JPWO2004111012A1 - イミダゾリジン誘導体 - Google Patents
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- A61P5/28—Antiandrogens
Abstract
Description
4−[3’−(3”−アミノスルホニルプロピル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(4”−アミノスルホニルブチル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(6”−アミノスルホニルヘキシル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(7”−アミノスルホニルヘプチル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(8”−アミノスルホニルオクチル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(9”−アミノスルホニルノニル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(5”−アミノスルホニルペンチル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(4”−N,N−ジメチルアミノスルホニルブチル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(3”−N,N−ジメチルアミノスルホニルプロピル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(5”−N,N−ジメチルアミノスルホニルペンチル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(6”−N,N−ジメチルアミノスルホニルヘキシル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(7”−N,N−ジメチルアミノスルホニルヘプチル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(8”−N,N−ジメチルアミノスルホニルオクチル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(9”−N,N−ジメチルアミノスルホニルノニル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(3”−N−メチルアミノスルホニルプロピル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(4”−N−メチルアミノスルホニルブチル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(5”−N−メチルアミノスルホニルペンチル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;および
4−[3’−(2”−アミノスルホニルエチル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル、
からなる群から選択される、式(I)に記載の記載の化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物を提供する。
式(II)
RaおよびRbは同一または異なっていてよく、1またはそれ以上のW1により置換された炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、1またはそれ以上のW1により置換されていてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキルカルボニル基、1またはそれ以上のW2により置換されていてもよいアリールカルボニル基、1またはそれ以上のW1により置換されていてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシカルボニル基、1またはそれ以上のW2により置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基、1またはそれ以上のW1により置換されていてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキルアミノカルボニル基、1またはそれ以上のW1により置換されていてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のジアルキルアミノカルボニル基、1またはそれ以上のW1により置換されていてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルホニル基、1またはそれ以上のW2により置換されていてもよいアリールスルホニル基、ならびにR1およびR2からなる群から選択され、
または、RaおよびRbは一緒になって、基=CH−W3を形成してもよく、
W1は、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキルチオ基、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルホニル基、1またはそれ以上のW2により置換されていてもよいアリール基、1またはそれ以上のW2により置換されていてもよいアリールオキシ基、または1またはそれ以上のW2により置換されていてもよい炭素数1〜3のアラルキルオキシ基であり;
W2は、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のハロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、またはニトロ基であり;
W3は、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキルアミノ基、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のジアルキルアミノ基であり;
R1およびR2は、既に定義したとおりであり;
Rcは、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基である。]
で表される化合物を、4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネートと反応させ、式(III)
で表される化合物を得る工程、ならびに
RaおよびRbの少なくとも一方が、R1およびR2以外である場合は、脱保護の工程を含む前記方法が提供される。
発明を実施するための好ましい形態
[一般的合成法]
本発明の一般式(I)で示される化合物は、例えば以下に示すA法〜D法に従って、または目的化合物に応じてA法〜D法を一部変更した方法に従って製造することができる。
反応時間は、反応温度等により異なるが、通常10分間〜48時間であり、好適には30分間〜24時間である。
原料である化合物9、化合物15、化合物16、化合物18および化合物19は、市販品として容易に入手することができるか、公知か、公知の方法またはそれに類似した方法に従って、容易に製造される。また、本発明で用いられる化合物16は、塩酸塩などの塩であってもよく、塩酸塩が好適に用いられる。
Rf値(シリカゲルプレート、展開溶媒;酢酸エチル:n−ヘキサン=2:1):0.31。
(第2工程)
Rf値(シリカゲルプレート、展開溶媒;酢酸エチル:n−ヘキサン=3:1):0.09。
(第3工程)
Rf値(シリカゲルプレート、展開溶媒;酢酸エチル:メタノール=3:1):0.53。
(第4工程)
Rf値(シリカゲルプレート、展開溶媒;酢酸エチル):0.56。
MS(ESI−):433.3([M−H]−)。
Rf値(シリカゲルプレート、展開溶媒;酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1):0.07。
MS(ESI):477.5([M+H]+)。
Rf値(シリカゲルプレート、展開溶媒;酢酸エチル:n−ヘキサン=1:9):0.53。
(第2工程)
Rf値(シリカゲルプレート、展開溶媒;酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1):0.35。
(第3工程)
Rf値(シリカゲルプレート、展開溶媒;酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1):0.40。
(第4工程)
Rf値(シリカゲルプレート、展開溶媒;酢酸エチル:メタノール=3:1):0.28。
MS(ESI):464.5([M+H]+)。
(第5工程)
Rf値(シリカゲルプレート、展開溶媒;酢酸エチル:メタノール=1:1):0.083。
MS(ESI):463.7([M+H]+)。
Rf値(シリカゲルプレート、展開溶媒;酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2):0.13。
(第2工程)
1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ:1.50(6H、s)、1.76−1.94(4H、m)、2.77(6H、s)、3.00−3.05(2H、m)、3.69−3.74(2H、m)、7.81(1H、dd、J=1.6,8.4Hz)、7.97(1H、d、J=1.6Hz)、8.02(1H、d、J=8.4Hz)。
Rf値(シリカゲルプレート、展開溶媒;酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2):0.48。
MS(ESI):477.5([M+H]+)。
Rf値(シリカゲルプレート、展開溶媒;酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2):0.62。
(第2工程)
Rf値(シリカゲルプレート、展開溶媒;酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1):0.32。
(第3工程)
Rf値(シリカゲルプレート、展開溶媒;酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1):0.47。
(第4工程)
Rf値(シリカゲルプレート、展開溶媒;酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1):0.18。
MS(ESI−):447.1([M−H]−)。
Rf値(シリカゲルプレート、展開溶媒;酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1):0.24。
(第2工程)
Rf値(シリカゲルプレート、展開溶媒;ジクロロメタン:メタノール=10:1):0.41。
(第3工程)
Rf値(シリカゲルプレート、展開溶媒;ジクロロメタン:メタノール=20:1):0.67。
(第4工程)
Rf値(シリカゲルプレート、展開溶媒;ジクロロメタン:メタノール=20:1):0.24。
(第5工程)
Rf値(シリカゲルプレート、展開溶媒;酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1):0.21。
(第6工程)
Rf値(シリカゲルプレート、展開溶媒;酢酸エチル:n−ヘキサン=3:1):0.21。
MS(ESI−):419.1([M−H]−)。
[試験例で用いる細胞の作成]
11A11B2細胞の作成
HeLa細胞(大日本製薬(株)より購入)を、チャコール処理した牛胎児血清(FBS)(以下、DCC−FBS)3%を含むフェノールレッドを含まないDulbecco’s Modified Eagle Medium(以下、フェノールレッドフリーDMEM)で一晩培養した。MMTV−Luc−Hygベクター(アンドロゲンレスポンスエレメントおよびハイグロマイシン耐性遺伝子を含むMouse tumor Long terminal repeatを持つルシフェラーゼのレポータープラスミド:A.T.C.C.より購入したGM−CATベクター(A.T.C.C.No.67282)のクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ遺伝子をホタルルシフェラーゼ遺伝子に置換し、さらにハイグロマイシン耐性遺伝子を挿入したベクター)とpSG5−hAR−neo(ヒトのアンドロゲン受容体の発現ベクターでSV40プロモーターの制御下にアンドロゲンレセプター遺伝子を有する、薬剤耐性遺伝子としてネオマイシン耐性遺伝子をさらに挿入したベクター)を、FuGENETM6 Transfection Reagent(Rocheより入手した)を用いてHeLa細胞にトランスフェクションした。
[試験例1]
実施例化合物および比較例化合物のアゴニスト作用の検討
11A11B2細胞を3%DCC−FBSを含むフェノールレッドフリーDMEM(以下、アッセイ培地)で1.0x104/wellとなるよう白色・クリアボトム96wellマイクロプレート(COSTAR)に播種し、一晩培養した。実施例化合物または比較例化合物を含むアッセイ培地を、実施例化合物または比較例化合物の終濃度が1、10、100、1000、10000nmol/Lとなるよう添加し(ただし、実施例1および2の化合物については終濃度が1、10、100、1000、10000、100000nmol/Lとなるよう添加し)、48時間培養後、転写活性値を測定した。転写活性はBright−GloTM Luciferase Assay System(Promega)で測定した。
[試験例2]
実施例化合物および比較例化合物のアンタゴニスト作用の検討
11A11B2細胞を3%DCC−FBSを含むフェノールレッドフリーDMEM(以下、アッセイ培地)で1.0x104/wellとなるよう白色・クリアボトム96wellマイクロプレート(COSTAR)に播種し、一晩培養した。DHTを含むアッセイ培地をDHTの終濃度が0.1nmol/Lとなるよう、実施例化合物または比較例化合物を含むアッセイ培地を、実施例化合物または比較例化合物の終濃度が1、10、100、1000、10000nmol/Lとなるようそれぞれ添加し、48時間培養後、転写活性値を測定した。転写活性はBright−GloTM Luciferase Assay System(Promega)で測定した。
比較例2:特表平10−510845の実施例15の化合物(4−[3’−(2”−N−アセチルアミノエチル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル)
比較例3、4は公知化合物であり、公知の方法で製造することができる。
Claims (13)
- nが1〜10から選択される整数である請求項1に記載の化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
- R1およびR2が水素原子である請求項1または2に記載の化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
- R1およびR2の少なくとも一方がメチル基である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
- 4−[3’−(3”−アミノスルホニルプロピル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(4”−アミノスルホニルブチル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(6”−アミノスルホニルヘキシル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(7”−アミノスルホニルヘプチル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(8”−アミノスルホニルオクチル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(9”−アミノスルホニルノニル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(5”−アミノスルホニルペンチル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(4”−N,N−ジメチルアミノスルホニルブチル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(3”−N,N−ジメチルアミノスルホニルプロピル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(5”−N,N−ジメチルアミノスルホニルペンチル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(6”−N,N−ジメチルアミノスルホニルヘキシル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(7”−N,N−ジメチルアミノスルホニルヘプチル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(8”−N,N−ジメチルアミノスルホニルオクチル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(9”−N,N−ジメチルアミノスルホニルノニル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(3”−N−メチルアミノスルホニルプロピル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(4”−N−メチルアミノスルホニルブチル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
4−[3’−(5”−N−メチルアミノスルホニルペンチル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル;および
4−[3’−(2”−アミノスルホニルエチル)−4’,4’−ジメチル−5’−オキソ−2’−チオキソ−1’−イミダゾリジニル]−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル
からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物を有効成分として含有する抗アンドロゲン剤。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物を有効成分として含有する、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症から選択される疾患の予防または治療剤。
- アンドロゲン受容体アンタゴニストとして作用する医薬の製造のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物の使用。
- 式(I)
[式中、n、R1、およびR2は、請求項1で定義したとおりである。]
で表される化合物を製造する方法であって、
式(II)
[式中、nは1〜20から選択される整数であり;
RaおよびRbは同一または異なっていてよく、1またはそれ以上のW1により置換された炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、1またはそれ以上のW1により置換されていてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキルカルボニル基、1またはそれ以上のW2により置換されていてもよいアリールカルボニル基、1またはそれ以上のW1により置換されていてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシカルボニル基、1またはそれ以上のW2により置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基、1またはそれ以上のW1により置換されていてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキルアミノカルボニル基、1またはそれ以上のW1により置換されていてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のジアルキルアミノカルボニル基、1またはそれ以上のW1により置換されていてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルホニル基、1またはそれ以上のW2により置換されていてもよいアリールスルホニル基、ならびにR1およびR2からなる群から選択され、
または、RaおよびRbは一緒になって、基=CH−W3を形成してもよく、
W1は、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキルチオ基、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルホニル基、1またはそれ以上のW2により置換されていてもよいアリール基、1またはそれ以上のW2により置換されていてもよいアリールオキシ基、または1またはそれ以上のW2により置換されていてもよい炭素数1〜3のアラルキルオキシ基であり;
W2は、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のハロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、またはニトロ基であり;
W3は、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキルアミノ基、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のジアルキルアミノ基であり;
R1およびR2は、請求項1で定義したとおりであり;
Rcは、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基である。]
で表される化合物を、4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネートと反応させ、式(III)
[式中、n、Ra、およびRbは、既に定義したとおりである。]
で表される化合物を得る工程、ならびに
RaおよびRbの少なくとも一方が、R1およびR2以外である場合は、脱保護の工程を含む前記方法。
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