DE3853579T2 - Tri-azamakrozyklen und deren metall komplexe. - Google Patents
Tri-azamakrozyklen und deren metall komplexe.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft funktionalisierte Triaza-Makrozyklen, Metallkomplexe derselben, Konjugatverbindungen, die die funktionalisierten Triaza-Makrozyklen und Metallkomplexe derselben enthalten, sowie deren Verwendung in Diagnose und Therapie.
- Das Anbindung von Metall-Ionen an Proteine, Peptide und andere, kleinere Moleküle ist eine sich rasch ausbreitende Technologie, die zahlreiche erwiesene und mögliche Anwendungsgebiete in der Forschung, der Industrie und insbesondere in der Medizin hat.
- Ein großer Antrieb für die Entwicklung dieser Technologie war in den letzten Jahren die Fähigkeit, Metall-Ionen an Antikörper, insbesondere monoklonale Antikörper, zu binden. Derartige Metall-gekennzeichnete Antikörper fanden eine weitverbreitete Anwendung, insbesondere in der Medizin, wo sie zum Beispiel dazu verwendet wurden, das Metall-Ion an einen spezifischen Gewebetyp sowohl in vitro als auch in vivo zielgerichtet heranzubringen. Somit werden Metall-gekennzeichnete Antikörper zur Lokalisiening spezieller Gewebetypen (z.B. bei Computer-unterstützten tomographischen Verfahren, wo das Metall-Ion in gewisser Weise feststellbar ist) sowie bei der Behandlung von Zellstörungen (z.B. der Behandlung von Mamma-Tumoren, wo das Metall-Ion ein zytotoxisches Radionuklid ist) verwendet.
- Üblicherweise wird die Bindung des Metall-Ions an ein Protein, wie etwa einen Antikörper, durch Komplexierung mit Hilfe eines azyklischen Chelats erreicht, wie etwa einer substituierten Diethylentriaminpentaessigsäure [Gansow O. A. et al., Inorg. Chem., (1986), 25, 2772] oder Ethylendiamintetraessigsäure [Meares, C. F. et al., Acc. Chem. Res., (1984), 17, 202], die kovalent an den Antikörper gebunden werden. Solche azyklischen Komplexe neigen jedoch in vivo zur Instabilität entweder als Ergebnis der Säure-katalysierten Dekomplexierung oder durch kompetitive Chelat-Bindung durch Ca²&spplus; oder Zn²&spplus; im Serum oder als eine Folge der Konkurrenz durch Transferrin [Moerlein, S. M. et al., Int. J. Nuc. Med. Biol., (1981) 8, 277]. Der Mangel an Stabilität kann zu unkomplexierten Metallatomen im Körper führen, die auf das gesunde Gewebe (z.B. Knochenmark) eine zytotoxische Wirkung haben oder die das Verhältnis von Signal zu Geräusch bei einer Bildtechnik deutlich herabsetzen.
- Eine mögliche Alternative zur Verwendung azyklischer Chelate in der Kennzeichnung von Antikörpern ist die Verwendung von makrozyklischen Liganden, die allgemein vorgeschlagen wurde [Gansow O.A. et al, Am. Chem. Soc. Symp. Ser., (1984) 241, 215; UK-Patentveröffentlichung Nr. 2122641; und Moi M. K. et al., Anal. Biochem., (1985), 148, 249-253].
- Wir haben nun eine neue Klasse funktionalisierter Triaza-Makrozyklen gefunden, wobei Mitglieder dieser Klasse imstande sind, mit Metall-Ionen kinetisch inertere Komplexe zu bilden als die üblicherweise zur Bindung von Metall-Ionen an Proteine oder andere Moleküle verwendeten Chelatiermittel. Die erfindungsgemäßen Makrozyklen sind zur Bindung an Proteine, insbesondere Antikörper, besonders gut verwendbar, um Konjugatverbindungen zur Verfügung zu stellen, die zur Bindung von Metallen unter Bildung von Komplexen befähigt sind, die in vivo vorteilhaft stabil sind.
- Somit stellen wir gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) zur Verfügung:
- worin R¹, R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl-, -CO&sub2;H, -SO&sub3;H, -PO&sub3;H&sub2; oder
- -Gruppe (worin R&sup4; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppe steht)bedeuten;
- L eine kovalente Bindung oder eine Verbindungsgruppe, die eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylen-, C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenylen- oder C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;- Alkinylen-Kohlenwasserstoffkette umfaßt, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus -O- oder -S-, oder durch eine oder mehrere -N(R&sup5;)- (worin R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet), -CON(R&sup5;)-, -N(R&sup5;)CO-, C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkan-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-aromatische oder C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-heteroaromatische Gruppen unterbrochen ist, darstellt;
- worin die wahlweisen Substituenten ausgewählt sind aus Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatomen oder Gruppen, die ausgewählt sind aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, -N(R&sup6;)(R&sup7;), [worin R&sup6; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht und R&sup7; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet] und einer Gruppe der Formel -(CH&sub2;)nCON(R&sup8;)(R&sup9;) [worin n für null oder eine ganze Zahl von inklusive 1 bis 4 steht, R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet und R&sup9; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Nitro-, Amino- oder Hydroxygruppen substituiert ist, darstellt;
- Z ein Wasserstoffatom oder ein reaktive funktionelle Gruppe, die zur Reaktion mit einer Thiol-, Amino-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aldehyd-, aromatischen oder heteroaromatischen Gruppe befähigt ist, bedeutet,
- mit der Maßgabe, daß, wenn L eine kovalente Bindung ist, Z die genannte reaktive funktionelle Gruppe darstellt;
- und Metallkomplexe und/oder Salze derselben.
- In den Verbindungen der Formel (1) können die durch R¹, R² und R³ dargestellten Alkylgruppen zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, wie etwa Methyl- oder Ethylgruppen, sein. C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppen, die durch R¹, R² oder R³ dargestellt werden, können zum Beispiel Methoxymethyl sein. R¹, R² oder R³ können zum Beispiel eine Gruppe der Formel
- (worin R&sup4; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, z.B. die Methylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylgruppe, z.B. die Methoxymethylgruppe, oder eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppe, z.B. die Phenylgruppe steht) sein.
- Im allgemeinen sind Verbindungen der Formel (1), in welchen R¹, R² und R³ gleich sind, bevorzugt. Verbindungen dieser Art, in welchen R¹, R² und R³ für -SO&sub3;H, -PO&sub3;H&sub2;,
- oder insbesondere -CO&sub2;H stehen, sind besonders bevorzugt.
- In den Verbindungen der Formel (1) ist es ersichtlich, daß die Natur der Gruppe L, wenn sie eine Verbindungsgruppe darstellt, in weitem Maße variiert werden kann, ohne die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel (1) und der Metallkomplexe derselben wesentlich zu beeinflussen.
- In der obigen Definition und im gleichen Zusammenhang, bedeutet der Ausdruck "unterbrochen durch", wann immer er im folgenden auftritt und auf zykloaliphatische oder aromatische Gruppen angewendet wird, daß diese speziellen Gruppen zusätzlich in einer Form vorliegen können, bei der sie an das terminale Kohlenstoffatom der durch L dargestellten Kohlenwasserstoffkette gebunden sind, wobei dies an jenem Ende der Kette der Fall ist, das dem an den Makrozyklus gebundenen Kohlenstoffatom gegenüberliegt.
- L kann eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylen-, C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenylen oder C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkinylenkette sein, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkylen-(z.B. Cyclopentylen- oder Cyclohexylen-), C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-aromatische (z.B. Phenylen- oder substituierte Phenylen-), C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-heteroaromatische (z.B. Furanyl-, Pyridyl-), -N(R&sup5;)-, -CON(R&sup5;) oder -N(R)&sup5;CO-Gruppen unterbrochen ist.
- Beispiele von Substituenten, die an der Kette L vorliegen können, umfassen Halogenatome, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder Gruppen, die ausgewählt sind aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- (z.B. Methoxy- oder Ethoxy-), Hydroxy-, Nitro-, -N(R&sup6;)(R&sup7;), [worin R&sup6; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und R&sup7; für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht; z.B. -NHCH&sub3; oder -N(CH&sub3;)&sub2;], oder substituierten Amidogruppen, z.B. eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)nCON(R&sup8;)(R&sup9;) [worin n für null oder eine ganze Zahl von inklusive 1 bis 4 steht, R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, z.B. Methyl, ist und R&sup9; für eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht].
- Substituierte Alkylgruppen, die durch R&sup9; dargestellt sind, umfassen zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, die durch ein oder mehrere Halogenatome oder Nitro-, Amino- oder Hydroxygruppen substituiert sind.
- Im allgemeinen ist in den Verbindungen der Formel (1) die Verbindungsgruppe vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylen-, (insbesondere eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen-, wie etwa Methylen-, Ethylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen- oder Hexylengruppe), eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylen- oder C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinylenkette, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder Cyclohexylen-, Phenylen-, substituierte Phenylen-, -NH-, -N(CH&sub3;)-, -CONH-, -CON(CH&sub3;)-, -NHCO- oder -N(CH&sub3;)CO-Gruppen unterbrochen ist.
- Spezielle Beispiele von durch L dargestellten Verbindungsgruppen umfassen zum Beispiel (CH&sub2;)d- (worin d eine ganze Zahl von inklusive 1 bis 4 darstellt),
- -CH&sub2;)dNHCO(CH&sub2;)e- (worin e eine ganze Zahl von inklusive 1 bis 4 darstellt) und -(CH&sub2;)dNHCO(CH&sub2;)eOCH&sub2;-.
- Die durch Z dargestellte reaktive funktionelle Gruppe in den Verbindungen der Formel (1) kann jede Gruppe sein, die zur Reaktion einer Thiol-, Amino-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aldehyd-, aromatischen oder heteroaromatischen Gruppe befähigt ist. Aromatische Gruppen umfassen zum Beispiel phenolische Gruppen. Heteroaromatische Gruppen umfassen zum Beispiel Imidazolylgruppen.
- Somit kann Z zum Beispiel ein Halogenatom, zum Beispiel ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Gruppe sein, die ausgewählt ist aus -SH, -NH&sub2;, Hydrazin (-NHNH&sub2;) oder einem Derivat derselben, [zum Beispiel -N(CH&sub3;)NH&sub2;, -NHCONHNH&sub2;, -NHCSNHNH&sub2; oder Phenylhydrazin], -NCO, -NCS, -COR¹&sup0; [worin R¹&sup0; für ein Halogenatom, wie etwa ein Chlor- oder Bromatom, oder eine N&sub3;-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, z.B. Methoxy-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryloxy- (z.B. Nitrophenyloxy- oder Dinitrophenyloxy-), Imidyloxy- (z.B. Succinimidyloxy-) oder Imidazolyoxygruppe steht], Imid, z.B. Maleimid, eine Vinylgruppe der Formel -Het¹-C(Het²)=CH&sub2; (worin Het¹ und Het², die gleich oder verschieden sein konnen, jeweils fur eine stickstoffhaltige heterozyklische Gruppe, z.B. eine Pyridylgruppe, stehen oder Het¹ eine stickstoffhaltige heterozyklische Gruppe und Het² ein Wasserstoffatom bedeutet), zum Beispiel eine Vinylpyridylgruppe der Formel oder insbesondere oder oder ein Dion der Formel
- (worin R¹¹ für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, z.B. Methylgruppe, steht).
- Metallkomplexe der Verbindungen der Formel (1) umfassen Komplexe, in welchen das Metall zwei- oder dreiwertig positiv ist und eine Koordinationszahl von 2 bis 6, insbesondere von 6 hat. Beispiele solcher Metalle umfassen Indium (In), Gallium (Ga), Kobalt (Co), Kupfer (Cu), Blei (Pb) und Wismut (Bi). In, Ga, Co und Cu sind bevorzugt, insbesondere In und Ga. Im allgemeinen ist das Metall vorzugsweise ein radioaktives Isotop. Indium, insbesondere ¹¹¹In, ist besonders bevorzugt.
- Im allgemeinen kann optimale Bindung des Metalls an die Verbindungen der Formel (1) durch Auswahl der Ringgröße und, wo dies günstig ist, durch Einstellen der möglichen Koordinationszahl durch Auswahl der Gruppe -(CH&sub2;)R¹, -(CH&sub2;)R² und/oder -(CH&sub2;)R³ erfolgen. Im allgemeinen sind die Verbindungen der Formel (1), in welchen -(CH&sub2;)R¹, -(CH&sub2;)R² und -(CH&sub2;)R³ jeweils für -CH&sub2;CO&sub2;H stehen, besonders wertvoll.
- Salze der Verbindungen der Formel (1) umfassen Salze mit Basen, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, oder Säureadditionssalze, wie etwa Hydrobromide oder Hydrochloride. Pharmazeutisch verwendbare Salze sind besonders bevorzugt.
- Eine besonders wertvolle Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen hat die Formel (1), worin R¹, R² und R³ die für die Formel (1) definierte Bedeutung haben und die Gruppen -L und Z gemeinsam eine Gruppe (1) -(CH&sub2;)r-X-Y [worin r für null oder eine ganze Zahl von inklusive 1 bis 6 steht, X eine Gruppe
- -NH-,
- (worin R&sup4; wie oben definiert ist und s für null oder eine ganze Zahl von inklusive 1 bis 4 steht), -(CH&sub2;)sNNNH oder (OCH&sub2;CH&sub2;)tNH- (worin t für eine ganze Zahl von inklusive 1 bis 6 steht) darstellt und Y eine Gruppe -COZ¹ oder -CO(R)Z¹ bedeutet (worin R eine Abstandsgruppe bedeutet und Z¹ für eine Gruppe -(CH&sub2;)tHal (worin Hal für ein Halogenatom steht), für
- oder
- steht (worin R¹² eine stickstoffhaltige aromatische heterozyklische Gruppe, z.B. eine Pyridylgruppe darstellt)] oder (2) eine Gruppe -(CH&sub2;)rNCS bedeuten; sowie die Metallkomplexe und/oder Salze derselben.
- In Verbindungen dieser Art kann die Abstandsgruppe R zum Beispiel eine Alkylen-, z.B. Ethylen-, Alkoxyalkylen-, z.B. Methoxymethylen-, Aryl-, z.B. Phenylen-, Aralkylen-, z.B. Phenalkylen-, wie etwa eine Phenethylen-, oder Cycloalkylalkylen-, z.B. Cyclohexylmethylengruppe, sein.
- Eine weitere besonders wertvolle Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen hat die Formel (1), in welcher R¹, R² und R³ die für die Formel (1) angegebene Definition haben und die Gruppen L und Z gemeinsam eine Gruppe (CH&sub2;)rXH darstellen (worin r und X die oben genannte Bedeutung haben) sowie die Metallkomplexe und/oder Salze derselben.
- Verbindungen der Formel (1), worin L für eine Verbindungsgruppe steht [insbesondere jene speziell identifizierten Verbindungen der Formel (1)] sind besonders wertvoll.
- Z in den Verbindungen der Formel (1) ist vorzugsweise eine reaktive funktionelle Gruppe [insbesondere eine solche, die für die Verbindungen der Formel (1) speziell identifiziert wurde], vor allem eine Gruppe der Formel -Het¹-C(Het²)-CH&sub2; oder ein Dion der Formel
- Indiumkomplexe der Verbindungen der Formel (1) sind besonders wertvoll.
- Die Verbindungen der Formel (1) und die Metallkomplexe und/oder Salze derselben haben eine diagnostische Verwendung als bilderzeugende Mittel in vitro und in vivo. Die Verbindungen der Formel (1) und die Metallkomplexe und/oder Salze derselben sind auch zytotoxische Mittel und können bei der Behandlung abnormaler Zellstörungen, zum Beispiel bei der Behandlung von Tumoren, eingesetzt werden.
- Zur Anwendung der Verbindungen der Formel (1) als bilderzeugende oder zytotoxische Mittel wird es im allgemeinen bevorzugt, die Verbindungen an andere Moleküle, wie etwa Proteine, insbesondere Antikörper, Peptide oder Kohlenhydrate, zur Bildung konjugierter Verbindungen zu koppeln und die Verbindungen der Formel (1) sind zur Verwendung in dieser Hinsicht besonders gut geeignet.
- Somit stellen wir gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eine Konjugatverbindung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel (1) oder einen Metallkomplex und/oder ein Salz derselben, gekoppelt an ein Protein, Peptid oder Kohlenhydrat, umfaßt.
- Die Verbindung der Formel (1) kann über eine beliebige Thiol-, Amino-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aldehyd-, aromatische oder heteroaromatische Gruppe, die in dem Protein, Peptid oder Kohlenhydrat vorliegt, gekoppelt sein.
- In einem bevorzugten Aspekt der Erfindung stellen wir eine Konjugatverbindung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel (1) oder einen Metallkomplex und/oder ein Salz derselben an einen Antikörper gekoppelt enthält.
- Es versteht sich, daß die erfindungsgemäßen Konjugatverbindungen mehr als ein Molekül einer Verbindung der Formel (1) an ein beliebiges Protein-, Peptid- oder Kohlenhydratmolekül gekoppelt enthalten können.
- Gemäß einem speziellen Aspekt stellt die Erfindung eine Konjugatverbindung der Formel (2)
- zur Verfügung, in welcher R¹, R², R³ und L die für Formel (1) angegebene Bedeutung haben;
- Z¹ ist der Rest einer reaktiven funktionellen Gruppe, wie er für Formel (1) definiert wurde;
- w ist null oder eine ganze Zahl 1;
- z ist eine ganze Zahl 1 oder größer;
- Ab ist ein Antikörper; sowie Metallkomplexe und/oder Salze derselben.
- Insbesondere kann Z¹ zum Beispiel stehen für -S-, -NH- -NHN=, -N(CH&sub3;)N=, -NHCONHN=, -NHCSNHN=, -N(Ph)N= (worin Ph für Phenyl, -NC(O)-, -NC(S)-, -CO-,
- -Het¹-C(Het²)CH&sub2;- oder
- steht.
- Der Antikörper Ab in den Konjugaten der Formel (2) kann ein vollständiges Antikörpermolekül oder ein Fragment desselben oder ein Analogon oder beides sein, sofern der Antikörper eine spezifische Bindungsregion enthält. Somit kann der Antikörper polyklonal oder vorzugsweise monoklonal oder ein Fragment desselben, zum Beispiel ein Fab'- oder F(ab)&sub2;'-Fragment sein. Gewünschtenfalls kann der Antikörper ein rekombinanter Antikörper sein (d.h. ein Antikörper, der unter Verwendung rekombinanter DNA-Verfahren hergestellt wurde). Der Antikörper kann ein chimärischer Antikörper sein, der gebundene Antikörperfragmente umfaßt, von denen jedes aus einer unterschiedlichen Quelle stammt (vgl. zum Beispiel die Internationale Patentschrift WO 86/01533).
- Der Antikörper kann für eine Reihe antigener Determinanten spezifisch sein, ist jedoch vorzugsweise nur für eine antigene Determinante spezifisch. Spezielle Determinanten umfassen Tumorzellen-assoziierte Antigene, insbesondere Säugetier- Tumorzellen-Antigene, zum Beispiel oncofetale Antigene, wie etwa karzinoembryonisches Antigen oder Alphafetoprotein.
- Ein besonders wertvoller Antikörper ist der als B72.3 bekannte [Colcher, D. et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA (1981), 78, 3199].
- Der Antikörper Ab wird im allgemeinen an den Rest des Konjugats der Formel (2) (d.h. den Makrozyklus und den Verbinder) über ein beliebiges geeignetes reaktives Atom oder eine Gruppe, zum Beispiel ein Stickstoff- oder insbesondere Schwefelatom, das in dem Antikörper vorliegt, gekoppelt sein. Es ist ersichtlich, daß jedes der Antikörpermoleküle mehr als eine reaktive Gruppe enthalten kann, die zur Kopplung mit dem Makrozyklus und dem Verbinder befähigt ist. Somit kann z in den Konjugaten der Formel (2) zum Beispiel eine ganze Zahl von 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder mehr sein, in Abhängigkeit von der Anzahl der an jedes beliebige Antikörpermolekül oder Fragment oder Analogon desselben gebundenen Makrozyklen.
- Indiumkomplexe der Konjugate der Formel (2) sind besonders wertvoll.
- Es versteht sich, daß die Definitionen und Preferenzen, die für R¹, R², R³ und L in den Verbindungen der Formel (1) sowie für Klassen der Verbindungen der Formel (1) angegeben wurden, auch für die Konjugate der Formel (2) gelten.
- Besonders bevorzugte Konjugatverbindungen gemäß der Erfindung sind jene, die eine Verbindung der Formel (1a) oder einen Metallkomplex und/oder ein Salz derselben, an einen Antikörper gekoppelt, enthalten. Die Indiumkomplexe dieser Konjugate sind besonders wichtig.
- Die Verbindungen der Formeln (1) und (2) können zur Verwendung gemäß der üblichen Praxis eingesetzt werden und somit stellen wir gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eine Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel (1) oder eine Verbindung der Formel (2) oder einen Metallkomplex und/oder ein Salz derselben gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch verwendbaren Trägern umfaßt.
- Besonders geeignete Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind jene, die für parenterale Verabreichung, insbesondere für intravenöse Verabreichung, formuliert wurden. Geeignete Formulierungen dieser Art umfassen Lösungen der Verbindungen der Formeln (1) oder (2) in isotonischer Salzlösung.
- Die Mengen der Verbindungen der Formeln (1) oder (2), die in den erfindungsgemäßen Formulierungen eingesetzt werden, werden gemäß der beabsichtigten Verwendung (d.h. Bilderzeugung oder Therapie) sowie gemäß anderen Variablen, wie etwa dem beabsichtigten Zellziel, variieren, können jedoch leicht in Übereinstimmung mit der üblichen Praxis für Reagenzien dieser Art bestimmt werden.
- Erfindungsgemäße Verbindungen können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden, in welchen die Gruppen und Symbole R¹, R², R³, L, Z, Ab und z wie für die Formeln (1) und (2) definiert sind, wenn nicht anders angegeben ist. Wo ein Metallkomplex als Endprodukt erwünscht ist, kann die Komplexierung mit einem Metallatom als ein letzter Schritt in dem Produktionsverfahren durchgeführt werden, wie weiter unten für die Komplexierung von Verbindungen der Formeln (1) beschrieben wird, oder es kann andererseits erwünscht sein, das Metall in einer früheren Stufe in dem Verfahren zu komplexieren, sofern natürlich die erforderliche Makrozyklus-Struktur vorhanden ist. In den folgenden Verfahren kann es wünschenswert sein, Ausgangsmaterialien zu verwenden, in welchen die Gruppe Z in einem geschützten Zustand vorliegt, oder die eine Vorstufe der Gruppe enthalten, wie im folgenden besprochen werden wird.
- Somit kann gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eine Verbindung der Formel (1) oder ein Metallkomplex derselben durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel (3)
- oder eines Metallkomplexes derselben mit einem Reagens R¹(CH&sub2;)D (worin D eine verdrängbare Gruppe ist) hergestellt werden. Durch D dargestellte verdrängbare Gruppen umfassen zum Beispiel Halogenatome, zum Beispiel ein Brom-, Chlor- oder Jodatom.
- Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie etwa in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie etwa einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder in einem Alkohol, z.B. Isopropanol, oder in einem Amid, z.B. Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie etwa einem Alkalimetallcarbonat oder -hydroxyd, z.B. Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, oder Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid, bei einer hohen Temperatur, z.B. bei Rückflußtemperatur, durchgeführt werden.
- In dieser Reaktion kann es erforderlich sein, daß die Gruppe Z in geschütztem Zustand vorliegt. Übliche Schutzgruppen können je nach der Art von Z eingesetzt werden und können durch Verwendung von Standardverfahren wieder abgetrennt werden, sobald die gewünschte Reaktion durchgeführt worden ist. In gleicher Weise kann, wenn das Reagens R¹(CH&sub2;)D eine saure Gruppe enthält, diese ebenso geschützt werden müssen, zum Beispiel in Form eines Esters, z.B. eines Methylesters. Die Säure kann nach Beendigung der gewünschten Reaktion wiedergewonnen werden, zum Beispiel durch Hydrolyse unter Verwendung einer Säure, wie etwa Schwefelsäure.
- Wenn es gewünscht wird, eine Verbindung der Formel (1) herzustellen, in welcher R¹, R² und R³ nicht gleich sind, ist es ersichtlich, daß das durch vorangehenden selektiven Schutz des Stickstoffs der Verbindung der Formel (3) oder einer Vorstufe derselben unter Verwendung geeigneter Amin-Schutzgruppe(n) erreicht werden kann, zum Beispiel mit einer p-Toluolsulfonylgruppe in Übereinstimmung mit der üblichen Praxis nach der folgenden Beschreibung. Die Umsetzung der N-geschützten Verbindung (3) mit R¹(CH&sub2;)D mit anschließender Abspaltung der Schutzgruppen und weiterer Umsetzung je nach Erfordernis mit anderen Reagenzien R¹(CH&sub2;)D führt dann zu der gewünschten Verbindung, in welcher R¹, R² und R³ nicht die gleichen sind.
- Wenn Metallkomplexe der Verbindungen der Formeln (1) oder (2) erforderlich sind (oder eine beliebige andere geeignete makrozyklische Zwischenverbindung nach hiesiger Beschreibung), können diese durch Behandlung der Verbindung mit einem Metallsalz (zum Beispiel einem Metallhalogenid) in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel einem wässerigen oder nicht-wässerigen Lösungsmittel (z.B. Acetonitril, Aceton, Propylencarbonat, Dimethylformamid oder Dimethylsufoxid) bei einer beliebigen geeigneten Temperatur von 0ºC bis 100ºC, wie etwa von 10ºC bis 80ºC, z.B. bei etwa 60ºC, hergestellt werden.
- Bei einem anderen Verfahren kann eine Verbindung der Formel (1) oder ein Metallkomplex derselben, worin R¹, R² und R³ jeweils für -(CH&sub2;)PO&sub3;H&sub2; stehen (worin q eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (3) oder eines Metallkomplexes derselben mit Phosphorsäure und einem Aldehyd RbCHO (worin Rb für eine C&sub1;-Alkylgruppe steht) in Gegenwart einer Säure, wie etwa Chlorwasserstoffsäure, bei erhöhter Temperatur, z.B. 100ºC bis 130ºC, hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel (1) können auch durch Umwandlung aus anderen Verbindungen der Formel (1) hergestellt werden. So kann eine funktionelle Gruppe Z durch eine andere ausgetauscht werden und erforderlichenfalls kann eine Verbindungsgruppe L durch geeignete manipulative Reaktionen in eine andere umgewandelt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (1), in welcher -L-Z für eine Gruppe -L¹-NHCO-L²-Z steht (worin -L¹-NHCO-L² die Gruppe L darstellt) durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung, in welcher -L-Z für -L¹-NH&sub2; steht, mit einem Reagens RbO-L²-Z (worin Rb zum Beispiel für ein Imid, wie etwa Succinimid, oder eine substituierte Phenylgruppe, wie etwa eine p-Nitrophenylgruppe, steht) in Gegenwart eines tertiären Amins, wie etwa Diisopropylethylamin, in einem Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid, hergestellt werden.
- Reagenzien der Formel RbO-L²-Z sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können aus bekannten Ausgangsmaterialien unter Verwendung von Verfahren, die analog jenen zur Herstellung der bekannten Verbindungen sind, gewonnen werden.
- Eine Konjugatverbindung der Formel (2) oder ein Metallkomplex derselben kann durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel (1) oder eines Metallkomplexes derselben mit einem Antikörper Ab (wie er oben definiert wurde) hergestellt werden.
- Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel einem wässerigen Lösungsmittel, wie etwa einem Phosphatpuffer, bei einer geeigneten Temperatur, zum Beispiel bei 0ºC-30ºC, insbesondere 0ºC-10ºC, z.B. 4ºC, durchgeführt werden.
- Der Antikörper Ab kann unter Einsatz von Verfahren, die allgemein in der Fachwelt bekannt sind, gewonnen werden. Gewünschtenfalls kann der Antikörper vor der Kopplungsreaktion zuerst behandelt werden, um geeignete Gruppen zur Umsetzung mit der Verbindung der Formel (1) zu ergeben. Somit kann der Antikörper zum Beispiel der Oxidation, zum Beispiel einer Oxidation mit Perjodat, unterworfen werden, um Aldehydgruppen zu ergeben, oder er kann insbesondere mit einem Reagenz [z.B Traut'sches Reagenz (2-Iminothiolan)] unter Verwendung von Standardverfahren behandelt werden, um freie Sulfhydrylgruppen in dem Molekül zu schaffen.
- Die Salze der Verbindungen der Formel (1) oder (2) und ihre Metallkomplexe können auf übliche Weise hergestellt werden, zum Beispiel durch Reaktion mit einer geeigneten Base oder Säure in einem geeigneten wässerigen Lösungsmittel.
- Es ist ersichtlich, daß bei Reaktionen zur Gewinnung einer Zwischenverbindung der Formel (3) die Gruppe Z gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen muß. Andererseits kann eine Vorstufe dieser Gruppe verwendet werden. Wenn zum Beispiel Z für eine Aminogruppe steht, kann die Aminofünktion aus einem entsprechenden Nitril während der Reduktion eines Diamids der Formel (6) gebildet werden. Das Ausgangsmaterial für diese Reaktion kann aus einer Verbindung der Formel (6) hergestellt werden, in welcher Z eine Nitrilgruppe darstellt, wie oben beschrieben wurde.
- Die Zwischenverbindungen der Formel (3) sind neu und bilden weitere Aspekte der Erfindung.
- Die Zwischenverbindungen der Formel (3) können durch Schutzgruppen- Abspaltung aus einer Verbindung der Formel (7)
- (worin p wie soeben definiert ist, R¹³ eine Stickstoff-Schutzgruppe, wie etwa eine p-Toluolsulfonylgruppe, steht und -L-Z wie oben definiert ist) hergestellt werden. Die Abspaltung der Schutzgruppe wird von der Art der Schutzgruppe R¹³ abhängen. So kann zum Beispiel, wenn R¹³ für eine p-Toluolsulfonylgruppe steht, die Abtrennung dieser Gruppe durch Behandlung der Verbindung der Formel (7) mit einer Säure, zum Beispiel HBr-Essigsäure, in Anwesenheit von Phenol bei hoher Temperatur oder durch Umsetzung mit Lithium in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Alkohols, wie etwa Ethanol, erreicht werden.
- Die Zwischenverbindungen der Formel (7) können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (8)
- R¹³NHCH&sub2;CH(L-Z)N(R¹³)CH&sub2;(CH&sub2;)NHR¹³ (8)
- mit einer Verbindung R¹³OCH&sub2;(CH&sub2;)OR¹³ in Anwesenheit einer Base, wie etwa Cäsiumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid, hergestellt werden.
- Die Zwischenverbindungen der Formel (8) können durch Reduktion von Verbindungen der Formel (9)
- H&sub2;NCOCH(L-Z)NHCO(CH&sub2;)NHR¹³ (9)
- unter Verwendung von beispielsweise Boran nach obiger Beschreibung mit Zwischenverbindungen der Formel (4) und anschließende Schützung unter Verwendung eines geeigneten Schutzmittels, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonylchlorid (z.B. durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid in einem Lösungsmittel, wie etwa Dichlormethan, in Anwesenheit einer Base, wie etwa Triethylamin, bei z.B. Rückflußtemperatur) hergestellt werden.
- Die Zwischenverbindungen der Formel (9) können durch Umsetzung einer geeigneten substituierten Aminosäure der Formel (10)
- R¹¹O&sub2;CCH(L-Z)NH&sub2; (10)
- (worin R¹¹ wie oben definiert ist) mit einem Reagenz HalOC(CH&sub2;)mNHR¹³ (worin Hal für ein Halogenatom steht) in Anwesenheit einer Base, wie etwa Triethylamin, mit anschließender Umsetzung mit Ammoniak in einem Lösungsmittel, wie etwa Methanol, hergestellt werden.
- Die Zwischenverbindungen der Formel (10) sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können durch Verfahren hergestellt werden, die analog jenen sind, die für die Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden.
- Bei einem anderen Verfahren können die Zwischenverbindungen der Formel (7) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (11)
- R¹³HNCH(L-Z)CH&sub2;N(R¹³)CH&sub2;(CH&sub2;)NHR¹³ (11)
- mit einer Verbindung R¹³OCH&sub2;(CH&sub2;)OR¹³ in Anwesenheit einer Base, wie etwa Cäsiumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid, hergestellt werden.
- Die Zwischenverbindungen der Formel (11) können durch Reduktion von Verbindungen der Formel (12)
- H&sub2;NCH(L-Z)CONHCH&sub2;(CH&sub2;)NHR¹³ (12)
- unter Verwendung von beispielsweise Boran nach obiger Beschreibung mit anschließender Umsetzung zur Einführung der Schutzgruppe R¹³ zum Beispiel mit p-Toluolsulfonylchlorid nach obiger Beschreibung hergestellt werden.
- Die Zwischenverbindungen der Formel (12) können durch Umsetzung einer geeignet substituierten Aminosäure der Formel (13)
- H&sub2;NCH(L-Z)CO&sub2;R¹&sup4; (13)
- (worin R¹&sup4; wie oben definiert ist) mit einem Diamin H&sub2;NCH&sub2;(CH&sub2;)NH&sub2; bei hoher Temperatur, z.B. bei Rückflußtemperatur, hergestellt werden.
- Die Aminosäuren der Formel (13) sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können durch Verfahren hergestellt werden, die analog jenen sind, die zur Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden.
- Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele erläutert.
- Zu einer Lösung von p-Cyanobenzyldiethylmalonat (5,50 g) in trockenem Ethanol (500 ml) wurde 1,7-Diamino-4-aza-heptan (2,62 g) zugesetzt und die Mischung 5 Tage lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand über Silika chromatographiert [Elution mit 1 % NH&sub4;OH, 40 % Methanol, 59 % CH&sub2;Cl&sub2;], um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu ergeben (990 mg); Schmp. 263-265ºC m/e (chemische Ionisation, NH&sub3;) 315 (M&spplus;+1), 316 (M&spplus;+2); ∂ H (CDCl&sub3;) 7,53 (2H,d), 7,50 (2H, br NHCO), 7,34 (2H, d), 3,65 (2H, mult.) 3,34 (2H,d), 3,23 (1H, mult.), 3,21 (2H, d), 2,9-2,8 (2H, mult.), 2,68 (2H, mult.) 1,73 (2H, mult.), 1,56 (2H+1H, mult.).
- Zu einer Suspension der Zwischenverbindung 1 (628 mg) in Dichlormethan (20 ml) wurden Triethylamin (200 mg) und p-Toluolsulfonylchlorid (381 mg) zugesetzt und die Mischung wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Filtration wurde der Rückstand über Silika chromatographiert (CH&sub2;Cl&sub2;-Methanol), um die Titelverbindung als farblosen Schaum zu ergeben (749 mg) m/e [desorptionschemische Ionisation (NH&sub3;)] 469 (M&spplus;+1), 468, 289, 255, 215, 157, I.R. (KBr), 3300 (NH), 2215 (CN), 1670, 1640, 1530 (br.s.), 1160 cm&supmin;¹; ∂ H(CD&sub3;OD), 7,74 (2H,d), 7,65 (2H,d), 7,43 (4H mult.), 3,49-3,11 (9H,m), 2,91-2,82 (2H,m), 2,47 (3H,s), 1,74 (2H,m), 1,60 (2H,m).
- Zu einer Suspension der Zwischenverbindung 2 (468 mg) wurde eine 1M Boran-Tetrahydrofuran-Lösung (20 ml) zugesetzt und die Mischung 36 Stunden unter Rücklluß erhitzt. Das überschüssige Boran wurde durch langsame Zugabe von Methanol (5 ml) zerstört und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der mit 6M HCl (15 ml) behandelt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach der Abtrennung des Wassers wurde der Rückstand in einem minimalen Volumen von 2M KOH-Lösung aufgenommen und mit Chloroform (3 x 20 ml) extrahiert. Die Abtrennung des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (400 mg). m/e (chemische Ionisation, NH&sub3;) 446 (M&spplus;+2), 445 (M&spplus;+1), 324, 289, 229, ∂ H(CDCl&sub3;) 7,67 (2H,d), 7,29 (2H,d), 7,23 (2H,d), 7,11 (2H,d), 3,83 (2H,s), 3,27-3,16 (4H,m), 2,86-2,77 (4H,m), 2,62-2,52 (4H,m), 2,48-2,45 (2H,d), 2,42 (3H,s), 2,17-1,91 (4H,m), 1,78-1,68 (4H,m). ∂ c(CDCl&sub3;), 143,2) 129,6, 129,0, 127,4, 127,1, 51,8, 46,1, 45,9, 45,2, 38,3, 37,7, 26,6, 21,5, I.R. (Nujol) 3300 (NH), 1590, 1160 cm&supmin;¹.
- Zu einer Lösung der Zwischenverbindung 3 (400 mg) in HBr-Essigsäure (45 %, 25 ml) wurde Phenol (0,5 g) zugesetzt und die Mischung auf 110ºC 36 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ein farbloser Feststoff abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet (K&sub2;CO&sub3;), um die Titelverbindung zu ergeben (525 mg) I.R. (KBr) 3600-3300 (br,NH), 2890, 1585 cm&supmin;¹ ∂ H (D&sub2;O) 7,11 (2H,d), 7,06 (2H,d), 3,79 (2H,s), 3,13-2,78 (12H,m), 2,56 (2H,d), 2,29 (1H,m), 1,81-1,69 (4H,m).
- Zu einer wässerigen Lösung der Zwischenverbindung 4 (525 mg, pH 6,8, 5 ml) wurde eine Lösung von p-Nitrophenylacetat (543 mg) in Dioxan (5 ml) zugesetzt und die Mischung bei 35ºC 18 Stunden gerührt. Nach dem Waschen mit Ether (3 x 10 ml) wurde der pH-Wert der Lösung auf 13,5 angehoben und die Lösung mit Chloroform (5 x 10 ml) extrahiert, getrocknet (K&sub2;CO&sub3;), filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben (228 mg), m/e (chemische Ionisation, NH&sub3;) 334 (M&spplus;+2), 333 (M&spplus;+1), ∂ H (CDCl&sub3;) 7,25 (2H,d), 7,16 (2H,d) 4,39 (2H,d), 3,48 (2H,s), 2,87- 2,53 (14H,m) 2,17 (1H,m), 2,02 (3H,s) 1,85-1,40 (7H,m).
- Zu einer Lösung der Zwischenverbindung 5 (166 mg) in trockenem Acetonitril (5 ml) wurde wasserfreies Natriumcarbonat (170 mg) und Ethylbmmacetat (251 mg) zugesetzt und die Mischung 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Filtration und Abtrennung des Lösungsmittels wurde der Rückstand über neutralem Aluminumoxid chromatographiert (Aktivität II/III, 3 % Methanol/CH&sub2;Cl&sub2;), um die Titelverbindung als farblosen Gummi zu ergeben (59 mg) m/e (chemische Ionisation, NH&sub3;) gefunden 590.372253 (berechnet 590.3679504) 591 (M&spplus;+1), 590 (M&spplus;) 547, 503, 428, I.R. (flüssiger Film) 3280 (NHCO), 2920, 1735, 1660 cm&supmin;¹. ∂ H (CDCl&sub3;) 7,16 (4H,m), 5,80 (1H,m), 4,39 (2H,d), 4,13 (6H,q), 3,23 (4H,s), 3,19 (2H,s), 2,85-2,53 (8H,m), 2,45- 2,23 (7H,m), 2,02 (3H,s), 1,78-1,60 (4H,m), 1,29-1,23 (6H, + 3H,t+t).
- 2,6-Diamino-1-hexansäure-Methylester-Dihydrochlorid (10,283 g) wurde in kleinen Mengen (als Feststoff) wahrend eines Zeitraums von 50 Minuten zu Ethylendiamin (100 ml) bei 90ºC unter Rühren zugesetzt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde dann 6 Stunden auf 140ºC angehoben, worauf das Ethylendiamin durch Vakuumdestillation abgetrennt wurde, um ein braunes zurückbleibendes Öl zu ergeben, das in 4M NaOH (25 ml) auf enommen und Vakuum getrocknet wurde. Methanol (30 ml) wurde zugesetzt, die Lösung abfiltriert, das Methanol abgetrennt (Buchi) und der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) aufgelöst, dann filtriert und das Filtrat im Rotationsverdampfer eingedampft, um die Titelverbindung als klares braunes Öl zu ergeben (8,827 g). I.R (dünner Film) 3300/3280 3060 2930 2860 1650 1570 1470 1320 cm&supmin;¹.
- Die Zwischenverbindung 7 (3,754 g) und Boran-Tetrahydrofuran (130 mMol, 130 ml) wurden 21 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abtrennung der flüchtigen Anteile wurde das Aminoboran mit Methanol (2 x 100 ml) gewaschen und mit 6M HCl (150 ml, 110ºC) 3 Stunden hydrolysiert. Die entstehende Lösung wurde eingedampft, Methanol (20 ml) wurde zugesetzt und es wurde weiter eingedampft, um die Titelverbindung (6,279 g) als weißen hygroskopischen Feststoff zu ergeben.
- Die Zwischenverbindung 8 (6,16 g) und Kaliumhydroxid (4,4 g) wurden in Wasser (50 ml) gelöst und Kupfercarbonat (2,603 g) wurde unter Rühren zugesetzt. Fortgesetztes Rühren während 30 Minuten bei 50ºC ergab eine intensiv blaue Lösung, die auf 0ºC abgekühlt wurde, worauf 2,5 ml Benzoylchlorid in Portionen von 0,25 ml während 90 Minuten zugesetzt wurde, wobei der pH-Wert durch periodischen Zusatz von KOH- Pellets auf über 9 gehalten wurde. Dann wurde die Lösung eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert und das Filtrat 30 Minuten mit H&sub2;S behandelt. Die Lösung wurde nocheinmal filtriert, um ein grüngelbes Filtrat zu ergeben, das bei Zusatz von KOH auf pH14 dunkelgrün wurde, wobei eine geringe Menge eines grünen Niederschlags ausfiel. Dieser wurde abfiltriert, das Filtrat auf ein Volumen von 40 ml eingedampft und intensiv (13 x) mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und eingedampft, um die Titelverbindung als schwach gelbes Öl zu ergeben (2,152 g). ¹H-NMR (250 MHz), δ (CDCl&sub3;): 1,57 (m, 16H, CH&sub2;, NH, NH&sub2;) 2,37 (dd, 1H, CH), 2,67 (m 3H, CH&sub2;N), 2,79 (m, 3H, CH&sub2;N).
- Die Zwischenverbindung 9 (1,978 g) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Tosylchlorid (5,087 g) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) zugesetzt und die Mischung dann 2 ½ Stunden bei Raumtemperatur geruhrt. Daraufhin wurde die Losung mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet (K&sub2;CO&sub3;), filtriert und zu einem öligen braunen Rückstand eingedampft, der neuerlich in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) gelöst wurde. Nach wenigen Minuten fiel ein weißer Feststoff aus, der abfiltriert und mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (1,701 g).
- DSC (Silika; 5 % Methanol in CH&sub2;Cl&sub2;) Rf 0,44, m/e [desorptionschemische Ionisation (Methanol)] 741 (M&spplus;+1), 740 (M&spplus;).
- Die Zwischenverbindung 10 (3,70 g) wurde in wasserfreiem Methylformamid (200 ml) gelöst und Cäsiumcarbonat (3,26 g) wurde unter trockenem Stickstoff zugesetzt. Eine Lösung von Ethylenglykolditosylat (1,85 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (50 ml) wurde langsam unter Rühren während 4 Stunden zugesetzt. Dann wurde weiter über Nacht (20ºC) gerührt und anschließend die Temperatur 3 Stunden lang auf 65ºC angehoben. Das Dimethylformamid wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Chloroform (200 ml) gelöst, mit Wasser gewaschen (3 x 30 ml) und getrocknet (K&sub2;CO&sub3;). Der Rückstand wurde in einem minimalen Volumen von CH&sub2;Cl&sub2; (15 ml) gelöst und langsam wurde Ethanol bis zur beginnenden Trübung zugesetzt. Der Kolben wurde über Nacht auf -20ºC abgekühlt und die Titelverbindung (2,6 g) schied sich als farbloser Feststoff aus. m/e [desorptionschemische Ionisation (CHCl&sub3;)]: 767 (M&spplus;+1), 766 (M&spplus;) (100 %).
- In einem Kolben wurde zur Zwischenverbindung 11 (1,2g) unter Stickstoff Ethanol (2 ml) zugesetzt und anschließend flüssiger Ammoniak (100 ml) in dem Kolben kondensieren gelassen. Metallisches Lithium (0,38 g) wurde zugesetzt und es entwickelte sich eine intensive blaue Farbe, die innerhalb von 20 Minuten verging. Nach dem Abdampfen des NH&sub3; (4 Stunden) wurde Wasser (20 ml) zugesetzt und die Lösung zur Trockene abgedampft, in 6 M HCl (20 ml) aufgenommen, mit Ether (3 x 20 ml) gewaschen, zur Trockene eingedampft und neuerlich in 6M KOH (20 ml) aufgelöst und mit Dichlormethan (5 x 20 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung (360 mg) zu ergeben. m/e [desorptionschemische Ionisation (Methanol)]: 305 (M&spplus;+1).
- Die Zwischenverbindung 6 (59 mg) wurde zu 6M HCI (5 ml) zugesetzt und bei 110ºC 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, um im Anschluß an die Abtrennung der flüchtigen Bestandteile die Titelverbindung zu ergeben. Die Titelverbindung erwies sich in der Kationentauscher-HPLC als homogen (Synchropak TSK DEAE, Ammoniumacetat (pH7), CH&sub3;CN). m/e (FAB, Glyzerin) 465 (M&spplus;+1), 464 (M&spplus;).
- (a) Die Verbindung von Beispiel 1 (2,6 mg) in 0,5M 1,4-Piperazin-bis-(ethansulfonsäure) [PIPES; pH 6,8, 300ul] wurde zu dem Sulfitsalz des n-Hydroxysuccinimidesters von N- (4-Carboxycyclohexylmethyl)-maleimid [Yamada et al., Eur. J. Biochem., (1979), 101, 395; 10 mg] in 1,4-Dioxan (300 ml) zugesetzt. Die Reaktion wurde durch Hochleistungs- Flüssigchromatographie (HPLC) unter Verwendung einer polymeren Umkehrphasensäule (PLRP, 100 Å, 15 cm x 4,4 mm innerer Durchmesser) überwacht, wobei die folgenden Bedingungen eingehalten wurden: Zeit
- A = H&sub2;O, B = 1M Ammoniumacetat pH 6,5, C = CH&sub3;CN.
- λ= 268 nm, Fließgeschwindigkeit = 1,0 ml/min.
- Das gewünschte Produkt eluierte nach 19 Minuten und wurde präperativ gereinigt, um eine Lösung (etwa 5 ml, 500uM) einer Verbindung der Formel (1) zu ergeben, in welcher m für 2, n für 2, p für 1 steht, -(CH&sub2;)qR¹, -(CH&sub2;)qR² und -(CH&sub2;)qR³ bedeuten jeweils -CH&sub2;CO&sub2;H und -L-Z ist eine Gruppe
- (b) Die in 2(a) hergestellte Lösung wurde unter Verwendung von Essigsäure/Wasser (25 % Vol./Vol.) auf pH 5 eingestellt und zu 90 ul derselben wurde ¹¹¹InCl&sub3; (10 ul, 112 uCi) zugesetzt und die Reaktion 1 Stunde bei 55ºC belassen. Die Mischung wurde dann durch HPLC unter Verwendung des obigen Programms und mit radiometrischer Bestimmung gereinigt. Der oben beschriebene ¹¹¹In-Komplex der Verbindung der Formel (1) eluierte nach 18 Minuten und wurde aufgefangen und auf ein geringes Volumen (etwa 100 ul) eingeengt.
- (c) Der monoklonale Antikörper B72.3 [Colcher, D. et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA (1981), 78, 3199; 1,2 mg, vorangehend mit Traut'schem Reagenz modifiziert, um 5,7 Thiole/Antikörper freizusetzen] in 0,3 M Phosphatpuffer (der 2 mMol Ethylendiamintetraessigsäure enthielt; pH 8,0; 110 ul) wurde zu dem in 2(b) hergestellten ¹¹¹In-Komplex zugesetzt und die Mischung über Nacht bei 4ºC inkubiert, worauf durch PD-10 Gelflltrations-Chromatographie gereinigt wurde, um den ¹¹¹In-Komplex des Konjugats der Formel (2) zu ergeben, in welchem in für 2, n für 2, p für 1 steht, (CH&sub2;)qR¹, (CH&sub2;)qR² und -(CH&sub2;)qR³ jeweils -CH&sub2;CO&sub2;H bedeuten, L-Z¹ für
- steht, z eine ganze Zahl von 1 oder größer ist und Ab ein monoklonaler Antikörper B72.3 ist.
- Das Konjugat wurde in Mäuse injiziert und die Gewebsverteilung des ¹¹¹In wurde nach 4 Stunden und nach 24 Stunden bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Gewebe 4 Stunden * 24 Stunden ** % Dosis/g Gewebe % gesamte injizierte Dosis Blut Nieren Leber Lungen Milz Magen Dünndarm Dickdarm * Mittelwert aus 2 Mäusen ** Mittelwert aus 2 Mäusen
- Bei Vergleichsversuchen unter Verwendung von freiem ¹¹¹In und an Mikrozyklus allein gebundenem ¹¹¹In verschwand die gesamte Radioaktivität aus den Geweben innerhalb weniger Stunden. Das Verbleiben von ¹¹¹In in den Geweben nach 24 Stunden, wie es aus Tabelle 1 hervorgeht, bedeutet, daß der in 2(c) beschriebene Indiumkomplex durch den Antikörper gebunden ist.
- Lithiumhydroxid-Monohydrat (14,5 mg) und 2-Bromessigsäure (31,0 mg) wurden zur Zwischenverbindung 12 (20 mg) in Wasser (0,476 ml) zugesetzt, wobei der pH-Wert je nach Notwendigkeit unter Zugabe von weiterem Lithiumhydroxid auf pH 12 und darüber gehalten wurde. Die Lösung wurde auf 80ºC erhitzt und die Reaktion durch Umkehrphasen-Hochleistungs-Flüssigchromatographie unter Verwendung von Lys 1 und dem folgenden Programm überwacht:
- PUFFER: A = 0,1 % Trifluoressigsäure/H&sub2;O
- PUFFER: B = 0,1 % Trifluoressigsäure/CH&sub3;CN
- = 254 nm; Strömung = 1,4 ml/Minute Zeit (T; Min.) Gleichgewichtszeit = 10 Minuten.
- Während der Reaktion baute sich ein größerer Peak innerhalb von 30 Minuten bei T 0 11,43 und ein kleinerer Peak bei T = 12,077 auf. Von dem größeren Peak wurde angenommen, daß er die dicarhoxylierte Spezies war, und es erfolgten daher weitere Zugaben von Säure zu der Reaktionslösung während eines Zeitraums von 24 Stunden, um die Ausbeute an Produkt bei T = 12,077 zu maximieren.
- Nach 24 Stunden wurde die Reaktionslösung einer präparativen Hochleistungs-Flüssigchromatographie unter Verwendung von Lys 1 unterworfen, um die Titelverbindung von Teil (a) zu ergeben (100,9 mg); m/e 479 (M&spplus;+1).
- Die Verbindung von Teil (a) [5 mg] wurde in 6M HCl (3 ml) gelöst und unter Stickstoff 18 Stunden lang auf 130ºC erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum getrocknet und der Rückstand neuerlich in trockenem Dimethylformamid aufgelöst. Trocknung und neuerliches Auflösen in Dimethylformamid wurden dreimal wiederholt, um die Titelverbindung von Teil (b) zu ergeben, die in der folgenden Reaktion ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
- (c) Der p-Nitrophenylester des 2-Vinyl-6-methoxyessigsäure-pyridins (3,0 mg) in trockenem Dimethylformamid (0,5 ml) wurde zu dem im obigen Teil (b) hergestellten Amin zugesetzt, worauf Diisopropylethylamin (9,0 mg) zugegeben wurden. Die Reaktion wurde durch Umkehrphasen-Hochleistungs-Flüssigchromatographie unter Verwendung von Lys 1 und dem im obigen Teil (a) beschriebenen Programm überwacht. Das Produkt, das bei T = 10,5 Min. beobachtet wurde, wurde aufgefangen und lyophilisiert, um die Titelverbindung zu ergeben [3,0 mg] m/e (FAB, Glyzerin) 550 (M&spplus;+1). Die Titelverbindung eluiert bei T = 8,10 bei Anionenaustauscher-Chromatographie (Synchropak AX101), wobei das folgende Programm verwendet wurde:
Claims (11)
1. Eine Verbindung der Formel (1):
worin R¹, R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein
Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl-, -CO&sub2;H, -SO&sub3;H,
-PO&sub3;H&sub2; oder
-Gruppe (worin R&sup4; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl
- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppe steht) bedeuten;
L eine kovalente Bindung oder eine Verbindungsgruppe, die eine gegebenenfalls
substituierte geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylen-, C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenylen- oder C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-
Alkinylen-Kohlenwasserstoffkette umfaßt, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Heteroatome, ausgewählt aus -O- oder -S-, oder durch eine oder mehrere -N(R&sup5;)- (worin
R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet), -CON(R&sup5;)-, -N(R&sup5;)CO-,
C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkan-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-aromatische oder C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-heternaromatische Gruppen
unterbrochen ist, darstellt;
worin die wahlweisen Substituenten ausgewählt sind aus Fluor-, Chlor-, Brom- oder
Jodatomen oder Gruppen, die ausgewählt sind aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro,
-N(R&sup6;(R&sup7;), [worin R&sup6; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht und R&sup7;
eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet] und einer Gruppe der Formel -(CH&sub2;)nCON(R&sup8;)(R&sup9;)
[worin n für null oder eine ganze Zahl von inklusive 1 bis 4 steht, R&sup8; ein Wasserstoffatom
oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet und R&sup9; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls
mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Nitro-, Amino- oder Hydroxygruppen
substituiert ist, darstellt;
Z ein Wasserstoffatom oder ein reaktive funktionelle Gruppe, die zur Reaktion mit einer
Thiol-, Amino-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aldehyd-, aromatischen oder heteroaromatischen
Gruppe befähigt ist, bedeutet,
mit der Maßgabe, daß, wenn L eine kovalente Bindung ist, Z die genannte reaktive
funktionelle Gruppe darstellt;
und Metallkomplexe und/oder Salze derselben.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in welcher R¹, R² und R³ jeweils eine -CO&sub2;H
Gruppe darstellen.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in welcher Z für ein Halogenatom oder eine
Gruppe, ausgewählt aus -SH, -NH&sub2;, Hydrazin oder einem Derivat desselben, -NCO,
-NCS, -COR¹&sup0; (worin R¹&sup0; ein Halogenatom oder eine N&sub3;-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-
Aryloxy-, Imidyloxy- oder Imidazolyloxygruppe darstellt), Imid-, -Het¹-C(Het²)-CH&sub2;
(worin Het¹ und Het², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine
stickstoffhaltige heterozyklische Gruppe stehen oder Het¹ eine stickstoffhaltige
heterozyklische Gruppe und Het² ein Wasserstoffatom bedeuten) oder ein Dion der
Formel
(worin R¹¹ eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe darstellt) steht.
4. Ein Metallkomplex einer Verbindung der Formel (1), wie sie in einem der
vorhergehenden Ansprüche definiert ist, worin das Metall Indium oder Gallium ist.
5. Ein Indiumkomplex einer Verbindung der Formel (1), wie sie in den Ansprüchen 1 bis
3 definiert ist.
6. Eine Konjugatverbindung, die eine Verbindung der Formel (1) umfaßt:
worin R¹, R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein
Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl-, -CO&sub2;H, -SO&sub3;H,
-PO&sub3;H&sub2; oder
-Gruppe (worin R&sup4; für ein Wasserstoffatom, eine
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloder C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppe steht) bedeuten;
L eine kovalente Bindung oder eine Verbindungsgruppe, die eine gegebenenfalls
substituierte geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylen-, C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenylen- oder C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-
Alkinylen-Kohlenwasserstoffkette umfaßt, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Heteroatome, ausgewählt aus -O- oder -S-, oder durch eine oder mehrere -N(R&sup5;)- (worin
R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet), -CON(R&sup5;)-, -N(R&sup5;)CO-,
C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkan-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-aromatische oder C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-heteroaromatische Gruppen
unterbrochen ist, darstellt;
worin die wahlweisen Substituenten ausgewählt sind aus Fluor-, Chlor-, Brom- oder
Jodatomen oder Gruppen, die ausgewählt sind aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro,
-N(R&sup6;)(R&sup7;), [worin R&sup6; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht und R&sup7;
eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet] und einer Gruppe der Formel (CH&sub2;)nCON(R&sup8;)(R&sup9;)
[worin n für null oder eine ganze Zahl von inklusive 1 bis 4 steht, R&sup8; ein Wasserstoffatom
oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet und R&sup9; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls
mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Nitro-, Amino- oder Hydroxygruppen
substituiert ist, darstellt;
Z ein Wasserstoffatom oder ein reaktive funktionelle Gruppe, die zur Reaktion mit einer
Thiol-, Amino-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aldehyd-, aromatischen oder heteroaromatischen
Gruppe befähigt ist, bedeutet,
mit der Maßgabe, daß, wenn L eine kovalente Bindung ist, Z die genannte reaktive
funktionelle Gruppe darstellt;
und ein Metallkomplex und/oder Salz derselben, gekoppelt an ein Protein, Peptid oder
Kohlenhydrat.
7. Eine Konjugatverbindung der Formel (2)
worin R¹, R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein
Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl-, -CO&sub2;H, -SO&sub3;H,
-PO&sub3;H&sub2; oder
-Gruppe (worin R&sup4; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl
- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppe steht) bedeuten;
L eine kovalente Bindung oder eine Verbindungsgruppe, die eine gegebenenfalls
substituierte geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylen-, C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenylen- oder C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-
Alkinylen-Kohlenwasserstoffkette umfaßt, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Heteroatome, ausgewählt aus -O- oder -S-, oder durch eine oder mehrere -N(R&sup5;)- (worin
R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet), -CON(R&sup5;)-, -N(R&sup5;)CO-,
C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkan-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-aromatische oder C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-heteroaromatische Gruppen
unterbrochen ist, darstellt;
worin die wahlweisen Substituenten ausgewählt sind aus Fluor-, Chlor-, Brom- oder
Jodatomen oder Gruppen, die ausgewählt sind aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro,
-N(R&sup6;)(R&sup7;), [worin R&sup6; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht und R&sup7;
eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet] und einer Gruppe der Formel (CH&sub2;)nCON(R&sup8;)(R&sup9;)
[worin n für null oder eine ganze Zahl von inklusive 1 bis 4 steht, R&sup8; ein Wasserstoffatom
oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet und R&sup9; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls
mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Nitro-, Amino- oder Hydroxygruppen
substituiert ist, darstellt;
Z¹ der Rest einer reaktiven funktionellen Gruppe ist, die zur Reaktion mit einer Thiol-,
Amino-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aldehyd-, aromatischen oder heteroaromatischen Gruppe
befähigt ist,
W null oder eine ganze Zahl 1 ist;
z eine ganze Zahl 1 oder größer ist;
Ab ein Antikörper ist; und Metallkomplexe und/oder Salze derselben.
8. Eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (1) nach der Definition von
Anspruch 1 oder einen Metallkomplex und/oder ein Salz derselben gemeinsam mit einem
oder mehreren pharmazeutisch verwendbaren Trägern umfaßt.
9. Eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (2) nach der Defintion von
Anspruch 7 oder einen Metallkomplex und/oder ein Salz derselben mit einem oder
mehreren pharmazeutisch verwendbaren Trägern umfaßt.
10. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) nach der Definition
von Anspruch 1 oder eines Metallkomplexes derselben, bei welchem Verfahren eine
Verbindung der Formel (3)
[worin L und Z die für die Verbindung der Formel (1) definierte Bedeutung haben] oder
ein Metallkomplex derselben mit einem Reagenz R¹CH&sub2;D [worin D eine verdrängbare
Gruppe ist und R¹ die für die Verbindung der Formel (1) definierte Bedeutung hat]
umgesetzt wird.
11. Ein Verfahren zur Herstellung einer Konjugatverbindung der Formel (2) nach der
Definition von Anspruch 7, welches Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel
(1) nach der Definition von Anspruch 1 mit einem Antikörper Ab umfaßt.
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