JP2683080B2 - トリ‐アザ大環状化合物及びそれらの金属錯体 - Google Patents

トリ‐アザ大環状化合物及びそれらの金属錯体

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は官能化トリ−アザ大環状化合物、それらの金
属錯体、官能化トリ−アザ大環状化合物及びそれらの金
属錯体を含む複合化合物、並びに診断及び治療に於ける
それらの用途に関する。
発明の背景 タンパク質、ペプチド及びその他の一層小さな分子へ
の金属イオンの結合は迅速に発展する技術であり、この
技術は研究、工業、及び特に医薬に於いて多くの実証さ
れた用途及び潜在的な用途を有する。
近年、この技術の開発の背後にある刺激の多くは金属
イオンを抗体、特にモノクローナル抗体に連結し得るこ
とであった。このような金属ラベルされた抗体は多岐の
用途、特に医薬に於ける用途をもち、ここでそれらは例
えば金属イオンを試験管内及び生体内の両方において特
定の組織型に集中するのに使用された。かくして、金属
でラベルされた抗体は、特定の組織型の位置を決定する
こと（例えば金属イオンが或る方法で検出し得る場合に
はコンピューターで補助された断層撮影技術を用い
て）、及び細胞性疾患の治療（例えば金属イオンが細胞
毒性の放射性核種である場合には哺乳動物の腫瘍を治療
すること）に用途を有する。
通常、抗体の如きタンパク質への金属イオンの結合
は、抗体に共有結合された置換ジエチレントリアミンペ
ンタ酢酸（ガンソウ（Gansow）O.Aら著,Inorg.Chem.（1
986年）,25巻2772頁を参照のこと〕またはエチレンジア
ミンテトラ酢酸〔ミアーズ（Meares）,C.F.ら著,Acc.Ch
em.Res.,（1984年）,17巻,202頁を参照のこと〕の如き
非環式キレートによる錯生成により行なわれていた。し
かしながら、このような非環式錯体は酸触媒による錯分
解（decomplexation）もしくは血清中のCa+もしくはZn
2+による競合キレート結合の結果またはトランスフェリ
ンからの競合の結果として生体内で不安定である傾向が
ある〔モーレイン（Moerlein）,S.M.ら著Int.J.Nuc.Me
d.Biol.（1981年）８巻277頁を参照のこと〕。安定性の
欠如は、健康な組織（例えば骨髄）に細胞毒性作用を及
ぼすか、または映像技術のシグナル対ノイズの比を著し
く減少する、生体中の錯生成されない金属原子をもたら
すことがある。
抗体のラベル化に於ける非環式キレートの使用の可能
な別法は、広い用語で示唆された大環状リガンドの使用
である〔ガンソウO.A.ら著,Am.Chem.Soc.Symp.Ser.（19
84年）241巻215頁、英国特許明細書公告第2122641号、
及びモイ（Moi）M.K.ら著、Anal.Biochem.（1985年）,1
48巻,249〜253頁を参照のこと〕。
今般、本願発明者らはその構成員がタンパク質その他
の分子への金属イオンの結合に通常使用されるキレート
化剤よりも、一層速度論的に不活性である錯体を金属イ
オンと共に生成し得る官能化トリ−アザ大環状化合物の
新規な類を見い出した。本発明の大環状化合物は、タン
パク質、特に抗体への結合に特に有用であり、金属イオ
ンを結合して生体内で有利に安定である錯体を与え得る
複合化合物を与える。
発明の要約 かくして、本発明の一局面に従って、 一般式（１） （式中、ｍ及びｎは同じであるか、または異なってもよ
く、夫々０または1,2もしくは３の整数であり； ｐは０または１もしくは２の整数であり； ｑは０または１〜６の整数であり； R1,R2及びR3は同じであるか、または異なってもよく、
夫々水素原子またはアルキル基、アルコキシアルキル
基、−CO2H基、−SO3H基、−PO3H2基もしくはアリール
基であり； Ｌは共有結合またはリンカー基であり； Ｚは水素原子または反応性官能基であり、但しＬが共有
結合である場合にはＺは反応性官能基である） の化合物及びその金属錯体及び／または塩が提供され
る。
式（１）の化合物に於いて、R1,R2及びR3により表わ
されたアルキル基は例えばメチル基またはエチル基の如
きＣ１〜６アルキル基であってもよい。R1,R2またはR3
により表わされたアルコキシアルキル基は、例えばC1-3
アルコキシC1-3アルキル基、例えばメトキシメチル基で
あってもよい。R1,R2またはR3がアリール基である場合
には、それは例えば （式中、R4は水素原子またはC1-6アルキル、例えばメチ
ル、C1-3アルコキシC1-3アルキル、例えばメトキシメチ
ル、またはC6-12アリール、例えばフェニル基である）
の基の如き置換フェニル基であってもよい。
一般に、R1,R2及びR3が同じである式（１）の化合物
が好ましい。ｑが１〜６の整数、特に１の整数であり、
且つR1,R2及びR3が、−SO3H,−PO3H2, または特に−CO2Hである、この種の化合物が特に好まし
い。
式（１）の化合物に於いて、基Ｌがリンカー基である
場合、基Ｌの性質は式（１）の化合物及びそれらの金属
錯体の有用性に実質的に影響しないで広く変化されても
よいことが理解される。かくして、Ｌはいずれの好適な
有機基であってもよく、例えば必要により−Ｏ−または
−Ｓ−から選ばれた１個以上のヘテロ原子または−Ａ
（R5）−基（式中、R5は水素原子またはC1-6アルキル基
である）、−CON（R5）−，−Ｎ（R5）CO−基、脂環式
基；芳香族基もしくはヘテロ芳香族基の１個以上により
中断された、必要により置換された脂肪族ヒドロカルビ
ル鎖であってもよい。
上記の定義に於いて、及び以下に現われる同じ文脈に
於いて、脂環式基または芳香族基に適用される“中断さ
れた”という用語は、これらの特定の基が大環状化合物
に結合された炭素原子に対して鎖の反対側の末端でＬに
より表わされたヒドロカルビル鎖の末端炭素原子に連結
されて付加的に存在してもよいことをも意味するものと
理解すべきである。
かくして、例えばＬは、−Ｏ−原子または−Ｓ−原子
の１個以上又はC5-8シクロアルキレン基（例えばシクロ
チレンまたはシクロヘキシレン）、C6-12芳香族基（例
えば、フェニレンまたは置換フェニレン）、C5-10ヘテ
ロ芳香族基（例えばフラニル、ピリジル）、−Ｎ（R5）
−基、−CON（R5）−、基または−Ｎ（R5）CO−基によ
り必要により中断された、必要により置換された直鎖も
しくは分岐鎖のC1-20アルキレン鎖、C2-20アルケニレン
鎖、またはC2-20アルキニレン鎖であってもよい。
鎖Ｌに存在してもよい置換基の例は、ハロゲン原子、
例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素
原子またはC1-6アルコキシ（例えばメトキシまたはエト
キシ）、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｎ（R6）（R7）〔式
中、R6は水素原子またはC1-6アルキル基であり、且つR7
はC1-6アルキル基であり、例えば−NHCH3または−Ｎ（C
H3）２である〕、または置換アミド、例えば式−（C
H2）nCON（R8）（R9）〔式中、ｎは０または１〜４の整
数であり、R8は水素原子またはC1-6アルキル基、例えば
メチルであり、且つR9は必要により置換されたC1-6アル
キル基である〕の基から選ばれた基を含む。
R9により表わされた置換アルキル基は例えば１個以上
のハロゲン原子、またはニトロ基、アミノ基もしくはヒ
ドロキシ基により置換されたC1-6アルキル基を含む。
一般に、式（１）の化合物に於いて、リンカー基は、
必要により１個以上の−Ｏ−原子もしくは−Ｓ−原子ま
たはシクロヘキシレン基、フェニレン基、置換フェニレ
ン基、−NH−基、−Ｎ（CH3）基、−CONH−基、−CON
（CH3）−基、−NHCO−基もしくは−Ｎ（CH3）CO−基に
より中断された、必要により置換されたC1-10アルキレ
ン鎖（特にメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレ
ン、ペンチレンまたはヘキシレンの如きC1-6アルキレ
ン）、C2-10アルケニレン鎖またはC2-20アルキニレン鎖
であることが好ましい。
Ｌにより表わされたリンカー基の特定の例は、例えば
−（CH2）ｄ−（式中、ｄは１〜４の整数である）、−
（CH2）ｄ −（CH2）dNHCO（CH2）ｅ−（式中、ｅは１〜４の整数
である）及び−（CH2）dNHCO（CH2）eOCH2−を含む。
式（１）の化合物に於いて、Ｚにより表わされた反応
性官能基は、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、
ヒドロキシル基、アルデヒド基、芳香族基またはヘテロ
芳香族基と反応し得る如何なる基であってもよい。芳香
族基は、例えばフェノール基を含む、ヘテロ芳香族基は
例えばイミダゾリル基を含む。かくして、Ｚは例えばハ
ロゲン原子、例えば塩素原子もしくはヨウ素原子、また
は−SH,−NH2、ヒドラジン（−NHNH2）もしくはそれら
の誘導体〔例えば−Ｎ（CH3）NH2,−NHCONHNH2,−NHCSN
HNH2、またはフェニルヒドラジン〕、−NCO,−NCS,−CO
R10〔式中、R10は塩素原子もしくは臭素原子の如きハロ
ゲン原子、またはN3基、C1-6アルコキシ基、例えばメト
キシ、C6-12アリールオキシ基（例えばニトロフェニル
オキシまたはジニトロフェニルオキシ）、イミジルオキ
シ基（例えばスクシンイミジルオイシ）またはイミダゾ
リルオキシ基である〕、イミド基、例えばマレイミド、
式Het1−Ｃ（Het2）＝CH2〔式中、Het1及びHet2は同じ
か、または異なってもよく、夫々窒素含有複素環基、例
えばピリジル基であるか、あるいはHet1は窒素含有複素
環基でありHet2は水素原子である〕のビニル基、例えば のビニルピリジル基、または式 （式中、R11はC1-4アルキル基、例えばメチル基であ
る）のジオンから選ばれた基であってもよい。
式（１）の化合物の金属錯体は、金属が二価または三
価の陽性であり且つ２から６まで、特に６の配位数を有
する錯体を含む。このような金属の例はインジウム（I
n）、ガリウム（Ga）、コバルト（Co）、銅（Cu）、鉛
（Pb）及びビスマス（Bi）を含む。In,Ga,Co及びCuが好
ましく、In及びGaが特に好ましい。一般に、金属は放射
性同位元素であることが好ましい。インジウム、特に
111Inが特に好ましい。
一般に、金属を式（１）の化合物に最適に結合するこ
とは、環の大きさの選択により、及び適当な場合には基
−（CH2）qR1,−（CH2）qR2,及び／または−（CH2）qR3
の選択によりポテンシャル配位数を調節することにより
行ない得る。かくして、式（１）の化合物の特に重要な
類はｐが０である化合物である。特に有用な化合物はｐ
が０でありｍが整数１であり且つｎが整数１である化合
物である。一般に、−（CH2）qR1,−（CH2）qR2及び−
（CH2）qR3が夫々−CH2Co2Hである式（１）の化合物が
特に有用である。
式（１）の化合物の塩は、塩基との塩、例えばナトリ
ウム塩もしくはカリウム塩、または臭化水素酸塩もしく
は塩酸塩の如き酸付加塩を含む。製薬的に許容し得る塩
が特に好ましい。
本発明の化合物の特に有用な群は、R1,R2,R3,m,n,p及
びｑが式（１）につき定義されたとおりであり且つ−Ｌ
基及びＺ基が一緒に（１）−（CH2）ｒ−Ｘ−Ｙ基〔式
中、ｒは０または１〜６の整数であり、Ｘは−NH−基、 （式中、R4は前記のとおりであり且つｓは０または１〜
４の整数である）、−（CH2）sNHNH−基または（OCH2CH
2）tNH−基（式中、ｔは１〜６の整数である）であり、
且つＹは−COZ1基または−CO（Ｒ）Z1基（式中、Ｒはス
ペーサー基であり、且つZ1は−（CH2）tHal基（式中、H
alはハロゲン原子である）、 （式中、R12は窒素含有芳香族複素環基、例えばピリジ
ル基である）である〕または（２）−（CH2）rNCS基を
表わす式（１）及びそれらの金属錯体及び／または塩を
有する。
この種の化合物に於いて、スペーサー基Ｒは例えばア
ルキレン基、例えばエチレン基、アルコキシアルキレン
基、例えばメトキシメチレン基、アリール基、例えばフ
ェニレン基、アラルキレン基、例えばフェネチレン基の
如きフェナルキレン基またはシクロアルキルアルキレン
基、例えばシクロヘキシルメチレン基であってもよい。
本発明の化合物の更に特に有用な群は、R1,R2,R3,m,
n,p及びｑが式（１）につき定義されたとおりであり且
つＬ基及びＺ基が一緒に−（CH2）rXH基（式中、ｒ及び
Ｘは上記のとおりである）を表わす式（１）及びそれら
の金属錯体及び／または塩を有する。
本発明の化合物の重要な群は、 式（1a） （式中、R1,R2,R3,L及びＺは式（１）につき定義された
とおりである）を有する化合物、並びにそれらの金属錯
体及び／または塩である。
R1,R2及びR3が夫々−CO2Hである、この種の化合物が
特に好ましい。
Ｌがリンカー基〔特に式（１）の化合物につき詳細に
同定したリンカー基〕である式（1a）の化合物が特に有
用である。
式（1a）の化合物に於いて、Ｚは反応性官能基〔特に
式（１）の化合物につき詳細に同定された反応性官能
基〕、特に式−Het1−Ｃ（Het2）＝CH2の基または式 のジオンであることが好ましい。
式（1a）の化合物のインジウム錯体が特に有用であ
る。
式（１）の化合物及びそれらの金属錯体及び／または
塩は試験管内及び生体内の像映剤としての診断用途を有
する。また式（１）の化合物及びそれらの金属錯体及び
／または塩は細胞毒性の薬剤であり、異常な細胞疾患の
治療、例えば腫瘍の治療に使用し得る。
像映剤または細胞毒性の薬剤としての式（１）の化合
物の適用に関し、その化合物をタンパク質、特に抗体、
ペプチドまたは炭水化物の如きその他の分子に結合して
複合化合物を生成することが一般に好ましく、式（１）
の化合物はこれに関する用途に特に良く適している。
かくして、本発明の別の局面に従って、タンパク質、
ペプチドまたは炭水化物に結合された式（１）の化合
物、またはそれらの金属錯体及び／または塩を含む複合
化合物が提供される。
式（１）の化合物はタンパク質、ペプチドまたは炭水
化物中に存在するチオール基、アミノ基、カルボキシル
基、ヒドロキシル基、アルデヒド基、芳香族基、または
ヘテロ芳香族基により結合され得る。
本発明の好ましい局面に於いて、抗体に結合された式
（１）の化合物、またはその金属錯体及び／または塩を
含む複合化合物が提供される。
本発明の複合化合物はいずれか一つのタンパク質、ペ
プチドまたは炭水化物に結合された式（１）の化合物の
１個以上の分子を含み得ることが理解されるべきであ
る。
特別な局面に於いて、本発明は 式（２） （式中、m,n,p,q,R1,R2,R3及びＬは式（１）につき定義
されたとおりであり、 Z1は反応性官能基の残基であり、 ｗは０または整数１であり、 ｚは１以上の整数であり、 Abは抗体である）の複合化合物及びその金属錯体及び／
または塩を提供する。
式（２）の化合物に於いて、Z1により表わされた反応
性官能基の残基は一般に式（１）につき定義された反応
性官能基Ｚの残基であってもよい。
特に、Z1は例えば−Ｓ−，−NH−，−NHN＝，−Ｎ（C
H3）Ｎ＝，−NHCONHN＝，−NHCSNHN＝，−Ｎ（Ph）Ｎ＝
（式中、Phはフェニルである）、−NC（Ｏ）−，−NC
（Ｓ）−，−CO−， −Het1−Ｃ（Het2）CH2−、または であってもよい。
式（２）の複合体中の抗体Abは、抗体が特異的な結合
部位を含むことを条件として、完全な抗体分子もしくは
そのフラグメントまたは類縁体あるいはこれらのいずれ
かであってもよい。かくして、抗体はポリクローナル、
または好ましくはモノクローナル、またはこれらのフラ
グメント、例えばFab′フラグメントもしくはＦ（ab）
２′フラグメントであってもよい。所望により、抗体は
組換え抗体（即ち、組換えDNA技術を用いて生成された
抗体）であってもよい。抗体は夫々異なる源からの連鎖
された抗体フラグメントを含むキメラ抗体であってもよ
い（例えば国際特許明細書第WO86/01533号を参照のこ
と）。
抗体は幾つかの抗原決定群に特異的であってもよい
が、好ましくは一つの抗原決定群に特異的である。特別
な決定群は腫瘍細胞に関連した抗原、特に哺乳動物の腫
瘍細胞抗原、例えば癌胎児抗原またはα−胎児蛋白の如
き胎児腫瘍性抗原を含む。
特に有用な抗体はB72.3として知られる抗体である
〔コルチャー（Colcher）,D.ら著、Proc.Nat.Acad.Sci.
USA（1981年）78巻,3199頁を参照のこと〕。
抗体Abは一般に抗体中に存在する適当な反応性の原子
または基、例えば窒素原子または特に硫黄原子により式
（２）の複合体の残部（即ち大環状化合物及びリンカ
ー）に結合される。いずれか一つの抗体分子が大環状化
合物及びリンカーと結合し得る１個以上の反応性基を含
んでもよいことが理解される。かくして、例えば式
（２）の複合体に於けるｚは特別の抗体分子またはその
フラグメントもしくは類縁体に連鎖された大環状化合物
の数に応じて1,2,3,4,5,6またはそれ以上の整数であっ
てもよい。
式（２）の複合体のインジウム錯体が特に有用であ
る。
式（１）の化合物に於けるm,n,p,q,R1,R2,R3及びＬに
関して、及び式（１）の化合物の類に関して表わされた
定義及び好例は式（２）の複合体にも当てはまることが
理解されるべきである。
本発明の特に有用な複合化合物は、抗体に結合された
式（1a）の化合物、またはその金属錯体及び／または塩
を含む複合化合物である。これらの複合体のインジウム
錯体が特に重要である。
式（１）及び（２）の化合物は通例に従って使用のた
め配合されてもよく、かくして本発明の別の局面に従っ
て一種以上の製薬的に許容し得る単体と共に式（１）の
化合物または式（２）の化合物またはこれらの金属錯体
及び／または塩を含む組成物が提供される。
本発明の特に好適な組成物は非経口的投与、特に静脈
内投与に適した組成物である。この種の好適な配合は等
張生理食塩水の式（１）または（２）の化合物の溶液を
含む。
本発明の配合に使用される式（１）または（２）の化
合物の量は意図される用途（即ち像映または治療）及び
意図される細胞標的の如きその他の変数に従って変化す
るが、この種の試薬に関する通例に従って容易に決定し
得る。
本発明の化合物は以下の方法により調製することがで
き、ここで基及び記号R1,R2,R3,m,n,p,q,L,Z,Ab及びｚ
は、特に言及される場合を除いて式（１）及び（２）に
つき定義されたとおりである。
金属錯体が最終生成物として所望される場合には、金
属原子による錯生成は、式（１）の化合物の錯生成につ
き下記されるように生成方法の最終工程として行なわれ
てもよく、あるいは別法として必要な大環状構造が存在
する過程の場合には方法の早い段階で金属を錯生成する
ことが望ましいことがある。以下の方法に於いて、Ｚ基
が保護された状態にある出発原料または下記の如く基の
前躯体を含む出発原料を使用することが望ましいことが
ある。
かくして、本発明の別の局面に従って、式（１）の化
合物またはその金属錯体は、 式（３） の相当する化合物またはその金属錯体と試薬R1（CH2）q
D（式中、Ｄは置換可能な基である）との反応により調
製し得る。Ｄにより表わされた置換可能な基は、例えば
ハロゲン原子、例えば臭素原子、塩素原子またはヨウ素
原子を含む。
この反応は、高温、例えば還流温度で塩基、例えばア
ルカリ金属の炭酸塩または水酸化物、例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムまたは水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化リチウムの
如き無機塩基の存在下での水の如き溶媒またはニトリ
ル、例えばアセトニトリルもしくはアルコール、例えば
イソプロパノール、もしくはアミド、例えばジメチルホ
ルムアミドの如き有機溶媒中で行ない得る。
この反応に於いて、Ｚ基は保護された状態にあること
を必要とすることがある。通常の保護基がＺの性質に応
じて使用でき、所望の反応が行なわれた時に通常の操作
を用いて除去することができる。同様に、試薬R1（C
H2）qDが酸性基を含む場合には、これはまた例えばエス
テル、例えばメチルエステルとして保護される必要があ
ることがある。酸は所望の反応が完結した後に、例えば
硫酸の如き酸を用いる加水分解により再生し得る。
R1,R2及びR3が同じではない式（１）の化合物を調製
することが所望される場合には、これは通例に従って下
記の如く適当なアミン保護基（１個以上）例えばｐ−ト
ルエンスルホニル基を用いて式（３）の化合物または前
躯体を最初に窒素保護することにより行ない得る。窒素
保護された化合物（３）をR1（CH2）qDと反応させ、つ
いで脱保護基し、更に必要によりその他の試薬R1（C
H2）qDと反応させるとR1,R2、及びR3が同じではない所
望の生成体を生成する。
式（１）または（２）の化合物の金属錯体（または本
明細書に記載されるその他の好適な大環状化合物）が必
要とされる場合には、これらは適当な溶媒、例えば水性
もしくは非水性の溶媒（例えばアセトニトリル、アセト
ン、プロピレンカーボネート、ジメチルホルムアミドま
たはジメチルスルホキシド）中で10℃〜80℃、例えば約
60℃の如き０℃〜100℃の好適な温度で化合物を金属塩
（例えばハロゲン化金属）で処理することにより調製し
得る。
別の方法に於いて、R1,R2及びR3が夫々−（CH2）qPO3
H2（式中、ｑは１〜６の整数である）である式（１）の
化合物またはその金属錯体は昇温、例えば100℃〜130℃
で塩酸の如き酸の存在下で式（３）の化合物またはその
金属錯体とリン酸及び式RbCHO（式中、Rbは水素原子ま
たはC1-5アルキル基である）のアルデヒドとの反応によ
り調製し得る。
式（１）の化合物は、また式（１）のその他の化合物
から相互変換により調製し得る。かくして、一つの官能
基Ｚは別の官能基に変換されてもよく、所望によりリン
カー基Ｌは適当な操作反応により別のリンカー基に変化
し得る。例えば、−Ｌ−Ｚが−L1−NHCO−L2−Ｚ基（式
中、−L1−NHCO−L2はＬ基を表わす）である式（１）の
化合物は、ジメチルホルムアミドの如き溶媒中でジイソ
プロピルエチルアミンの如き三級アミンの存在下で−Ｌ
−Ｚが−L1−NH2を表わす相当する化合物と式RbO−L2−
Ｚ（式中、Rbは例えばスクシンイミドの如きイミドまた
はｐ−ニトロフェニル基の如き置換フェニル基である）
の試薬との反応により調製し得る。
式RbO−L2−Ｚの試薬は公知の化合物であるか、ある
いは公知の化合物の調製に使用される方法に類似する方
法を用いて公知の出発原料から得ることができる。
式（２）の複合化合物またはその金属錯体は、式
（１）の相当する化合物またはその金属錯体と抗体Ab
（既に定義されたとおりである）との反応により調製し
得る。
その反応は、適当な温度、例えば０℃〜30℃、特に０
℃〜10℃、例えば４℃で好適な溶媒、例えばリン酸塩緩
衝液の如き水性溶媒中で行ない得る。
抗体Abは当業界で公知の操作を用いて得られてもよ
い。所望により、カップリング反応の前に、抗体はまず
処理されて式（１）の化合物との反応に適した基を生成
してもよい。かくして、例えば抗体は酸化、例えば過ヨ
ウ素酸塩酸化にかけられてアルデヒド基を生成してもよ
く、あるいは特に通常の操作を用いて試薬〔例えばトラ
ウト試薬（Traut′s reagent）（２−イミノチオラ
ン）〕で処理されて分子中に遊離のスルフィドリル基を
生じてもよい。
式（１）または（２）の化合物の塩及びそれらの金属
錯体は通常の手段、例えば好適な水溶媒中の適当な塩基
または酸との反応により調製し得る。
ｐが整数１である式（３）の中間体は、テトラヒドロ
フランの如き溶媒中で高温、例えば還流温度でボランの
如き還元剤を用いて、式（４）のジアミン （式中、R13は水素原子または窒素保護基、例えばｐ−
トルエンスルホニル基である）を還元し、続いて塩酸の
如き酸で処理し、ついで必要な場合に保護基を除去する
ことにより調製し得る。
式（４）の中間体ジアミンは、エタノールの如き溶媒
中で還流温度で式（５）のジアミン H2N−CH2（CH2）nNR13（CH2）mCH2NH2 （５） を式（６）のジエステル R14O2CCH（Ｌ−Ｚ）CO2R14 （６） （式中、R14は例えばメチル基またはエチル基の如きア
ルキル基である）と反応させ、続いて適当な場合には保
護基R13を導入する試薬と反応させる（例えばトリエチ
ルアミンの如き塩基の存在下でジクロロメタンの如き溶
媒中で還流温度でｐ−トルエンスルホニルクロリドと反
応させる）ことにより調製し得る。
式（３）の中間体を得る上記の反応に於いて、Ｚ基は
保護形態である必要があり得ることが理解される。ま
た、その基の前躯体が使用されてもよい。例えば、Ｚは
アミノ基である場合には、このアミノ官能基は式（６）
のジアミドの還元中に相当するニトリルから生成されて
もよい。この反応の出発原料はＺが上記の如きニトリル
基である式（６）の化合物から調製し得る。
式（３）及び（４）の中間体化合物は新規であり、本
発明の別の局面を形成する。
ｐが０または整数２である式（３）の中間体は、式
（７）の化合物。
（式中、ｐは定義されたとおりであり、R13は上記の保
護基であり、−Ｌ−Ｚは既に定義されたとおりである） の脱保護基により調製し得る。脱保護基は保護基R13の
性質に依存する。かくして、例えば、R13がｐ−トルン
エンスルホニル基である場合には、この基の除去は、高
温でフェノールの存在下で酸、例えばHBr−酢酸による
式（７）の化合物の処理により、あるいは液体アンモニ
ア中エタノールの如きアルコールの存在下でリチウムと
の反応により行ない得る。
式（７）の中間体は、ジメチルホルムアミドの如き溶
媒中で炭酸セシウムの如き塩基の存在下で式（８）の化
合物 R13NHCH2CH（Ｌ−Ｚ）（CH2）pN（R13） CH2（CH2）mNHR13 （８） を化合物R13OCH2（CH2）nOR13で処理することにより調
製し得る。
式（８）の中間体は、式（４）の中間体について上記
したように例えばボランを用いて式（９）の化合物 H2NCOCH（Ｌ−Ｚ）（CH2）pNHCO（CH2）mNHR13 （９） を還元し、続いて前記のように好適な保護剤、例えばｐ
−トルエンスルホニルクロリドを用いて保護することに
より調製し得る。
式（９）の中間体は、トリエチルアミンの如き塩基の
存在下で式（10）の適当な置換アミノ酸 R11O2CCH（Ｌ−Ｚ）（CH2）pNH2 （10） （R11は前記のとおりである）を式HalOC（CH2）mNHR13
（式中、Halはハロゲン原子である）と反応させ、続い
てメタノールの如き溶媒中でアンモニアと反応させるこ
とにより調製し得る。
式（10）の中間体は、公知の化合物であるか、あるい
は公知の化合物の調製に使用される方法に類似する方法
により調製し得る。
別の方法において、ｐが０である式（７）の中間体
は、ジメチルホルムアミドの如き溶媒中で炭酸セシウム
の如き塩基の存在下で式（11）の化合物 R13HNCH（Ｌ−Ｚ）CH2N（R13）CH2（CH2）mNHR13（11） と化合物R13OCH2（CH2）nOR13との反応により調製し得
る。
式（11）の中間体は、上記の如く例えばボランを用い
て式（12）の化合物 H2NCH（Ｌ−Ｚ）CONHCH2（CH2）mNHR13 （12） を還元し、続いて前記の如く例えばｐ−トルエンスルホ
ニルクロリドと反応させ保護基R13を導入することによ
り調製し得る。
式（12）の中間体は、式（13）の適当に置換されたア
ミノ酸 H2NCH（Ｌ−Ｚ）CO21R14 （13） （式中、R14は上記のとおりである） をジアミンH2NCH2（CH2）mNH2と高温、例えば還流温度
で反応させることより調製し得る。
式（13）のアミノ酸は、公知の化合物であるか、ある
いは公知の化合物の調製に使用される方法に類似する方
法により調製し得る。
本発明は、以下の実施例により説明される。
特定の態様の説明 中間体１ ３−パラ−シアノベンジル−1,5,9−トリアザ−2,4−ジ
オキソシクロドデカン 乾燥エタノール（500ml）中のｐ−シアノベンジルエ
チルマロネート（5.50g）の溶液に1,7−ジアミノ−４−
アザ−ヘプタン（2.62g）を添加し、この混合物を５日
間還流させた。溶媒の蒸発後、残渣をシリカでクロマト
グラフィーにかけ（１％NH4OH、40％メタノール、59％C
H2Cl2で溶出）、無色の固体（900mg）として標題の化合
物を得た。融点263〜265℃。m/e（化学的イオン化、N
H3）315（M+＋１）,316（M+＋２）；∂Ｈ（CDCl3）7.53
（2H,d）,7.50（2H,br NＨCO）,7.34（2H,d）,3.65（2
H,mult.）3.34（2H,d）,3.23（1H,mult.）,3.21（2H,
d）,2.9−2.8（2H,mult.）,2.68（2H,mult.）1.73（2H,
mult）,1.56（2H＋1H,mult.）。
中間体２ ３−パラ−シアノベンジル−1,5,9−トリアザ−５−ｐ
−トルエンスルホニル−2,4−ジオキソシクロドデカン ジクロロメタン（20ml）中の中間体１（628mg）の懸
濁液にトリエチルアミン（200mg）及びｐ−トルエンス
ルホニルクロリド（381mg）を添加し、この混合物を還
流下に18時間加熱した。濾過後、残渣をシリカでクロマ
トグラフィーにかけ（CH2Cl2−メタノール）、無色の泡
状物（749mg）として標題化合物を得た。〔脱着化学的
イオン化（NH3）〕469（M+＋１）,468,289,255,215,15
7,i.r.（KBr）,3300（NH）,2215（CN）,1670,1640,1530
（br.s.）,1160cm-1∂Ｈ（CD3OD）,7.74（2H,d）,7.65
（2H,d）,7.43（4H,mult.）,3.49−3.11（9H,m.）,2.91
−2.82（2H,m）.2.47（3H,s）,1.74（2H,m）,1.60（2H,
m）。
中間体３ ３−パラ−アミノメチルベンジル−1,5,9−トリアザ−
５−トシル−シクロドデカン 中間体２（468mg）の懸濁液に1Mのボラン−テトラヒ
ドロフラン溶液（20ml）を添加し、この混合物を36時間
還流させた。過剰のボランをメタノール（5ml）の徐々
の添加により分解し、溶媒を減圧下で除去して残渣を
得、これを6M HCl（15ml）で処理して３時間還流させ
た。水の除去後、残渣を最小容量の2M KOH溶媒中にと
り、クロロホルム（３×20ml）で抽出した。溶媒を除去
し無色の油（400mg）として標題化合物を得た。m/e（化
学的イオン化、NH3）466（M+＋２）,445（M+＋１）,32
4,289,229.∂Ｈ（CDCl3）7.67（2H,d）,7.29（2H,d）,
7.23（2H,d）,7.11（2H,d）,3.83（2H,s）,3.27−3.16
（4H,m）,2.86−2.77（4H,m）,2.62−2.52（4H,m）,2.4
8−2.45（2H,d）,2.42（3H,s）,2.17−1.91（4H,m）,1.
78−1.68（4H,m）．∂ｃ（CDCl3）,143.2,129.6,129.0,
127.4,127.1,51.8,46.1,45.9,45.2,38.3,37.7,26.6,21.
5,i.r.（Nujol）3300（NH）,1590,1160cm-1。
中間体４ ３−パラ−アミノメチルベンジル−1,5,9−トリアザシ
クロドデカン四臭化水素酸塩 HBr−酢酸（45％,25ml）中の中間体３（400mg）の溶
液にフェノール（0.5g）を添加し、この混合物を110℃
で36時間加熱した。冷却後、無色の固体を濾過し、アセ
トンで洗浄し、乾燥（K2CO3）して標題化合物（525mg）
得た。i.r.（KBr）3600−3300（br,NH）,2890,1585cm-1
∂Ｈ（D2O）7.11（2H,d）,7.06（2H,d）3.79（2H,s）,
3.13−2.78（12H,m）,2.56（2H,d）,2.29（1H,m）,1.81
−1.69（4H,m）。
中間体５ ３−パラ−アセトアミドメチルベンジル−1,5,9−トリ
アザシクロドデカン 中間体４（525mg,pH6.8,5ml）の水性溶液に、ジオキ
サン（5ml）中のｐ−ニトロフェニルアセテート（543m
g）の溶液を添加し、この混合物を35℃で18時間撹拌し
た。エーテル（３×10ml）で洗浄した後、溶液のpHを1
3.5に上げ、溶液をクロロホルム（５×10ml）で抽出
し、乾燥（K2CO3）し、濾過し、蒸発して無色の油（228
mg）として標題化合物を得た。m/e（化学的イオン化、N
H3）334（M+＋２）,333（M+＋１）．∂Ｈ（CDCl3）7.25
（2H.d）,7.16（2H,d）4.39（2H,d）,3.48（2H,s）,2.8
7−2.53（14H,m）2.17（1H,m）,2.02（3H,s）1.85−1.4
0（7H,m）。
中間体６ ３−パラ−アセトアミドメチルベンジル−N,N′,N″−
トリカルボエトキシメチル−1,5,9−トリアザシクロド
デカン 乾燥アセトニトリル（5ml）中の中間体５（166mg）の
溶液に、無水の炭酸ナトリウム（170mg）及びエチルブ
ロモアセテート（251mg）を添加し、この混合物を18時
間還流させた。濾過し溶媒を除去した後、残渣を中性ア
ルミナ（活性II/III、３％メタノール/CH2Cl2）でクロ
マトグラフィーにかけ、無色のゴム状物（59mg）として
標題化合物を得た。m/e（化学的イオン化、NH3）実測値
590.372253（計算値590.3679504）591（M+＋１）,590
（M+）547,503,428.i.r.（液膜）3280（NHCO）,2920,17
35,1660cm-1.∂Ｈ（CDCl3）7.16（4H,m）,5.80（1H,
m）,4.39（2H,d）,4.13（6H,q）,3.23（4H,s）,3.19（2
H,s）,2.85−2.53（8H,m）,2.45−2.23（7H,m）,2.02
（3H,s）.1.78−1.60（4H,m）,1.29−1.23（6H,＋3H,t
＋ｔ）。
中間体７ 2,6−ジアミノ−ヘキサン酸、エチレンジアミンエステ
ル 2,6−ジアミノ−１−ヘキサン酸メチルエステル二塩
酸塩（10.283g）を小型バッチ中で50分間にわたって90
℃でエチレンジアミン（100ml）に撹拌しながら添加し
た。ついで、反応混合物の温度を６時間で140℃に上
げ、その後エチレジアミンを減圧蒸留で除去して褐色の
残油を得、これを4MのNaOH（25ml）中に取り、減圧乾燥
した。メタノール（30ml）を添加し、溶液を濾過し、メ
タノールを除去し（ブチ（Buchi））、残渣をCH2Cl2（1
00ml）中に溶解し、ついで濾過し、濾液を回転蒸発させ
（rotovated）て透明な褐色油（8.827g）として標題化
合物を得た。i.r.（薄膜）3300/3280 3060 2930 2860 1
650 1570 1470 1320cm-1。
中間体８ 1,5,9−トリアミノ−３−アザ−ノナン、四塩酸塩 中間体７（3.754g）及びボラン−テトラヒドロフラン
（130ミリモル、130ml）を21時間還流させた。揮発分の
除去後、アミノボランをメタノール（２×100ml）で洗
浄し、6M HCl（150ml,110℃）で３時間加水分解した。
生成溶液を蒸発させ、メタノール（20ml）を添加し、更
に蒸発させて白色の吸湿性の固体として標題化合物（6.
279g）を得た。
中間体９ 1,5−ジアミノ−（９−Ｎ−ベンズアミジル）−３−ア
ザ−ノナン 中間体８（6.16g）及び水酸化カリウム（4.4g）を水
（50ml）中に溶解し、炭酸銅（2.603g）を撹拌しながら
添加した。撹拌を50℃で30分間続け、非常に濃い青色の
溶液を得、これを０℃に冷却し、KOHペレットの周期的
な添加によりpHを９より高く保ちながら塩化ベンゾイル
2.5mlを0.25mlずつ90分間で添加した。ついで、この溶
液を室温で１時間撹拌し、ついで濾過し、濾液をH2Sで3
0分間処理した。この溶液をもう一度濾過し黄緑色の濾
液を得、これにKOHを添加してpHを14にすると暗緑色に
なり少量の緑色沈殿物が生じた。これを濾別し、濾液を
40mlの容量に希釈し、CH2Cl2で徹底的に抽出（13回）
し、乾燥（K2CO3）し、蒸発させて淡黄色の油（2.152
g）として標題化合物を得た。1H−NMR（250MHz），δ
（CDClO3）:1.57（m,16H,CH2,NH,NH2）,2.37（dd,1H,C
H）,2.67（m,3H,CH2N）,2.79（m,3H,CH2N）。
中間体10 1,5−ジトシルアミノ−３−トシル−（９−Ｎ−ベンズ
アミジル）−３−アザ−ノナン 乾燥CH2Cl2（50ml）中の中間体９（1.978g）を、乾燥
CH2Cl2（50ml）中の塩化トシル（5.087g）の溶液に滴下
して添加し、ついでこの混合物を室温で2.5時間撹拌し
た。ついでこの溶液を水（20ml）で洗浄し、乾燥（K2CO
3）し、濾過し蒸発して油状の褐色残渣を得、これをCH2
Cl2（10ml）に再溶解した。数分後、白色の固体が沈殿
し、これを濾過により厚め、CH2Cl2で洗浄して標題化合
物（1.701g）を得た。TLC（シリカ、CH2Cl2中の５％メ
タノール）Rf0.44m/e〔デゾルプション化学的イオン化
（メタノール）〕741（M+＋１）,740（M+）。
中間体11 ２−（４−Ｎ−ベンズアミジル）ブチル−N,N′,N″−
トリトシル−1,4,7,−トリアザシクロノナン 中間体10（3.70g）を無水ジメチルホルムアミド（20m
l）中に溶解し、炭酸セシウム（3.26g）を乾燥窒素下に
添加した。無水ジメチルホルムアミド（50ml）中のエチ
レングリコールジトシレート（1.85g）の溶液を撹拌し
ながら４時間にわたって徐々に添加した。撹拌を20℃で
一夜続け、ついで温度を３時間で65℃に上昇させた。ジ
メチルホルムアミドを減圧下で除去し、残渣をクロロホ
ルム（200ml）中に溶解し、水（３×30ml）で洗浄し、
乾燥（K2CO3）した。残渣を最小容積のCH2Cl2（15ml）
中に溶解し、濁るまでエタノールを徐々に添加した。フ
ラスコを一夜−20℃に冷却し、標題化合物（2.6g）が無
色の固体として分離した。m/e〔脱着化学的イオン化（C
HCl3）〕:767（M+＋１）,766（M+）（100％）。
中間体12 ２−（４−Ｎ−ベンズアミジル）ブチル−1,4,7−トリ
アザシクロノナン 窒素下のフラスコ中の中間体11（1.2g）にエタノール
（2ml）及び液体アンモニア（100ml）を添加し、ついで
フラスコ中で凝縮させた。金属リチウム（0.38g）を添
加し、非常に濃い青色が現われ、20分以内に色が消え
た。NH3の蒸発（４時間）後、水（20ml）を添加し、こ
の溶液を蒸発乾固し、6MのHCl（20ml）中に取り、エー
テル（３×20ml）で洗浄し、蒸発乾固し、6MのKOH（20m
l）中に再溶解し、ジクロロメタン（５×20ml）で抽出
した。抽出液を乾燥し、蒸発して標題化合物（360mg）
を得た。m/e〔脱着化学的イオン化（メタノール）〕:30
5（M+＋１） 実施例１ ３−パラ−アミノメチルベンジル−1,5,9−トリアザシ
クロドデカン−N,N′,N″−トリ酢酸 中間体６（59mg）を6MのHCl（5ml）に添加し、110℃
で18時間還流し、揮発分を除去して標題化合物を得た。
この標題化合物はカチオン交換HPLC（シンクロバック
（Synchropak）TSK DEAE、酢酸アンモニウム（pH7）,CH
3CN）により均質であった。m/e（FAB、グリセロール）4
65（M+＋１）,464（M+）。
実施例２ （ａ）0.5Mの1,4−ピペラジンビス（エタンスルホン
酸）〔PIPES;pH6.8,300μ〕中の実施例１の化合物
（2,6mg）を、1,4−ジオキサン（300ml）中のＮ−（４
−カルボキシシクロヘキシルメチル）マレイミドのｎ−
ヒドロキシスクシンイミドエステルの亜硫酸塩（ヤマダ
（Yamada）ら著、Eur.J.Biochem.,（1979年）101巻、39
5頁を参照のこと〕10mgに添加した。下記の条件を用い
て、ポリマー逆相カラム（PLRP,100Å,15cm×4.4mm内
径）を用いる高速液体クロマトグラフィー（hplc）によ
り反応を監視した。
時 間 Ａ（％） Ｂ（％） Ｃ（％） 0 87 10 ３ 20 40 10 50 20.1 87 10 ３ Ａ＝H2O、Ｂ＝1Mの酢酸アンモニウムpH6.5、 Ｃ＝CH3CN、λ＝268nm、流量＝1.0ml/分 所望の生成物は19分で溶出し、これを分取精製して、
ｍが２であり、ｎが２であり、ｐが１であり−（CH2）q
R1,−（CH2）qR2及び−（CH2）qR3が夫々−CH2CO2Hであ
り、且つ−Ｌ−Ｚが である式（１）の化合物の溶液（約5ml,500μＭ）を得
た。
（ｂ）２（ａ）で調製された溶液を、酢酸／水（25％v/
v）を用いてpH5に調製し、この90μに111InCl3（10μ
,112μCi）を添加し、55℃で１時間反応させた。つい
で、上記のプログラム及び放射計検出を用いてこの溶液
をhplcにより精製した。上記の式（１）の化合物の111I
n錯体は18分で溶出し、これを集めて少容量（約100μ
）に濃縮した。
（ｃ）0.3Mのリン酸塩緩衝液（２ミリモルのエチレンジ
アミンテトラ酢酸を含む、pH8.0,110μ）中のB72.3モ
ノクローナル抗体〔コルチャー（Colcher）,Dら著、Pro
c.Nat.Acad.Sci.USA（1981年）、78巻、3199頁を参照の
こと、1.2mg、トロウト試薬（Traut′s reagent）を用
いて予め修飾されて5.7チオール／抗体を遊離した）
を、２（ｂ）で調製された111In錯体に添加し、この混
合物を４℃で一夜保温し、ついでPD−10ゲル濾過クロマ
トグラフィーで精製して、ｍが２であり、ｎが２であ
り、ｐが１であり、−（CH2）qR1,−（CH2）qR2及び−
（CH2）qR3が夫々−CH2CO2Hであり、Ｌ−Ｚ′が であり、ｚが１以上の整数であり、AbがB72.3モノクロ
ーナル抗体である式（２）の複合体の111In錯体を得
た。
この複合体をネズミに注射し、111Inの組織分布を４
時間後及び24時間後に測定した。結果を表１に示す。
遊離の111In及び大環状化合物のみに結合された111In
を用いる対照実験に於いて、全ての放射能が数時間で諸
組織から取り除かれた。表１に示された24時間後の組織
中の111Inの持続は、２（ｃ）に記載されたインジウム
錯体が抗体により結合されたことを示す。
実施例３ ２−０−（６−エテニル）−２−（ピリジル）メチル−
Ｎ−〔４−（２−ペルヒドロ−1,4,7−トリアザノニン
−1,4,7−トリ（２−酢酸）ブチル）エタンアミド〕 （ａ）２−（４−Ｎ−ベンズアミジル）ブチルペルヒド
ロ−1,4,7−トリアザノニン−1,4,7−トリ（２−酢酸） 水酸化リチウム−水和物（14.5mg）及び−２−ブロモ
酢酸（31.0mg）を水（0.476ml）中の中間体12（20mg）
に添加し、pHを必要により追加の水酸化リチウムを用い
てpH12以上に保った。この溶液を80℃に加熱し、Lys1及
び下記のプログラムを用いて逆相高速液体クロマトグラ
フィーにより反応を監視した。
緩衝液:A＝0.1％トリフルオロ酢酸/H2O B＝0.1％トルフルオロ酢酸/CH3CN。
λ＝254nm;流量＝1.4ml/分。
時間（t;分） Ａ（％） Ｂ（％） 0 95 5 20 5 95 25 5 95 平衡時間＝10分 反応中、主要なピークはＴ＝11.43で30分以内に現わ
れ小さいピークはＴ＝12.077に現われた。主要なピーク
はジカルボキシル化種であると思われ、従って、更に酸
の添加を24時間にわたって反応溶液に行なってＴ＝12.0
77の生成物の収率を最小にした。
24時間後、反応溶液をLys1を用いる分取高速液体クロ
マトグラフィーにかけてパート（ａ）の標題化合物（10
0.9mg）を得た。m/e479（M+＋１）。
（ｂ）２−（４−アミノ）ブチルペルヒドロ−1,4,7−
トリアザノニン−1,4,7−トリ（２−酢酸） パート（ａ）の化合物（5mg）を6MのHCl（3ml）に溶
解し、窒素下で130℃で18時間加熱した。この溶液を減
圧で乾燥し、残渣を乾燥ジメチルホルムアミドに再溶解
した。乾燥及びジメチルホルムアミド中の際溶解を３回
繰り返し、パート（ｂ）の標題化合物を得、これを更に
精製しないで下記の反応に使用した。
（ｃ）２−０−（６−エテニル）−２−（ピリジル）メ
チル−Ｎ−〔４−（２−ペルヒドロ−1,4,7−トリアザ
ノニン−1,4,7−トリ（２−酢酸）ブチル）エタンアミ
ド〕 乾燥ジメチルホルムアミド（0.5ml）中の２−ビニ
ル、６−メトキシ酢酸ピリジンのｐ−ニトロフェニルエ
ステル（3.0mg）を、上記のパート（ｂ）で調製された
アミンに添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン
（9.0mg）を添加した。Lys1及び上記のパート（ａ）に
記載されたプログラムを用いて逆相高速液体クロマトグ
ラフィーにより反応を監視した。Ｔ＝10.5分で観察され
た生成物を集め、凍結乾燥して標題化合物（3.0mg）を
得た。m/e（FAB、グリセロール）550（M+＋１）。標題
化合物は以下のプログラムを用いるアニオン変換クロマ
トグラフィー（シンクロパック（Synchropak）AX101）
でＴ＝8.10で溶出する。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−501070（ＪＰ，Ａ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式（Ｉ）： 〔式中、R1,R2及びR3は、同一でもよく又は異っていて
    もよく、そしてそれぞれ水素原子、あるいはＣ１〜６ア
    ルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキル基、
    −CO2H,SO3H,PO3H2又は次の構造： （式中、R4は水素原子、Ｃ１〜６アルキル又はＣ６〜12
    アリール基である）の基であり； Ｌは、共有結合であるか、あるいは、場合によっては置
    換されている直鎖又は分枝鎖のＣ１〜20アルキレン、Ｃ
    ２〜20アルケニレン又はＣ２〜20アルキニレンヒドロカ
    ルビル鎖を含むリンカー基であって、これらは場合によ
    っては−Ｏ−もしくは−Ｓ−から選択された１もしくは
    複数のヘテロ原子により又は１もしくは複数の−Ｎ
    （R5）−（ここで、R5は水素原子又はＣ１〜６アルキル
    基である）、−CON（R5），−Ｎ（R5）CO−,C５〜８シ
    クロアルカン、Ｃ６〜12芳香族もしくはＣ５〜10ヘテロ
    芳香族基により中断されていてもよく、ここで前記の場
    合によっては存在する置換基は弗素、塩素、臭素もしく
    はヨウ素原子、又はＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、
    ニトロ、−Ｎ（R6）（R7）（ここで、R6は水素原子又は
    Ｃ１〜６アルキル基であり、そしてR7はＣ１〜６アルキ
    ル基である）及び式−（CH2）nCON（R8）（R9）の基
    （ここでｎは０又は１〜４の整数であり、R8は水素原子
    又はＣ１〜６アルキル基であり、そしてR9はＣ１〜６ア
    ルキル基であって、場合によっては１又は複数のハロゲ
    ン原子、又はニトロ、アミノもしくはヒドロキシ基によ
    り置換されている）から選択され；そして Ｚは水素原子であるか、あるいはチオール、アミノ、カ
    ルボキシル、ヒドロキシル、アルデヒド、芳香族又はヘ
    テロ芳香族基と反応することができる反応性官能基であ
    り； 但し、Ｌが共有結合である場合は、Ｚは前記反応性官能
    基である〕 により表わされる化合物；並びにその金属錯体及び塩。
  2. 【請求項２】R1,R2及びR3がそれぞれ−CO2H基である、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｚがハロゲン原子であるか、あるいは−S
    H,−NH2、ヒドラジンもしくはその誘導体、−NCO,−NC
    S,−COR10（ここで、R10はハロゲン原子、又はN3、Ｃ
    １〜６アルコキシ、Ｃ６〜12アリールオキシ、イミジル
    オキシ又はイミダゾリルオキシ基である）、イミド、−
    Het1−Ｃ（Het2）＝CH2（ここで、Het1及びHet2は同一
    でもよく異っていてもよく、それぞれ窒素含有複素環基
    であり、あるいはHet1が窒素含有複素環基であってHet2
    は水素原子である）、又は次の式： （式中、R11はＣ１〜４アルキル基である） で表わされるジオンから選択される基である、請求項１
    又は２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】請求項１〜３のいずれか１項に記載の式
    （Ｉ）の化合物と、インジウム又はガリウムとの金属錯
    体。
  5. 【請求項５】請求項１〜３のいずれか１項に記載の式
    （Ｉ）の化合物のインジウム錯体。
  6. 【請求項６】次の式（Ｉ）： 〔式中、R1,R2及びR3は、同一でもよく又は異っていて
    もよく、そしてそれぞれ水素原子、あるいはＣ１〜６ア
    ルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキル基、
    −CO2H,SO3H,PO3H2又は次の構造： （式中、R4は水素原子、Ｃ１〜６アルキル又はＣ６〜12
    アリール基である）の基であり； Ｌは、共有結合であるか、あるいは、場合によっては置
    換されている直鎖又は分枝鎖のＣ１〜20アルキレン、Ｃ
    ２〜20アルケニレン又はＣ２〜20アルキニレンヒドロカ
    ルビル鎖を含むリンカー基であって、これらは場合によ
    っては−Ｏ−もしくは−Ｓ−から選択された１もしくは
    複数のヘテロ原子により又は１もしくは複数の−Ｎ
    （R5）−（ここで、R5は水素原子又はＣ１〜６アルキル
    基である）、−CON（R5）−，−Ｎ（R5）CO−,C５〜８
    シクロアルカン、Ｃ６〜12芳香族もしくはＣ５〜10ヘテ
    ロ芳香族基により中断されていてもよく、ここで前記の
    場合によっては存在する置換基は弗素、塩素、臭素もし
    くはヨウ素原子、又はＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキ
    シ、ニトロ、−Ｎ（R6）（R7）（ここで、R6は水素原子
    又はＣ１〜６アルキル基であり、そしてR7はＣ１〜６ア
    ルキル基である）及び式−（CH2）nCON（R8）（R9）の
    基（ここでｎは０又は１〜４の整数であり、R8は水素原
    子又はＣ１〜６アルキル基であり、そしてR9はＣ１〜６
    アルキル基であって、場合によっては１又は複数のハロ
    ゲン原子、又はニトロ、アミノもしくはヒドロキシ基に
    より置換されている）から選択され；そして Ｚは水素原子であるか、あるいはチオール、アミノ、カ
    ルボキシル、ヒドロキシル、アルデヒド、芳香族又はヘ
    テロ芳香族基と反応することができる反応性官能基であ
    り； 但し、Ｌが共有結合である場合は、Ｚは前記反応性官能
    基である〕 により表わされる化合物；あるいはその金属錯体又は塩
    と、これに結合した蛋白質、ペプチド又は炭水化物との
    結合体。
  7. 【請求項７】次の式（II）： 〔式中、R1,R2及びR3は、同一でもよく又は異っていて
    もよく、そしてそれぞれ水素原子、あるいはＣ１〜６ア
    ルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキル基、
    −CO2H,SO3H,PO3H2又は次の構造： （式中、R4は水素原子、Ｃ１〜６アルキル又はＣ６〜12
    アリール基である）の基であり； Ｌは、共有結合であるか、あるいは、場合によっては置
    換されている直鎖又は分枝鎖のＣ１〜20アルキレン、Ｃ
    ２〜20アルケニレン又はＣ２〜20アルキニレンヒドロカ
    ルビル鎖を含むリンカー基であって、これらは場合によ
    っては−Ｏ−もしくは−Ｓ−から選択された１もしくは
    複数のヘテロ原子により又は１もしくは複数の−Ｎ
    （R5）−（ここで、R5は水素原子又はＣ１〜６アルキル
    基である）、−CON（R5）−，−Ｎ（R5）CO−,C５〜８
    シクロアルカン、Ｃ６〜12芳香族もしくはＣ５〜10ヘテ
    ロ芳香族基により中断されていてもよく、ここで前記の
    場合によっては存在する置換基は弗素、塩素、臭素もし
    くはヨウ素原子、又はＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキ
    シ、ニトロ、−Ｎ（R6）（R7）（ここで、R6は水素原子
    又はＣ１〜６アルキル基であり、そしてR7はＣ１〜６ア
    ルキル基である）及び式−（CH2）nCON（R8）（R9）の
    基（ここでｎは０又は１〜４の整数であり、R8は水素原
    子又はＣ１〜６アルキル基であり、そしてR9はＣ１〜６
    アルキル基であって、場合によっては１又は複数のハロ
    ゲン原子、又はニトロ、アミノもしくはヒドロキシ基に
    より置換されている）から選択され；そして Z1はチオール、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、
    アルデヒド、芳香族又はヘテロ芳香族基と反応すること
    ができる反応性官能基の残基であり； ｗは０又は整数１であり； ｚは１以上の整数であり；そして Abは抗体である〕 により表される結合体；並びにその金属錯体及び塩。
  8. 【請求項８】１又は整数の医薬として許容されるキャリ
    ヤーと共に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物あるい
    はその金属錯体又は塩を含んで成る組成物。
  9. 【請求項９】１又は複数の医薬として許容されるキャリ
    ヤーと共に、請求項７に記載の式（II）の結合体あるい
    はその金属錯体又は塩を含んで成る組成物。
  10. 【請求項１０】請求項１に記載の（Ｉ）の化合物又はそ
    の金属錯体の製造方法であって、次の式（III）： 〔式中、Ｌ及びＺは請求項１において式（Ｉ）について
    定義した通りである〕により表わされる化合物を、次の
    式 R1CH2D 〔式中、Ｄは除去可能な基であり、そしてR1は請求項１
    において式（Ｉ）について定義した通りである〕により
    表わされる試薬と反応せしめることを特徴とする方法。
  11. 【請求項１１】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を抗
    体Abと反応せしめることを特徴とする、請求項７に記載
    の式（II）の結合体の製造方法。
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