された」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素もしくはトリフルオロメチルなどのハロゲン置換基、アルキルオキシまたはアリール置換基について言及される。「任意に置換された」基は1〜3、好ましくは1または2、最も好ましくは1つの前記置換基を含有し得る。
式Iの化合物は、胃および小腸における条件を考慮して、所望の特性である酸性pHでの化学的加水分解に対する充分な安定性を提供するとともに、適切な生分解性を示す。
式Iの化合物の部分基としては、本発明は英国特許第2200109A号明細書に開示されているようにEがカテコールCOMT阻害剤である化合物を提供する。すなわち、Eは式Iaの残基である。
式中、R2は水素、任意に置換されたアシルもしくはアロイル、低級アルキルスルフォニル、またはアルキルカルバモイルであり、Xはハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキルスルフォニル、スルフォンアミド、アルデヒド、カルボキシルまたはトリフルオロメチルなどの陰性置換基からなる;R3は水素、ハロゲン、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキルスルフォニル、スルフォンアミド、アルデヒド、アルキルカルボニル、アラルキリデンカルボニルもしくはカルボキシル、または
−CH=CR4R5および−CH2CHR4R5(式中、R4は水素、アルキル、アミノ、シアノ、カルボキシルまたはアシルであり、R5は水素、アミノ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルケニル、ニトロ、アシル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、あるいは任意に置換されたカルボキシアミド、カルバモイルまたはアロイルもしくはヘテロアロイルか、あるいは、R4およびR5が5〜7員環の置換シクロアルカノン環を共に形成する。);
−(CO)n(CH2)m−COR(式中、nは0または1であり、mは0または1〜7であり、Rはヒドロキシ、アルキル、カルボキシアルキル、任意に置換されたアルケン、アルコキシまたは任意に置換されたアミノである。);
−CONR8R9(式中、R8およびR9はそれぞれ独立して水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキルの任意に置換された基の1つであるか、または任意に置換されたピペリジルを共に形成する。);および
−NH−CO−R10(式中、R10は置換アルキルである。)
から選択された基である。好ましくは、R2は水素である。さらに好ましくは、XはR2O−のオルト位にある。R、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10の定義において、用語「アルキル」は、それ自体または他の基の一部として、炭素原子数が18以下、好ましくは1〜8、もっとも好ましくは1〜4である直鎖状および分岐鎖状のラジカルの両方を含む。用語「低級アルキル」は、それ自体または他の基の一部として、炭素原子数1〜7、好ましくは1〜4、もっとも好ましくは1または2の直鎖状および分岐鎖状のラジカルの両方を含む。用語「アルケニル」および「アルキニル」は、用語「アルキル」に関して前記に定義した通りの炭化水素残基であって、それぞれ少なくとも1つの炭素−炭素二重結合および炭素−炭素三重結合を含むものを示す。アルケニルおよびアルキニル残基は12以下、好ましくは1〜8、もっとも好ましくは1〜4の炭素原子を含有し得る。用語「アシル」とは、それ自体または他の基の一部として、アルキルカルボニルまたはアルケニルカルボニルをいう。用語「アロイル」は、それ自体または他の基の一部として、アリールカルボニル、アリールを示し、それは環状部分に6〜10の炭素原子を含有する単環式基または二環式基である。アリールの具体例としては、フェニル、ナフチルなどである。用語「低級アルキリデン」とは、2〜8、好ましくは2〜4の炭素原子を含有する鎖をいう。用語「アルコキシ」としては、それ自体または他の基の一部として、酸素原子に結合したアルキル残基があげられる。用語「シクロアルキル」としては3〜8、好ましくは5〜7の炭素原子を含有する飽和環状炭化水素基があげられる。用語「アラルキル」とはアリール置換基を有するアルキルをいう。具体例は、ベンジルである。用語「ハロゲン」とは、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいい、塩素および臭素が好ましい。種々の残基に関連する用語「任意に置換された」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素もしくはトリフルオロメチルなどのハロゲン置換基、アルキルオキシ、アリール、アルキルーアリール、ハロゲンーアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、またはアルキルチオ置換基をいう。「任意に置換された」基は、1〜3、好ましくは1または2、もっとも好ましくは1つの前記置換基を含有し得る。用語「ヘテロアロイル」とは、1〜3、好ましくは1または2のヘテロ原子Nおよび/またはOおよび/またはSを含有する単環式基または二環式基をいう。
−CH=CR4R5および−CH2CHR4R5(式中、R4は水素、アルキル、アミノ、シアノ、カルボキシルまたはアシルであり、R5は水素、アミノ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルケニル、ニトロ、アシル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、あるいは任意に置換されたカルボキシアミド、カルバモイルまたはアロイルもしくはヘテロアロイルか、あるいは、R4およびR5が5〜7員環の置換シクロアルカノン環を共に形成する。);
−(CO)n(CH2)m−COR(式中、nは0または1であり、mは0または1〜7であり、Rはヒドロキシ、アルキル、カルボキシアルキル、任意に置換されたアルケン、アルコキシまたは任意に置換されたアミノである。);
−CONR8R9(式中、R8およびR9はそれぞれ独立して水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキルの任意に置換された基の1つであるか、または任意に置換されたピペリジルを共に形成する。);および
−NH−CO−R10(式中、R10は置換アルキルである。)
から選択された基である。好ましくは、R2は水素である。さらに好ましくは、XはR2O−のオルト位にある。R、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10の定義において、用語「アルキル」は、それ自体または他の基の一部として、炭素原子数が18以下、好ましくは1〜8、もっとも好ましくは1〜4である直鎖状および分岐鎖状のラジカルの両方を含む。用語「低級アルキル」は、それ自体または他の基の一部として、炭素原子数1〜7、好ましくは1〜4、もっとも好ましくは1または2の直鎖状および分岐鎖状のラジカルの両方を含む。用語「アルケニル」および「アルキニル」は、用語「アルキル」に関して前記に定義した通りの炭化水素残基であって、それぞれ少なくとも1つの炭素−炭素二重結合および炭素−炭素三重結合を含むものを示す。アルケニルおよびアルキニル残基は12以下、好ましくは1〜8、もっとも好ましくは1〜4の炭素原子を含有し得る。用語「アシル」とは、それ自体または他の基の一部として、アルキルカルボニルまたはアルケニルカルボニルをいう。用語「アロイル」は、それ自体または他の基の一部として、アリールカルボニル、アリールを示し、それは環状部分に6〜10の炭素原子を含有する単環式基または二環式基である。アリールの具体例としては、フェニル、ナフチルなどである。用語「低級アルキリデン」とは、2〜8、好ましくは2〜4の炭素原子を含有する鎖をいう。用語「アルコキシ」としては、それ自体または他の基の一部として、酸素原子に結合したアルキル残基があげられる。用語「シクロアルキル」としては3〜8、好ましくは5〜7の炭素原子を含有する飽和環状炭化水素基があげられる。用語「アラルキル」とはアリール置換基を有するアルキルをいう。具体例は、ベンジルである。用語「ハロゲン」とは、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいい、塩素および臭素が好ましい。種々の残基に関連する用語「任意に置換された」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素もしくはトリフルオロメチルなどのハロゲン置換基、アルキルオキシ、アリール、アルキルーアリール、ハロゲンーアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、またはアルキルチオ置換基をいう。「任意に置換された」基は、1〜3、好ましくは1または2、もっとも好ましくは1つの前記置換基を含有し得る。用語「ヘテロアロイル」とは、1〜3、好ましくは1または2のヘテロ原子Nおよび/またはOおよび/またはSを含有する単環式基または二環式基をいう。
式Iの化合物のさらなる部分基として、本発明はEが米国特許第6,150,412号明細書に開示されているカテコールCOMT阻害剤である化合物を提供する。すなわち、Eは式Ibの残基である。
式中、R1は陰性置換基であり、好ましくはニトロ、シアノ、ホルミル、カルボキシである;R2は−A−R4(式中、Aは分岐鎖または直鎖の(C1-9)アルキレン;R4はカルボキシ、5−テトラゾリル、R5またはCO−R5(式中、R5はフェニルまたは少なくとも1つのカルボキシもしくは5−テトラゾリルで置換された(C3-7)シクロアルキル))である;R3は陰性置換基であり、好ましくはニトロ、シアノ、ハロゲン、ホルミル、カルボキシ、(C1-5)アルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはSO2R6(式中、R6は分岐鎖もしくは直鎖の(C1-5)アルキル、アリールアルキル、アリールもしくはNR7R8(式中、R7およびR8はそれぞれ独立して水素または分岐鎖もしくは直鎖の(C1-5)アルキルであるか、あるいは(C3-6)環を共に形成する。))である。用語「アリール」はフェニルまたはナフチルを意味する。
式Iの化合物のさらなる部分基として、本発明はEが欧州特許第237929B1号明細書に開示されているカテコールCOMT阻害剤である化合物を提供する。すなわち、Eは式Icの残基である。
式中、Raはニトロまたはシアノである;Rbは水素またはハロゲンであり、Rcはハロゲン、ニトロ、シアノまたは−(A)n−(Q)m−R1もしくは−(A)n−Q−R2であり、Aは低級アルキルにより任意に置換されたビニレンであり、nは0または1であり、mは0または1であり、R1は−COR3、芳香族炭素環または炭素原子を介して結合した芳香族もしくは部分不飽和複素環であり、R2は水素または任意に置換された飽和もしくは部分不飽和低級炭化水素残基であり、R3はヒドロキシ、アミノ、酸素原子またはイミノもしくは低級アルキルイミノを介して結合した任意に置換された飽和または部分不飽和低級炭化水素残基、あるいは環状窒素原子を介して結合した飽和N含有複素環であり、Qは−CO−または>C=N−(Z)p−R4であり、Zは酸素原子またはイミノであり、pは0または1であり、そしてR4は水素、または任意に置換され、かつカルボニルを介して任意に結合した飽和もしくは部分不飽和低級炭化水素残基である。Ra、RbおよびRcの定義において、用語「低級」は、最高7、好ましくは最高4の炭素原子を有する残基および化合物を示す。用語「アルキル」は、単独で、または「アルキル基」、「アルコキシ」、「アルキルチオ」および「アルキルイミノ」などと組み合わせて、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素残基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、i−ブチル、t−ブチルなどを示す。用語「飽和または部分不飽和低級炭化水素残基」は開鎖および環状基ならびにこれらの組み合わせを示す。飽和および部分不飽和低級炭化水素残基の例は、前記に定義した低級アルキル基;例えば、2−プロペニル、2−ブテニル、3−ブテニルおよび2−メチル−2−プロペニルなどの低級アルケニル基;例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、2−メチルシクロペンチル、シクロヘキシルおよび3−メチルシクロヘキシルなどの、低級アルキル基により任意に置換されたC3-7シクロアルキルおよびC8-10ビシクロアルキル基;例えば、3−シクロペンテニル、1−メチル−3−シクロペンテニルおよび3−シクロヘキセニルなどの、低級アルキル基により任意に置換された低級シクロアルケニル基;例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2−シクロヘキセニルメチルおよび3−シクロプロピル−2−プロペニルなどの、低級シクロアルキルまたはシクロアルケニル基により置換された低級アルキルまたはアルケニル基である。低級アルケニル基は好ましくは炭素原子を2〜4含む;シクロアルキルおよびシクロアルケニル基は好ましくは炭素原子を3〜6含む。次にあげるのは、前記低級炭化水素残基の置換基として考えられるものである:ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アリール、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、カルバモイル、モノまたはジ(低級アルキル)カルバモイル、低級アルキレンジオキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノおよび低級アルキルチオ。飽和または部分不飽和低級炭化水素残基は、好ましくは不飽和、または一置換もしくは二置換される。用語「アリール」は、炭素環式芳香族基、好ましくは単環式基または二環式基を示す。特に好ましい炭素環式芳香族基は、フェニルおよびナフチルであり、特にフェニルである。これらの基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ(低級アルキル)アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、低級アルカノイルオキシ、カルバモイル、モノ−またはジ(低級アルキル)カルバモイル、低級アルキレンシオキシ、低級アルカノイルアミノまたは低級アルコキシカルボニルアミノにより任意に置換されている。炭素環式芳香族基は、好ましくは無置換あるいは一置換または二置換される。用語「芳香族または部分不飽和複素環式基」は、好ましくはモノ、ジもしくはトリ環式、芳香族、または窒素、硫黄および酸素からなる群より選択されるヘテロ原子を5個まで有する部分不飽和複素環式基を示す。複素環式基は好ましくは1〜4個の窒素原子および/または酸素もしくは硫黄原子を含む。それらは、好ましくは単環式または二環式である。ヘテロ原子は、好ましくは一つまたは二つの環上に配置されており、窒素原子は同時に二つの環の構成部分にもなり得る。複素環式基は、好ましくは芳香族である。それらは置換され得、好ましくは一置換、二置換または三置換される。置換基としては、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシ、アミノ、アリールアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、オキソ、低級アルキレンジオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、C3-7シクロアルキルアミノ、C8-10ビシクロアルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイル、モノまたはジ(低級アルキル)カルバモイル、シアノ、アリール、アリール(低級アルキル)、アリール(低級アルキル)アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(低級アルキル)、ヘテロアリールアミノおよびC3-7シクロアルキルが考えられる。単環複素環式基は、好ましくは5員環または6員環であり、ヘテロ原子を最高4つ含む。二環複素環式基は、好ましくは8〜10員環であり、個々の環は好ましくは5員環または6員環である。次にあげるのは、そのような複素環式基の例である:ピリジル、ピラジニル、トリアジニル、チアジアジニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ベンゾキサジニル、キノキサリニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾチアジニル、ベンゾキノキサリニルおよびイミダゾベンゾチアゾリル。用語「ヘテロアリール」は、前記に定義した芳香族複素環式基を示す。用語「環窒素原子を介して結合した飽和N含有複素環式基」は、好ましくは、3〜7員環、好ましくは4〜6員環の、前記窒素原子に加えて第二ヘテロ原子として酸素、硫黄または窒素原子を含み得る飽和N複素環を示す。これらの飽和N複素環は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルカノイルオキシアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイル、モノまたはジ(低級アルキル)カルバモイル、オキソおよび/または低級アルキレンジオキシにより一置換または二置換され得る。次にあげるのは、そのようなN含有複素環式基の例である:4−モルホリニル、1−ピロリジニルおよび1−アゼチジニル。
式Iの化合物のさらなる部分基として、本発明はEが欧州特許1010688A1号明細書に開示されているカテコールCOMT阻害剤である化合物を提供する。すなわち、Eは式Idの残基である。
式中、R2は水素または生理学的条件下に加水分解可能な基であり、任意に置換された低級アルカノイルもしくはアロイル、任意に置換された低級アルキルもしくはアリールスルフォニル、または任意に置換された低級アルキルカルバモイルを示す;R3、R4およびR5は同じかまたは異なり、水素、任意に置換された飽和もしくは部分不飽和低級炭化水素残基、ヒドロキシ、任意に置換された低級アルコキシもしくはアリールオキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルカノイルもしくはアロイル、低級アルカノイルアミノ、低級ジアルカノイルアミノ、カルボキシル、任意に置換された低級アルキルオキシカルボニルもしくはアリールオキシカルボニル、任意に置換されたカルバモイル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノもしくは低級ジアルキルアミノまたはシアノであるか、あるいは共に脂肪族もしくは複素脂肪族環または芳香族もしくは複素芳香族環を示す。好ましくは、R2は水素である。R2、R3、R4およびR5の定義において、用語「低級」は、最高8つ、好ましくは最高4つの炭素原子を有する残基を示す。用語「アルキル」は、単独で、または「アルカノイル、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ」などの用語と組み合わせて、直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素残基を示す。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。用語「アリール」は、炭素環式芳香族基を示し、好ましくは単環式または二環式基である。
好ましくは、前記化合物は(S)−2−{5−[(E)−2−シアノ−2−(ジエチルカルバモイル)ビニル]−2−ヒドロキシ−3−ニトロフェノキシカルボニルアミノ}−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルまたは(S)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−[2−ヒドロキシ−5−(4−メチルベンゾイル)−3−ニトロフェノキシカルボニルアミノ]プロピオン酸メチルエステル、またはその薬学的に許容可能なエステルもしくは塩である。
前記に開示されたすべての化合物の薬学的に許容可能な塩およびエステルは、適用可能な場合、公知の方法により製造され得る。薬学的に許容可能な塩は、当該技術における通常の有機または無機塩である。そのような塩は文献において周知である。
本発明は、レボドパおよびCOMTの阻害が有用であることが示されている障害または状態を治療するための化合物、ならびにレボドパおよびCOMT阻害剤の前駆体として使用される医薬品の製造のための該化合物の使用を提供する。さらには、本発明の化合物を含有する医薬組成物も提供される。
本発明の化合物は、適切な開始物質を用いる、文献において公知の方法と同じかまたはそれに準じた種々の合成経路により製造することができる。
概して、式Iの化合物は、例えば図式1と同じようにまたはそれに準じて製造することができる。
ここで、Rは例えばアルキル、R’は例えばアシル、そしてE、GおよびTは前記に定義した通りである。
レボドパのカルボキシル基は、例えばアルキルエステルやメチルエステルとして、従来の方法により保護される。水酸基は、例えばアシル保護基を用いる従来の方法により保護される。レボドパとCOMT阻害剤残基との間の所望のスペーサーは、適切な試薬を用いて、化学分野において公知の反応により得られ、その後、COMT阻害剤残基は公知の方法により挿入され得る。これは、例えばイソシアネートまたは具体例において示したジカルボン酸モノアミドを介して達成され得る。保護水酸基は、所望の場合、従来の方法により取り除かれ得る。
前記の合成経路は本発明の化合物の製造を示すものであるが、それらに限定されるものではなく、すなわち当業者の一般知識の範囲内における他の合成方法も使用可能である。
本発明の化合物は、所望の場合、当該技術において周知の方法を用いてそれらの薬学的に許容可能な塩またはエステルに変換しても良い。
本発明の化合物は、腸内、局所または腸管外投与され得る。
本発明の化合物は、患者に対してそれ自体を、または1つ以上の他の活性成分および/もしくは適切な医薬賦形剤と組み合わせて投与される。後者の場合は、従来より使用されている賦形剤、ならびに充填剤、結合剤、分解剤、潤滑剤、溶媒、ゲル形成剤、乳化剤、安定剤、顔料および/または防腐剤などの処方補助剤からなる。
本発明で使用される化合物は、一般的に公知の調剤方法を用いて投与形態に処方される。投与形態は、例えば、錠剤、カプセル、顆粒、座剤、乳液、懸濁液または溶液などであり得る。投与経路および生薬形態によって、処方中の活性成分の量は代表的には0.01〜100%(w/w)の間で変化され得る。
本発明は、以下の実施例によってより詳細に説明される。実施例は、目的のみを示し、クレームに定義された本発明の範囲を限定しない。
実施例1:(S)−2−{5−[(E)−2−シアノ−2−(ジエチルカルバモイル)ビニル]−2−ヒドロキシ−3−ニトロフェノキシカルボニルアミノ}−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル
レボドパ(2g、10mmol)を乾燥メタノール(10ml)中塩化チオニル(5ml)で処理した。得られた白色固体を、室温にてトリフルオロ酢酸(4ml)および塩化アセチル(1.5ml)とともに攪拌し、定量的収率および高純度の(S)−2−アミノ−3−(3,4−ジアセトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルを得た。(S)−2−アミノ−3−(3,4−ジアセトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルのHCl塩(1.5g、4.5mmol)を乾燥酢酸エチルに溶解し、ジホスゲン(1.1ml、9.0mmol)を加え、窒素雰囲気下に−10℃で攪拌した(加熱した場合、ホスゲンが放出するため、ジホスゲンの取り扱いにおいては注意を要する)。該混合物を室温まで暖め、次いで5時間還流し、高真空下に蒸発乾燥させ、(S)−3−(3,4−ジアセトキシフェニル)−2−イソシアネートプロピオン酸メチルエステルを得た。イソシアネート生成物を、さらに精製することなく直ちに次の反応に使用した。前記生成物を、窒素雰囲気下、光の不存在下にエンタカポーネ(553mg、1.81mmol)とともに乾燥アセトニトリル(10ml)に溶解した。該混合物を20時間還流し、蒸発乾燥させた。生成物を溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(100:1)を用いてシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。アセチル基を50℃で2時間、アセトン/3N HCl(20:1)溶液を用いて処理することにより取り除いた。得られた明るい黄色の混合物を蒸発乾燥し、溶離剤としてアセトニトリル/水(50:50)を用いて予備的なHPLCにより精製した。溶媒を蒸発することにより、(S)−2−{5−[(E)−2−シアノ−2−(ジエチルカルバモイル)ビニル]−2−ヒドロキシ−3−ニトロフェノキシカルボニルアミノ}−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルが黄色固体として得られた(436mg、46%)、m.p.(分解された)。1H NMR(CDCl3、TMS)δ:1.26(6H、br、CH2CH3)、2.95(1H、q、J=6.1および13.7Hz、CHACH)、3.11(1H、q、J=4.7および13.7Hz、CHBCH)、3.50(4H、br、CH2CH3)、3.77(3H、s、OCH3)、4.59(1H、q、J=5.9および7.0Hz、CH2CH)、6.14(1H、d、J=7.5Hz、NH)、6.15(1H、d、J=8.0Hz、ArH)、6.66(1H、s、ArH)、6.72(1H、d、J=8.0Hz、ArH)、7.52(1H、s、CH=C)、7.92(1H、s、J=1.8Hz、ArH)、8.32(1H、s、J=1.8Hz、ArH)。13C NMR(CD3OD)δ:12.5、13.6、37.0、41.1、43.6、52.7、55.4、107.0、115.5、116.6、121.4、122.9、124.9、127.6、130.0、134.5、141.3、143.3,143.9、144.0、148.1、151.1、152.7、162.9、171.4。ESI−MS:543.1(M+1)。
レボドパ(2g、10mmol)を乾燥メタノール(10ml)中塩化チオニル(5ml)で処理した。得られた白色固体を、室温にてトリフルオロ酢酸(4ml)および塩化アセチル(1.5ml)とともに攪拌し、定量的収率および高純度の(S)−2−アミノ−3−(3,4−ジアセトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルを得た。(S)−2−アミノ−3−(3,4−ジアセトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルのHCl塩(1.5g、4.5mmol)を乾燥酢酸エチルに溶解し、ジホスゲン(1.1ml、9.0mmol)を加え、窒素雰囲気下に−10℃で攪拌した(加熱した場合、ホスゲンが放出するため、ジホスゲンの取り扱いにおいては注意を要する)。該混合物を室温まで暖め、次いで5時間還流し、高真空下に蒸発乾燥させ、(S)−3−(3,4−ジアセトキシフェニル)−2−イソシアネートプロピオン酸メチルエステルを得た。イソシアネート生成物を、さらに精製することなく直ちに次の反応に使用した。前記生成物を、窒素雰囲気下、光の不存在下にエンタカポーネ(553mg、1.81mmol)とともに乾燥アセトニトリル(10ml)に溶解した。該混合物を20時間還流し、蒸発乾燥させた。生成物を溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(100:1)を用いてシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。アセチル基を50℃で2時間、アセトン/3N HCl(20:1)溶液を用いて処理することにより取り除いた。得られた明るい黄色の混合物を蒸発乾燥し、溶離剤としてアセトニトリル/水(50:50)を用いて予備的なHPLCにより精製した。溶媒を蒸発することにより、(S)−2−{5−[(E)−2−シアノ−2−(ジエチルカルバモイル)ビニル]−2−ヒドロキシ−3−ニトロフェノキシカルボニルアミノ}−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルが黄色固体として得られた(436mg、46%)、m.p.(分解された)。1H NMR(CDCl3、TMS)δ:1.26(6H、br、CH2CH3)、2.95(1H、q、J=6.1および13.7Hz、CHACH)、3.11(1H、q、J=4.7および13.7Hz、CHBCH)、3.50(4H、br、CH2CH3)、3.77(3H、s、OCH3)、4.59(1H、q、J=5.9および7.0Hz、CH2CH)、6.14(1H、d、J=7.5Hz、NH)、6.15(1H、d、J=8.0Hz、ArH)、6.66(1H、s、ArH)、6.72(1H、d、J=8.0Hz、ArH)、7.52(1H、s、CH=C)、7.92(1H、s、J=1.8Hz、ArH)、8.32(1H、s、J=1.8Hz、ArH)。13C NMR(CD3OD)δ:12.5、13.6、37.0、41.1、43.6、52.7、55.4、107.0、115.5、116.6、121.4、122.9、124.9、127.6、130.0、134.5、141.3、143.3,143.9、144.0、148.1、151.1、152.7、162.9、171.4。ESI−MS:543.1(M+1)。
実施例2:(S)−N−{2−[3,4−ビス−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシ)フェニル]−1−(メトキシカルボニル)エチル}スクシンアミド酸5−[(E)−2−シアノ−2−(ジエチルカルバモイル)ビニル]−2−ヒドロキシ−3−ニトロフェニルエステル
レバドパ(3.0g、15.3mmol)をメタノール(75ml)と混合し、0℃まで冷却した。塩化チオニルを15分間にわたって添加し、混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、油状残留物を乾燥ジエチルエステルで処理した。形成した固体物質を濾過し、吸引下に乾燥し、(S)−2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルのHCl塩を得た。収率3.7g(定量)。該(S)−2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルのHCl塩(1.5g、6.07mmol)をトリフルオロ酢酸(10ml)に溶解した。混合物を攪拌し、0℃まで冷却し、塩化ピバロイル(1.5g、12.4mmol)を15分間にわたって滴下して加えた。混合物を室温にて2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。該水溶液を5%NaHCO3水溶液で中和し、ジクロロメタンで4回抽出した。複合有機層を乾燥蒸発させ、(S)−2−アミノ−3−[3,4−ビス−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシ)フェニル)プロピオン酸メチルエステルを得た。収量は2.0g(87%)であった。酢酸エチル(20ml)中(S)−2−アミノ−3−[3,4−ビス−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシ)フェニル)プロピオン酸メチルエステル(1.2g、3.2mmol)、コハク酸無水物(0.38g、3.8mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.47g、3.9mmol)の溶液を24時間還流させた。冷却後、反応混合物を1Mクエン酸溶液(50ml)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、吸引蒸発させた。残留物を溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカに対してクロマトグラフを行ない、(S)−N−{2−[3,4−ビス−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシ)フェニル]−1−(メトキシカルボニル)エチル}スクシンアミド酸を得た。収量は1.3g(86%)であった。(S)−N−{2−[3,4−ビス−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシ)フェニル]−1−(メトキシカルボニル)エチル}スクシンアミド酸(1.00g、2.08mmol)およびエンタカポーネ(0.64g、2.10mmol)を酢酸エチル(15ml)に溶解した。ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.51g、2.47mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(15mg)を加え、攪拌を連続して24時間行なった。不溶解性物質を濾過し、濾液を5%NaHCO3水溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥蒸発させた。暗赤色残留物を溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカに対してクロマトグラフを行ない、(S)−N−{2−[3,4−ビス−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシ)フェニル]−1−(メトキシカルボニル)エチル}スクシンアミド酸5−[(E)−2−シアノ−2−(ジエチルカルバモイル)ビニル]−2−ヒドロキシ−3−ニトロフェニルエステルを黄色固体として得た。収量は0.7g(44%)であった。1H NMR((CD3)2CO、TMS)δ:1.22(6H、s(ブロード)、CH3CH2)、1.31(9H、s、(CH3)3C)、1.32(9H、s、(CH3)3C)、2.77(2H、t、CH2CH2)、2.90(2H、t、CH2CH2)、3.05(1H、dd、CH2CH)、3.15(1H、dd、CH2CH)、3.51(4H、s(ブロード)、NCH2CH3)、3.66(3H、s、CH3O)、4.83(1H、q、CH2CH)、6.50(1H、q、NH)、7.05(1H、d、J4=1.8Hz、ArH)、7.08(1H、d、J3=8.2Hz、ArH)、7.12(1H、dd、J4=1.8Hz、J3=8.2Hz、ArH)、7.61(1H、s、CH=C)、7.99(1H、d、ArH)、8.48(1H、d、ArH)。13C NMR((CD3)2CO)δ:13.39、27.44、29.72、30.86、37.27、39.58、42.77、52.45、54.38、106.19、116.97、119.72、124.07、125.02、125.25、126.69、127.91、136.13、136.35、137.79、142.44、143.32、143.88、147.72、163.97、171.23、172.08、172.78、176.01、176.04。
レバドパ(3.0g、15.3mmol)をメタノール(75ml)と混合し、0℃まで冷却した。塩化チオニルを15分間にわたって添加し、混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、油状残留物を乾燥ジエチルエステルで処理した。形成した固体物質を濾過し、吸引下に乾燥し、(S)−2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルのHCl塩を得た。収率3.7g(定量)。該(S)−2−アミノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルのHCl塩(1.5g、6.07mmol)をトリフルオロ酢酸(10ml)に溶解した。混合物を攪拌し、0℃まで冷却し、塩化ピバロイル(1.5g、12.4mmol)を15分間にわたって滴下して加えた。混合物を室温にて2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。該水溶液を5%NaHCO3水溶液で中和し、ジクロロメタンで4回抽出した。複合有機層を乾燥蒸発させ、(S)−2−アミノ−3−[3,4−ビス−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシ)フェニル)プロピオン酸メチルエステルを得た。収量は2.0g(87%)であった。酢酸エチル(20ml)中(S)−2−アミノ−3−[3,4−ビス−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシ)フェニル)プロピオン酸メチルエステル(1.2g、3.2mmol)、コハク酸無水物(0.38g、3.8mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.47g、3.9mmol)の溶液を24時間還流させた。冷却後、反応混合物を1Mクエン酸溶液(50ml)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、吸引蒸発させた。残留物を溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカに対してクロマトグラフを行ない、(S)−N−{2−[3,4−ビス−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシ)フェニル]−1−(メトキシカルボニル)エチル}スクシンアミド酸を得た。収量は1.3g(86%)であった。(S)−N−{2−[3,4−ビス−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシ)フェニル]−1−(メトキシカルボニル)エチル}スクシンアミド酸(1.00g、2.08mmol)およびエンタカポーネ(0.64g、2.10mmol)を酢酸エチル(15ml)に溶解した。ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.51g、2.47mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(15mg)を加え、攪拌を連続して24時間行なった。不溶解性物質を濾過し、濾液を5%NaHCO3水溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥蒸発させた。暗赤色残留物を溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカに対してクロマトグラフを行ない、(S)−N−{2−[3,4−ビス−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシ)フェニル]−1−(メトキシカルボニル)エチル}スクシンアミド酸5−[(E)−2−シアノ−2−(ジエチルカルバモイル)ビニル]−2−ヒドロキシ−3−ニトロフェニルエステルを黄色固体として得た。収量は0.7g(44%)であった。1H NMR((CD3)2CO、TMS)δ:1.22(6H、s(ブロード)、CH3CH2)、1.31(9H、s、(CH3)3C)、1.32(9H、s、(CH3)3C)、2.77(2H、t、CH2CH2)、2.90(2H、t、CH2CH2)、3.05(1H、dd、CH2CH)、3.15(1H、dd、CH2CH)、3.51(4H、s(ブロード)、NCH2CH3)、3.66(3H、s、CH3O)、4.83(1H、q、CH2CH)、6.50(1H、q、NH)、7.05(1H、d、J4=1.8Hz、ArH)、7.08(1H、d、J3=8.2Hz、ArH)、7.12(1H、dd、J4=1.8Hz、J3=8.2Hz、ArH)、7.61(1H、s、CH=C)、7.99(1H、d、ArH)、8.48(1H、d、ArH)。13C NMR((CD3)2CO)δ:13.39、27.44、29.72、30.86、37.27、39.58、42.77、52.45、54.38、106.19、116.97、119.72、124.07、125.02、125.25、126.69、127.91、136.13、136.35、137.79、142.44、143.32、143.88、147.72、163.97、171.23、172.08、172.78、176.01、176.04。
HPLC
用いられたHPLCシステムは、Beckman System Gold Programmable Solvent Module 126、可変波長UV検出器(254nmに設定)を有するBeckman System Gold Detector Module 166およびBeckman System Gold Autosampler 507eから構成された。分離は、Purospher RP-18逆相カラム(12.5cm×4.0mm i.d.、5μm(Merck、Darmstadt、Germany)を用いて行なった。クロマトグラフ条件は、次のとおりであった:注入体積、50μl;カラム温度、40℃;流速、1.0ml/分で勾配/一定組成。移動相はメタノール/水混合物(90:10)およびクエン酸塩/リン酸塩緩衝溶液(pH2.2)の種々の割合から構成された。
用いられたHPLCシステムは、Beckman System Gold Programmable Solvent Module 126、可変波長UV検出器(254nmに設定)を有するBeckman System Gold Detector Module 166およびBeckman System Gold Autosampler 507eから構成された。分離は、Purospher RP-18逆相カラム(12.5cm×4.0mm i.d.、5μm(Merck、Darmstadt、Germany)を用いて行なった。クロマトグラフ条件は、次のとおりであった:注入体積、50μl;カラム温度、40℃;流速、1.0ml/分で勾配/一定組成。移動相はメタノール/水混合物(90:10)およびクエン酸塩/リン酸塩緩衝溶液(pH2.2)の種々の割合から構成された。
水溶液中の加水分解
化学的加水分解の速度は、37℃、pH7.4、5.0および1.2での水溶性リン酸塩緩衝溶液(0.16M)において測定される。適切な量を10mlの予熱された緩衝溶液に溶解し、該溶液を37℃に温度制御された水浴に入れた。適切な時間をおいた後、試料を採取し、HPLCによって残留共薬物の分析を行なった。加水分解の見かけ一次半減期(t1/2)(pseudo-first order half-time)を、残留共薬物に対する時間の対数プロットの直線部分の傾きから計算した。
化学的加水分解の速度は、37℃、pH7.4、5.0および1.2での水溶性リン酸塩緩衝溶液(0.16M)において測定される。適切な量を10mlの予熱された緩衝溶液に溶解し、該溶液を37℃に温度制御された水浴に入れた。適切な時間をおいた後、試料を採取し、HPLCによって残留共薬物の分析を行なった。加水分解の見かけ一次半減期(t1/2)(pseudo-first order half-time)を、残留共薬物に対する時間の対数プロットの直線部分の傾きから計算した。
(S)−2−{5−[(E)−2−シアノ−2−(ジエチルカルバモイル)ビニル]−2−ヒドロキシ−3−ニトロフェノキシカルボニルアミノ}−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル:
t1/2=12.1時間(pH1.2);1.4時間(pH5.0);1.1時間(pH7.4)
t1/2=12.1時間(pH1.2);1.4時間(pH5.0);1.1時間(pH7.4)
10%のウサギの肝臓のホモジネートにおける加水分解
ウサギの肝臓を、X−1020ホモジナイザー(Ystral、Germany)を使用して、pH7.4のリン酸塩等張緩衝溶液約4体積当量でホモジナイズした。ホモジネートをBiofuge 28 RS遠心分離機(Heraeus Instruments、Germany)を用いて9000g、4℃で90分間遠心分離した。上澄み液を分析するまで−80℃で保存した。適量を、予熱した20%肝臓ホモジネート1容積分に溶解した。次いで、溶液を37℃でインキュベートした。適切な時間をおいて、試料(300μl)を取り出した。試料を300μlのメタノールで前処理し、酵素活性を終結させた。混合および遠心分離をした後、400μlの上澄み液を気流下に蒸発乾燥させた。残留物を400μlの移動相緩衝溶液に溶解し、HPLCにより分析した。
ウサギの肝臓を、X−1020ホモジナイザー(Ystral、Germany)を使用して、pH7.4のリン酸塩等張緩衝溶液約4体積当量でホモジナイズした。ホモジネートをBiofuge 28 RS遠心分離機(Heraeus Instruments、Germany)を用いて9000g、4℃で90分間遠心分離した。上澄み液を分析するまで−80℃で保存した。適量を、予熱した20%肝臓ホモジネート1容積分に溶解した。次いで、溶液を37℃でインキュベートした。適切な時間をおいて、試料(300μl)を取り出した。試料を300μlのメタノールで前処理し、酵素活性を終結させた。混合および遠心分離をした後、400μlの上澄み液を気流下に蒸発乾燥させた。残留物を400μlの移動相緩衝溶液に溶解し、HPLCにより分析した。
(S)−2−{5−[(E)−2−シアノ−2−(ジエチルカルバモイル)ビニル]−2−ヒドロキシ−3−ニトロフェノキシカルボニルアミノ}−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル:
t1/2=7分(pH7.4、37℃)
t1/2=7分(pH7.4、37℃)
Claims (25)
- 一般式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能なエステルもしくは塩。
aが0である場合は、bは0
aが1である場合は、bは2または3
である。
RdおよびReは、それぞれ独立して水素または生理学的条件下において加水分解可能な基であり、任意に置換された低級アルカノイルもしくはアロイル、低級アルカノイルアミノ、任意に置換された低級アルキルもしくはアリールスルフォニル、または任意に置換された低級アルキルカルバモイル、あるいは両者共に低級アルキリデンもしくはシクロアルキリデンを示す;Rfは水素または生理学的条件下において加水分解可能な基であり、任意に置換された低級アルカノイルもしくはアノイル、低級アルキルアミノもしくは低級ジアルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノ、任意に置換された低級アルキルもしくはアリールスルフォニル、あるいは任意に置換された低級アルキルカルバモイルを示す。) - Rfが水素またはアルキルである請求項1記載の化合物。
- Rfがアルキルである請求項1または2記載の化合物。
- RdおよびReがそれぞれ独立して水素または任意に置換されたアルカノイルもしくはアロイルである請求項1、2または3記載の化合物。
- Eがカテコール化合物の誘導体である請求項1、2、3または4記載の化合物。
- Eが式Iaの残基である請求項1、2、3、4または5記載の化合物。
−CH=CR4R5および−CH2CHR4R5(式中、R4は水素、アルキル、アミノ、シアノ、カルボキシルまたはアシルであり、R5は水素、アミノ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルケニル、ニトロ、アシル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、あるいは任意に置換されたカルボキシアミド、カルバモイルまたはアロイルもしくはヘテロアロイルか、あるいは、R4およびR5が5〜7員環の置換シクロアルカノン環を共に形成する。);
−(CO)n(CH2)m−COR(式中、nは0または1であり、mは0または1〜7であり、Rはヒドロキシ、アルキル、カルボキシアルキル、任意に置換されたアルケン、アルコキシまたは任意に置換されたアミノである。);
−CONR8R9(式中、R8およびR9はそれぞれ独立して水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキルの任意に置換された基の1つであるか、または任意に置換されたピペリジルを共に形成する。);および
−NH−CO−R10(式中、R10は置換アルキルである。)
から選択された基である。) - R2が水素である請求項6記載の化合物。
- XがR2O−のオルト位にある請求項6または7記載の化合物。
- R1がニトロ、シアノ、ホルミルまたはカルボキシである請求項9記載の化合物。
- R3がニトロ、シアノ、ハロゲン、ホルミル、カルボキシ、(C1-5)アルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはSO2R6(式中、R6は分岐鎖もしくは直鎖の(C1-5)アルキル、アリールアルキル、アリールもしくはNR7R8(式中、R7およびR8はそれぞれ独立して水素または分岐鎖もしくは直鎖の(C1-5)アルキルであるか、あるいは(C3-6)環を共に形成する。))である請求項9または10記載の化合物。
- Eが式Icの残基である請求項1、2、3、4または5記載の化合物。
- Eが式Idの残基である請求項1、2、3、4または5記載の化合物。
- R2が水素である請求項13記載の化合物。
- (S)−2−{5−[(E)−2−シアノ−2−(ジエチルカルバモイル)ビニル]−2−ヒドロキシ−3−ニトロフェノキシカルボニルアミノ}−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、またはその薬学的に許容可能なエステルもしくは塩。
- (S)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−[2−ヒドロキシ−5−(4−メチルベンゾイル)−3−ニトロフェノキシカルボニルアミノ]プロピオン酸メチルエステル、またはその薬学的に許容可能なエステルもしくは塩。
- 前記化合物が(S)−2−{5−[(E)−2−シアノ−2−(ジエチルカルバモイル)ビニル]−2−ヒドロキシ−3−ニトロフェノキシカルボニルアミノ}−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、またはその薬学的に許容可能なエステルもしくは塩である請求項17記載の使用。
- 前記化合物が(S)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−[2−ヒドロキシ−5−(4−メチルベンゾイル)−3−ニトロフェノキシカルボニルアミノ]プロピオン酸メチルエステル、またはその薬学的に許容可能なエステルもしくは塩である請求項17記載の使用。
- 前記化合物が(S)−2−{5−[(E)−2−シアノ−2−(ジエチルカルバモイル)ビニル]−2−ヒドロキシ−3−ニトロフェノキシカルボニルアミノ}−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、またはその薬学的に許容可能なエステルもしくは塩である請求項20記載の医薬組成物。
- 前記化合物が(S)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−[2−ヒドロキシ−5−(4−メチルベンゾイル)−3−ニトロフェノキシカルボニルアミノ]プロピオン酸メチルエステル、またはその薬学的に許容可能なエステルもしくは塩である請求項20記載の医薬組成物。
- 前記化合物が(S)−2−{5−[(E)−2−シアノ−2−(ジエチルカルバモイル)ビニル]−2−ヒドロキシ−3−ニトロフェノキシカルボニルアミノ}−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル、またはその薬学的に許容可能なエステルもしくは塩である請求項23記載の方法。
- 前記化合物が(S)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−[2−ヒドロキシ−5−(4−メチルベンゾイル)−3−ニトロフェノキシカルボニルアミノ]プロピオン酸メチルエステル、またはその薬学的に許容可能なエステルもしくは塩である請求項23記載の方法。
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