JPH0454172A - 新規な環状アミン化合物及びグルタミン酸レセプター遮断剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な環状アミン化合物及びグルタミン酸レセ
プター遮断剤に関し、より詳細にはグルタミン酸レセプ
ターを遮断する特性を有し、神経伝達の抑制及び脳障害
などの治療用医薬として有用な新規な環状アミン化合物
、及びこの環状アミン化合物を有効成分とするグルタミ
ン酸レセプター遮断剤に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕グルタ
ミン酸は、哺乳類の脳、を髄などの中枢神経系及び甲殻
類、昆虫類などの神経筋接合部においてそのレセプター
を介して興奮性伝達物質として機能していると考えられ
ている。

方、グルタミン酸が過剰に存在すると神経細胞が死滅し
てしまうことも知られている。この現象は海馬において
心臓停止、脳虚血時に見られるが、神経細胞は再生され
ることはないため、その死滅が海馬の機能に及ぼす影響
は重大である。従ってグルタミン酸に起因する脳神経疾
患に対してグルタミン酸レセプターを一時的に遮断する
ことは治療上有益である。このグルタミン酸レセプター
遮断作用を持つ化合物として、クモ毒、Ｎ５ＴＸ、　Ｊ
ＳＴＸが知られている（Ｙ、Ａｒａｍａｋｉｅｔ　ａｌ
、、　Ｐｒｏｃ、　Ａｃａｄ、　Ｊｐｎ、、　Ｓｅｔ、
Ｂ、　６２．３５９（１９８６）参照）。

一方、本発明者らは、ジョロウグモ毒が神経伝達遮断活
性を有し、著しいグルタミン酸レセプター遮断活性を示
すことを見いだし、その活性化合物の単離及び構造解析
を行い、複数種の塩基性アミド化合物について旋案じた
（特開平１−２９４７３４号公報）。しかしながらこれ
らの化合物を用いるには多量のクモ毒を採取する必要が
あるだけでなく、簡便かつ効率的に合成することが困難
である。

本発明の目的は構造が簡単で容易に合成できるとともに
クモ毒と同様な神経伝達遮断活性を有する新規化合物及
びグルタミン酸レセプター遮断剤を提供することにある
。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者等はクモ毒成分の構造について鋭意検討した結
果、簡単な構造でクモ毒と同様なグルタミン酸レセプタ
ー遮断作用を有する化合物を見いだし、本発明に至った
。

即ち本発明は、下記一般式（１）又は（２）ＮＨ−＋（
ＣＨ，）　、　−ＮＨＩゎ （ＣＨｚ）　／　　　　（ＣＨｚ）　ｐ　　　　　　　
・・・（１）ＲＮ　　（（Ｊ１２）Ｑ　　ＮＨ ＣＯＮＨｆ（ＣＨｚ）　−ＮＨＩ　、１ＣＯＮＨ−（Ｃ
Ｌ）、−ＮＨ （式中Ｒは疎水性アシル基を、／　＋ＩＬ　ｐｌ　Ｑは
２から４の整数、ｌ′はＯ又は１．ｎはＯから２の整数
を示す。） で表される環状アミン化合物又はその塩、及び上記一般
式（１）又は（２）で表される環状アミン化合物又はそ
の塩から選ばれる少なくとも一種以上を有効成分とする
グルタミン酸レセプター遮断剤に係わるものである。

本発明の上記一般式（１）又は（２）で表される化合物
は環状アミンに疎水性アシル基が結合した構造を有して
いる。疎水性アシル基としては疎水性を示すものであれ
ば特に限定はされず、例えばブチリル基、ペンタノイル
基、ヘキサノイル基などのアルキルカルボニル基や置換
基を有していてもよいアルキルカルボニル基；シクロヘ
キシルカルボニル基などのシクロアルキルカルボニル基
；フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基などの
アリールカルボニル基；インドリルカルボニル基などの
複素環基や置換基を存していてもよい複素環基であって
もよい。

一般式（１）で表される化合物は例えば下記一般式（３
）で表される環状アミンと、下記一般式（４）で表され
るカルボン酸との縮合反応により製造することができる
。

ＮＯ−＋（Ｃ）ｌｚ）−ＮＨＩｆｌ （Ｃ）１２）／　　　　（ＣＬ）ｐｌ　Ｒ−ＯＲＮ）ｌ
　−（ＣＨ２）　、　−ＮＨ（４）（式中、Ｌ　Ｉ　ｒ
　ＩＩ、ｆｌ＋　ｐｌ　Ｑは前記と同じ意味を示す。） また一般式（２）で表される化合物は、例えば−般式（
５）で表されるエステル化合物と一般式（４）で表され
るカルボン酸を縮合させ一般式（６）で表されるエステ
ル化合物を得、さらにこれを一般式（７）で表されるポ
リアミンと縮合させることにより製造することができる
。

Ｃ０ＯＲ″ （ＣＨｚ）／ １１□Ｎ−ＣＨ＋　　Ｒ−ＯＨ□−→　ＲＣＯＯＲ’　
　　　（４） ＣＯＯＲ’ （ＣＨｚ）／’ Ｃ０ＯＲ” （ＣＨｚ）／’ Ｈ−ＣＩ ０ＯＲ （式中、Ｒ＋　７．”＋　ｎ＋　ｐ＋　Ｑは前記と同じ
意味を示し、Ｒ゛はメチル基またはエチル基を示す。）
一般式（４）で表されるカルボン酸の縮合反応には、通
常のアミド結合生成法を利用できる。即ちカルボン酸を
酸クロリドとする方法、活性エステルとする方法、混合
酸無水物とする方法、ジシクロヘキシルカルボジイミド
などの縮合剤を用いる方法など、種々の方法が採用でき
る。

一般式（３）で示される環状アミンと一般式（４）で表
されるカルボン酸の割合は反応効率を損なわない範囲で
適宜設定することができるが、環状アミンに２分子以上
のアシル基が結合するのを抑制するため、環状アミンと
カルボン酸のモル比を環状アミン／カルボン酸〉１とす
ることが望ましい。また一般式（５）で表されるエステ
ル化合物と一般式（４）で表されるカルボン酸を反応さ
せる際は、それらのモル比を１＝１とする事が望ましい
。

これらの反応は通常有ｍ溶媒の存在下で行われる。上記
有機溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない種々の溶媒
、例えばヘキサン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類、
シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素、ベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素、アセトン、メチ
ルエチルケトンなどのケトン類、酢酸メチル、酢酸エチ
ルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ、Ｎ’−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドなどの非プロトン非極性溶媒などや
、これらの混合溶媒が例示される。上記反応は通常撹拌
条件下、温度−２５°Ｃから７５°Ｃ程度または還流下
で行われ、該反応は３８時間から４８時間程度で終了す
る。

−Ｃ式（６）で表されるエステル化合物と一般式（７）
で表されるポリアミンとの反応は、有機溶媒中、還流す
ることにより行われる。エステル化合物とポリアミンの
モル比は１：１がＩましく、還流時間は５０時間から１
５０５０時間程終了するが、使用する有機溶媒としては
メタノール、エタノール、プロパツール、ブタノールな
どのアルコール類が望ましい。

一般式（１）又は（２）で表される化合物は、通常の薬
理学的に許容し得る酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、臭化
水素類などの無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリク
ロロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸
などの有機酸との塩を形成しても良い。

目的化合物である、一般式（１）又は（２）で表される
化合物は、例えば再結晶法、カラムクロマトグラフィー
、溶媒抽出法などの慣用の分離精製手段により、反応混
合液から容易に単離精製することができる。精製物の純
度は高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフ
ィー、電気泳動法などにより検定でき、構造はＮＭＲ，
ＭＳスペクトルにより確認することができる。

一般式（１）又は（２）で表される化合物又はそれらの
塩の生理活性はイセエビなどの甲殻類や昆虫などの節足
動物の神経筋標本に対して興奮性後シナプス電位、ＥＰ
ＳＰを発生させ神経繊維に投与した化合物のＥＰＳＰに
与える影響を調べることにより検定することができる。

本発明の一般式（１）又は（２）で表される化合物又は
それらの塩（以下、本発明の化合物と略記する）は上記
の検定法により著しいＥＰＳＰ抑制効果、即ちグルタミ
ン酸レセプター遮断作用を示す。

従って本発明の化合物は神経疾患の治療に際してグルタ
ミン酸レセプターを一時的に遮断するグルタミン酸レセ
プター遮断剤として有用である。また本発明の化合物と
亜鉛イオンを共存させることにより、より強いグルタミ
ン酸レセプター遮断作用が認められた。従って本発明の
化合物と亜鉛イオンの混合物もまたグルタミン酸レセプ
ター遮断剤として有用である。

本発明のグルタミン酸レセプター遮断剤は一般式（１）
又は（２）で表される化合物またはそれらの塩から選ば
れた少なくとも１種以上を有効成分として含有している
。本発明の遮断剤の形態は治療目的に応じて選択できる
が、通常液削、乳剤や懸濁剤を含む注射剤の形態で使用
される。

この場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液
と等張であることが望ましく、食塩、ブドウ糖、グリセ
リンを用いて等張液を調整してもよい。液剤、乳剤や懸
濁剤の調整に際して使用される希釈剤としては例えば水
、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキン化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられる。また通
常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを含有させても
よい。上記注射剤は注射用蒸留水で所望の濃度に調整さ
れ、滅菌することにより調整される。

上記グルタミン酸レセプター遮断剤中に含有される一般
式（１）又は（２）で表される化合物又はそれらの塩の
量は特に制限されず広い範囲で選択されるが、通常１〜
７０重量％、好ましくは５〜５０重量％である。本発明
の化合物を含有するグルタミン酸レセプター遮断剤の投
与量は用法、患者の年齢、性別などの条件や疾患の程度
により適宜選択できるが、通常体重１ｋｇに対して０．
１〜５０■程度である。従って上記形態の製剤は投与単
位中の有効成分として一般式（１）又は（２）で表され
る化合物又はそれらの塩をｌＯ〜１０００ｍｇ程度含有
するのが望ましい。

亜鉛は薬理学的に許容される酸、例えば塩酸、硝酸、硫
酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
トリクロロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、安
息香酸等の有機酸の塩として、一般式（１）又は（２）
で表される化合物又はそれらの塩１モルに対し０．３〜
２モル量加えるのが望ましい。

なお注射剤は通常単独でまたはブドウ糖やアミノ酸輸液
と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で
筋肉内、皮内、皮下または腹腔内投与される。

〔発明の効果〕

以上のように、本発明により、構造が簡単で合成が容易
であり、クモ毒と同様なグルタミン酸レセプター遮断特
性を有する新規環状アミン化合物を提供することができ
た。

〔実施例〕

以下、実施例により、本発明を更に詳細に説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例Ｉ ■−ナフタレン酢酸１ｇを乾燥ベンゼン５０ｆｆｉ７に
溶解し、塩化チオニル３．６ｇを加えて２時間還流下で
撹拌し、１−ナフチル酢酸クロライドを得た。Ｉ−ナフ
チル酢酸クロライド１，１ｇを乾燥クロロホルム２０カ
に溶解しアミノマロン酸ジエチル塩酸塩１．１ｇ及びト
リエチルアミン１．１ｇを加え、室温で２時間撹拌した
。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに（共
し、クロロホルムで溶出する成分を濃縮乾固して１−ナ
フチルアセチルアミノマロン酸ジエチル１．５ｇを得た
。１−ナフチルアセチルアミノマロン酸ジエチル０．５
　ｇとＮ、Ｎ”−ビス（２−アミノエチル）−１，３−
プロパンジアミン０．２９ｇを５０ｍ／の乾燥エタノー
ル中混合し、還流下８０時間撹拌した。反応液を濃縮乾
固したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し
、メタノール／アンモニア水−４／１（容積比）で溶出
させることにより、２，４−ジオキソ−３−（１−ナフ
チルアセチルアミノ）　−１，５，８，１２−テトラア
ザシクロテトラデカン２１０　［を得た。

本化合物はメタノール：アンモニア水−４＝１　（容積
比）を溶離液としたシリカゲル薄層クロマトグラフィー
でＲｆ＝０．５０に単一スポットを示した。図１−１に
ＣＤＣｌ　：＋中での’Ｈ−ＮＭＲ測定結果を、また図
１−２にＦＤ　　Ｍａｓｓスペクトル測定結果を示した
。

実施例２ 実施例Ｉと同様にして合成した１−ナフチルアセチルア
ミノマロン酸ジエチル０．５ｇとジプロピレントリアミ
ン０．２ｇを５０＠ｌの乾燥エタノール中混合し、還流
下７０時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム
／メタノール＝４／１　（容積比）で溶出させることに
より、２．４−ジオキソ−３−（１−ナフチルアセチル
アミノ）　−１，５，９−）リアザシクロドデカン１２
９■を得た。

図２−１に本化合物のＨＰＬＣ分析結果を示した。

分析条件：カラム；　ＴＳＫ−Ｇｅｌ　ＯＤＳ−８０７
Ｍ（φ４．６×２５０■）、溶離液；（＾）２０％ＣＨ
３ＣＮ１０．１％ＴＦＡ（Ｂ）６０％Ｃ）１．ｃＮｌｏ
、　１％ＴＦ＾　（Ａ）→（Ｂ）　　（４０＋ｍ１ｎ）
ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　、流速；　０．７ａ
／／ｓｉｎ　、検出：ＬＩＶ２１０ｎａ＋　０図２−２
にＣＤＣｌ３中での’Ｈ−ＮＭＲ測定結果を、図２−３
にＥｌ−Ｍａｓｓスペクトル測定結果を示した。

実施例３ 実施例１と同様にして合成した１−ナフチルアセチルア
ミノマロン酸ジエチル０．５ｇとスペルミン０．２９ｇ
を５０ｓ７の乾燥エタノール中で、還流下７０時間撹拌
した。反応溶液を濃縮乾固した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに供し、メタノール／アンモニア水＝
４／１　（容積比）で溶出させることにより２．４−ジ
オキソ３−（ｌ−ナフチルアセチルアミノ）　−１，５
，９゜１４−テトラアザヘプタデカン２７６■を得た。

本化合物のＨＰＬＣ分析結果（分析条件は実施例２と同
様）を図３−１に、図３−２に本化合物のｃｏｃｔ、中
での’Ｈ−ＮＭＲ測定結果を、図３−３にＦＤ　−Ｍａ
ｓｓスペクトル測定結果を示した。

実施例４ 実施例１と同様にして得たＩ−ナフチルアセチルクロラ
イド１．１　ｇとアスパラギン酸ジメチル塩酸塩１．１
　ｇ、及びトリエチルアミン１．１ｇを乾燥クロロホル
ム２ＯｔＬｌ中混合し、室温で２時間撹拌した。反応液
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、クロロ
ホルムで溶出させることによりＩ−ナフチルアセチルア
スパラギン酸ジメチル１．４ｇを得た。１−ナフチルア
セチルアスパラギン酸ジメチル０．５　ｇとスペルミン
０．２９　ｇを５０＋ｄの乾燥エタノール中混合し、還
流下７５時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固した後シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに供し、メタノール／
アンモニア水−４／１　（容積比）で溶出させることに
より、２，５−ジオキソ−３−（１−ナフチルアセチル
アミノ）　−１，６，１０゜１５−テトラアザシクロオ
クタデカン１１９■を得た。

図４−１に本化合物のＨＰＬＣ分析結果（分析条◆ 件は実施例２と同様）を、図４−２にＣＤＣｈ中での’
Ｈ−ＮＭＲ測定結果を、図４−３にＦＤ　−Ｍａｓｓス
ペクトル測定結果を示した。

実施例５ 実施例４と同様にして得た１−ナフチルアセチルアスパ
ラギン酸ジメチル０．５　ｇとジプロピレントリアミン
０．２２ｇを乾燥エタノール中混合し、還流下８０時間
撹拌した。反応溶液を濃縮乾固した後シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに供し、メタノールで溶出させるこ
とにより２゜５〜ジオキソ−３−（１−ナフチルアセチ
ルアミノ）　−Ｃ６，１０−）リアザシクロトリデカン
７０■を得た。

本化合物はメタノール：アンモニア水＝５０：１（容積
比）を展開液としたシリカゲル薄層クロマトグラフィー
により、Ｒｆ＝０．２６に単一スポットを与えた。図５
−１にＣＤＣ１１中での’Ｅｌ−ＮＭＲスペクトル測定
結果を、図５−２にＦＤ−Ｍａｓｓスペクトル測定結果
を示した。

実施例６ 実施例１と同様にして得た１−ナフチルアセチルクロラ
イド０．３ｇを５１ａ１のクロロホルムに溶かし、０．
５ｇのＬ５，８．１２−テトラアザシクロテトラデカン
を１０Ｉ０７のクロロホルムにン容かした溶液中に１時
間かけて滴下した。さらに２時間室温で撹拌を続けたの
ち、濃縮乾固し反応物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに供し、メタノール／アンモニア水−１０／１（
容積比）で溶出してＮ−（１−ナフチルアセチル）１．
５．８．１２−テトラアザシクロテトラデカン２００■
を得た。

本化合物はメタノール：アンモニア水＝５＝１（容積比
）を展開液とした薄層クロマトグラフィーによりＲｆ＝
０．４６に単一スポットを与えた。

図６に本化合物のＦＤ−Ｍａｓｓスペクトル測定結果を
示した。

実施例７ 実施例１と同様にして合成した１−ナフチルアセチルク
ロライド０．３　ｇを５−のクロロホルムに溶かし、０
．５ｇの１．５．９−　トリアザシクロドデカンを１０
ｍ１のクロロホルムに溶かした溶液中に１時間かけて滴
下した。さらに２時間室温で撹拌を続けた後、濃縮乾固
し反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し
、メタノール／アンモニア水−１０／ｌ（容積比）を溶
出してＮ−（１−ナフチルアセチル）　−１，５，９−
トリアザシクロドデカン１４０■を得た。

本化合物はメタノール：アンモニア水−５：ｌ　（容積
比）を展開液とした薄層クロマトグラフィーによりＲｆ
＝０．４０に単一スポットを与えた。

図７に本化合物のＦＤ　−Ｍａｓｓスペクトル測定結果
を示した。

実施例８ 実施例１〜７で得られた化合物の神経伝達遮断活性、及
びこれら化合物と亜鉛イオンとの共存効果について、次
の方法により調べた。

イセエピ歩脚の伸長筋に記録電極を刺入し、支配神経を
単一繊維に分離し刺激することにより興奮性後シナプス
電位ＥＰＳＰを発生させ、１〜５Ｘ１０−’Ｍの濃度の
各種化合物を神経繊維に投与し、各成分がＥＰＳＰに与
える影響を調べた。

また亜鉛イオンの共存効果は各化合物溶液に当モルの酢
酸亜鉛を添加したものを神経繊維に投与することにより
調べた。

結果を表１に示す。

表　　１ 注）　　−Ｚｎは亜鉛イオンが共存しない場合、＋Ｚｎ
は亜鉛イオンが共存している場合を示す。

【図面の簡単な説明】

図１−１は実施例１の化合物の’Ｈ−ＮＭＲスペクトル
を示し、図１−２は実施例１の化合物のＦＤＭａｓｓス
ペクトルを示す。 図２−１は実施例２の化合物の）ＩＰＬｃ分析スペクト
ルを示し、図２−２は実施例２の化合物の’Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルを示し、図２−３は実施例２の化合物のＥＴ
　−Ｍａｓｓスペクトルを示す。 図３−１は実施例３の化合物のＨＰＬＣ分析スペクトル
を示し、図３−２は実施例３の化合物の’Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルを示し、図３−３は実施例３の化合物のＦＤ　
−Ｍａｓｓスペクトルを示す。 図４−１は実施例４の化合物の肝ＬＣスペクトルを示し
、図４−２は実施例４の化合物の１ＨＮＭＲスペクトル
を示し、図４−３は実施例４の化合物のＦＤ　−Ｍａｓ
ｓスペクトルを示す。 図５−１は実施例５の化合物の’Ｈ−ＮＭＲスペクトル
を示し、図５−２は実施例５の化合物のＦＤＭａｓｓス
ペクトルを示す。 図６は実施例６の化合物のＦＤ　−Ｍａｓｓスペクトル
を示す。 図７は実施例７の化合物のＦＤ　−Ｍａｓｓスペクトル
を示す。 図 図 図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（１） （式中Ｒは疎水性アシル基を、ｌ、ｍ、ｐ、ｑは２から
   ４の整数、ｎは０から２の整数を示す。）で表される環
   状アミン化合物又はその塩。 ２、一般式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（２） （式中Ｒは疎水性アシル基を、ｌ’は０又は１、ｍ、ｐ
   、ｑは２から４の整数、ｎは０から２の整数を示す。） で表される環状アミン化合物又はその塩。 ３、請求項１又は請求項２記載の環状アミン化合物又は
   その塩から選ばれる少なくとも一種以上を有効成分とす
   るグルタミン酸レセプター遮断剤。