JPH04308579A - 新規なフェニルイミダゾリジン類、それらの製造法、薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、新規なフェニルイミ
ダゾリジン類、それらの製造法、薬剤としての使用及び
それらを含有する製薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】特公昭４８−８７０３０号には、３−フ
ェニル−２−チオヒダントイン類が記載されており、こ
れらはある種の植物の発芽を抑制するものとして示され
ている。また、仏国特許第２３２９２７６号には、イミ
ダゾリジン類が記載され、これらは抗男性ホルモン活性
を有するものとして示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、これ
らの特許に記載の化合物とは異なるフェニルイミダゾリ
ジン化合物を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】従って、本発明は、次の
一般式（Ｉ）

【化１６】 ｛ここで、Ｒ１　はシアノ若しくはニトロ基又はハロゲ
ン原子を表わし、Ｒ２　はトリフルオルメチル基又はハ
ロゲン原子を表わし、基−Ａ−Ｂ−は次式

【化１７】 （ここで、Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｒ３　は下
記の基 ・水素原子、及び ・多くとも１２個の炭素原子を含有するアルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール又はアリールアルキル基
（これらの基はヒドロキシル基、ハロゲン原子、メルカ
プト基、シアノ基、多くとも７個の炭素原子を含有する
アシル若しくはアシルオキシ基、置換されていてもよい
Ｓ−アリール基（ここで、硫黄原子はスルホキシド又は
スルホンの形で酸化されていてもよい）、遊離の、エス
テル化された、アミド化された若しくは塩形成されたカ
ルボキシル基、アミノ基、モノ若しくはジアルキルアミ
ノ基又は硫黄、酸素若しくは窒素原子のうちから選択さ
れる１個以上のヘテロ原子を含有する３〜６員の複素環
式基のうちから選択される１個以上の置換基で置換され
ていてもよく、前記アルキル、アルケニル又はアルキニ
ル基はさらに１個以上の酸素、窒素又は硫黄原子（硫黄
原子はスルホキシド又はスルホンの形で酸化されていて
もよい）で中断されていてもよく、また前記アリール又
はアリールアルキル基はアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキ
シ又はトリフルオルメチル基で置換されていてもよい）
の基のうちから選択され、Ｙは酸素若しくは硫黄原子又
は＝ＮＨ基を表わす｝の化合物（但し、基−Ａ−Ｂ−が
次式

【化１８】 （ここで、Ｘは酸素原子を表わし、Ｒ３　は水素原子を
表わす）基を表わし、Ｙが酸素原子又はＮＨ基を表わし
、Ｒ２　がハロゲン原子又はトリフルオルメチル基を表
わし且つＲ１　がニトロ基又はハロゲン原子を表わす化
合物を除く）に関する。

【０００５】

【発明の具体的な説明】Ｒ３　の定義については、使用
した定義は下記の意味を有する。多くとも１２個の炭素
原子を含有するアルキル基は、例えば、直鎖又は分岐鎖
状のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル
、ｓｅｃ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｔ−ヘキシル、ヘプチル、
オクチル、デシル、ウンデシ又はドデシル基を意味する
ものと解されたい。多くとも４個の炭素原子を含有する
アルキル基、特にメチル、エチル、プロピル及びイソプ
ロピル基が好ましい。多くとも１２個の炭素原子を含有
するアルケニル基は、例えばビニル、アリル、１−プロ
ペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニル基を意味
するものと解されたい。多くとも４個の炭素原子を含有
するアルケニル基、特にビニル又はアリル基が好ましい
。 多くとも１２個の炭素原子を含有するアルキニル基は、
例えば、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニ
ル又はヘキシニル基を意味するものと解されたい。多く
とも４個の炭素原子を含有するアルキニル基、特にエチ
ニル及びプロパルギル基が好ましい。

【０００６】アリール基は、フェニル若しくはナフチル
基のような炭素環式アリール基又は好ましくは酸素、硫
黄及び窒素原子のうちから選択される１個以上のヘテロ
原子を含有する５若しくは６員の複素環式アリール基を
意味するものと解されたい。５員の複素環式アリール基
のうちでは、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル
、オキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラ
ゾリル及びイソオキサゾリル基が挙げられる。６員の複
素環式アリール基のうちでは、ピリジル、ピリミジニル
、ピリダジニル及びピラジニル基が挙げられる。縮合ア
リール基のうちでは、インドリル、ベンゾフラニル、ベ
ンゾチエニル及びキノリニル基が挙げられる。フェニル
基が好ましい。アリールアルキル基は、前記のアルキル
基と前記のアリール基との組合せから生じる基を意味す
るものと解されたい。ベンジル又はフェニルエチル基が
好ましい。

【０００７】ハロゲンは、もちろん、弗素、塩素、臭素
又は沃素原子を意味するものと解されたい。弗素、塩素
又は臭素原子が好ましい。１個以上のハロゲン原子で置
換されたアルキル基の特定の例としては、モノフルオル
−、モノクロル−、モノブロム−若しくはモノヨードメ
チル、ジフルオル−、ジクロル−若しくはジブロムメチ
ル及びトリフルオルメチル基が挙げられる。置換された
アリール又はアリールアルキル基の特定の例としては、
フェニル基がｐ−位置において弗素原子又はメトキシ若
しくはトリフルオルメチル基で置換されたものが挙げら
れる。

【０００８】アシル基は、好ましくは、多くとも７個の
炭素原子を含有する基、例えばアセチル、プロピオニル
、ブチリル又はベンゾイル基を意味するものと解される
。しかし、バレリル、ヘキサノイル、アクリロイル、ク
ロトノイル又はカルバモイル基も表わすことができる。 ホルミル基も挙げられる。アシルオキシ基は、アシル基
が前記の意味を有する基、例えばアセトキシ又はプロピ
オニルオキシ基を意味するものと解されたい。

【０００９】エステル化されたカルボキシル基は、アル
コキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基を意味するもの
と解されたい。容易に解裂できるエステル残基で形成さ
れた基、例えば、メトキシメチル又はエトキシメチル基
；ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、
アセトキシメチル若しくはアセトキシエチルのようなア
シルオキシアルキル基；メトキシカルボニルオキシメチ
ル若しくはメトキシカルボニルオキシエチル又はイソプ
ロピルオキシカルボニルオキシメチル若しくはイソプロ
ピルオキシカルボニルオキシエチルのようなアルキルオ
キシカルボニルオキシアルキル基が挙げられる。このよ
うなエステル基の列挙は、例えばヨーロッパ特許第００
３４５３６号に見出される。アミド化されたカルボキシ
ル基は、式−ＣＯＮ（Ｒ４　）（Ｒ５　）（ここで、Ｒ
４　及びＲ５　は同一であっても異なっていてもよく、
水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基
、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチル基を
表わす）の基を意味するものと解されたい。式−ＣＯＮ
（Ｒ４　）（Ｒ５　）の基のうちでは、アミノ基、モノ
−又はジメチルアミノ基が好ましい。式Ｎ（Ｒ４　）（
Ｒ５　）の基は、複素環（これは追加のヘテロ原子を含
有していてもよい）を表わすことができる。。ピロリル
、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル
、インドリル、ピペリジノ、モルホリノ及びピペラジニ
ル基が挙げられる。ピペリジノ又はモルホリノ基が好ま
しい。塩形成されたカルボキシ基は、例えば、等価のナ
トリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシ
ウム又はアンモニウムで形成された塩を意味するものと
解されたい。メチルアミン、プロピルアミン、トリメチ
ルアミン、ジエチルアミン及びトリエチルアミンのよう
な有機塩基で形成された塩も挙げられる。ナトリウム塩
が好ましい。

【００１０】アルキルアミノ基は、例えばメチルアミノ
、エチルアミノ、プロピルアミノ又は直鎖若しくは分岐
鎖状ブチルアミノ基を意味するものと解されたい。多く
とも４個の炭素原子を含有するアルキル基が好ましい。 アルキル基は前記のようなアルキル基のうちから選択さ
れる。ジアルキルアミノ基は、例えばジメチルアミノ、
ジエチルアミノ又はメチルエチルアミノ基を意味するも
のと解されたい。前記のように、前記の列挙のうちから
選択される多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル
基が好ましい。

【００１１】１個以上のヘテロ原子を含有する複素環式
基は、例えば、オキシラニル、オキソラニル、ジオキソ
ラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジ
ル、ピペラジニル又はモルホリニル基のような飽和単環
式複素環式基を意味するものと解されたい。

【００１２】硫黄、酸素又は窒素原子のうちから選択さ
れるヘテロ原子で中断されていてもよいアルキル、アル
ケニル又はアルキニル基は、これらの原子（これらはそ
の構造中で同一であっても異なっていてもよい）の１個
以上をが含有する基を意味するものと解されたい。これ
らのヘテロ原子は、明らかに、その基の末端には位置し
得ないものである。例えば、メトキシメチル若しくはメ
トキシエチルのようなアルコキシアルキル基又はメトキ
シエトキシメチルのようなアルコキシアルコキシアルキ
ル基が挙げられる。

【００１３】式（Ｉ）の化合物が酸により塩形成できる
アミノ基を含有するときは、これらの酸の塩もまた本発
明の一部であることを理解されたい。例えば、塩酸及び
メタンスルホン酸で形成された塩類が挙げられる。

【００１４】また，本発明は、特に、Ｙが酸素原子を表
わす前記の式（Ｉ）の化合物（但し、基−Ａ−Ｂ−が次
式

【化１９】 （ここで、Ｘは酸素原子を表わし、Ｒ３　は水素原子を
表わす）基を表わし、Ｒ２　がハロゲン原子又はトリフ
ルオルメチル基を表わし且つＲ１　がニトロ基又はハロ
ゲン原子を表わす化合物を除く）に関する。これらの化
合物のうちでも、本発明は、特に、基−Ａ−Ｂ−が次式

【化２０】 （ここで、Ｘは硫黄原子を表わし、Ｒ３　は前記の意味
を有する）の基を表わす前記の式（Ｉ）の化合物に関す
る。さらに詳しくは、本発明は、Ｒ３　が水素原子又は
ヒドロキシル基で置換されていてもよい多くとも４個の
炭素原子を含有するアルキル基を表わす式（Ｉ）の化合
物に関する。これらの化合物のうちでは、特に、本発明
は、Ｒ１　がシアノ基又はハロゲン原子、特に塩素原子
を表わすの式（Ｉ）の化合物に関する。

【００１５】さらに詳しくは、本発明は、基−Ａ−Ｂ−
が次式

【化２１】 （ここで、Ｒ３　は多くとも４個の炭素原子を含有する
アルキル若しくはアルケニル基又は置換されていてもよ
いアリールアルキル基を表わす）の基を表わす前記の式
（Ｉ）の化合物に関する。

【００１６】さらに、本発明は、次式（Ｉ’）

【化２２
】 （ここで、Ｒ１　、Ｒ２　及びＲ３　は前記の意味を有
する）に相当する前記の式（Ｉ）の化合物（但し、Ｒ１
　がニトロ基を表わし、Ｒ２　がトリフルオルメチル基
を表わし且つＲ３　が水素原子を表わす化合物を除く）
に関する。これらの化合物のうちでも、本発明は、Ｒ１
　がニトロ基を表わし、Ｒ３　が遊離の、エステル化さ
れた又は塩形成されたカルボキシル基で置換されていて
もよい多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル又は
アルケニル基を表わす前記の式（Ｉ）の化合物に関する
。

【００１７】本発明の好ましい化合物のうちでも、化合
物名が下記の通りである前記の式（Ｉ）の化合物が挙げ
られる。・４−（５−オキソ−２−チオキソ−３，４，
４−トリメチル−１−イミダゾリジニル）−２−（トリ
フルオルメチル）ベンゾニトリル、・４−（４，４−ジ
メチル−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジ
ニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル、
・４−［４，４−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル、・
３−（３，４−ジクロルフェニル）−２−チオキソ−１
，５，５−トリメチル−４−イミダゾリジノン、・１−
（４−ニトロ−３−（トリフルオルメチル）フェニル）
−３，４，４−トリメチル−２，５−イミダゾリジンジ
オン、・４−［［４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル
−５−オキソ−２−（フェニルメチル）チオ］−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル］−２−（トリフルオルメチル
）ベンゾニトリル。

【００１８】また、本発明は、（ｉ）　次式（ＩＩ）

【
化２３】 （ここで、Ｒ１　、Ｒ２　及びＸは前記の意味を有する
）の化合物を第三級塩基の存在下に次式（ＩＩＩ）

【化
２４】 （ここで、Ｒ’３は、存在し得る反応性官能基が保護さ
れていてもよいＲ３　について前記した意味を有する。 但し、Ｒ１　がニトロ基又はハロゲン原子を表わすとき
及びＲ２　がハロゲン原子又はＣＦ３　基を表わし且つ
Ｘが酸素原子を表わすときは、Ｒ’３は水素原子を表わ
し得ないものとする）の化合物と反応させて次式（ＩＶ
）

【化２５】 （ここで、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｘ及びＲ’３は前記の意味
を有する）の化合物を得、式（ＩＶ）の化合物に、必要
ならば又は所望ならば、下記の反応：ａ）Ｒ’３が有し
得る保護基の除去、ｂ）＞Ｃ＝ＮＨ基のケトン官能基へ
の加水分解及び必要ならば＞Ｃ＝Ｓ基の＞Ｃ＝Ｏ基への
転化、ｃ）＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転化、ｄ）Ｒ’
３が水素原子を表わす式（ＩＶ）の化合物に、＞Ｃ＝Ｎ
Ｈ基をケトン官能基に加水分解した後に、式Ｈａｌ−Ｒ
”３（ここで、Ｒ”　は水素原子を除いてＲ’３の意味
を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の反応剤を作
用させて、基−Ａ−Ｂ−が次式

【化２６】 （ここで、Ｒ”３は前記の意味を有する）の基を表わす
式（Ｉ）の化合物を取得し、所望ならばこれらの化合物
にＲ”３が有し得る保護基の除去剤を作用させ、又は必
要ならばエステル化、アミド化若しくは塩形成剤を作用
させることのうちの任意の一つ以上の反応に任意の順序
で付すか、或いは（ｉ）　式Ｈａｌ−Ｒ”３（ここで、
Ｈａｌ及びＲ”　は前記の意味を有する）の反応剤を次
式（ＩＶ’　）

【化２７】 の化合物と反応させて次式（ＩＶ”　）

【化２８】 の化合物を得、式（ＩＶ”　）の化合物に、必要ならば
又は所望ならば、下記の反応：ａ）Ｒ”３が有し得る保
護基の除去、必要ならばエステル化、アミド化若しくは
塩形成剤の作用、ｂ）＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転化
のうちの任意の一つ以上の反応に任意の順序で付すこと
を特徴とする前記の式（Ｉ）の化合物の製造法に関する
。

【００１９】式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）　の化
合物との反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン又は
ジクロルエタンのような有機溶媒中で行われるが、エチ
ルエーテル又はイソプロピルエーテルも使用できる。こ
の反応は、トリエチルアミンのような第三級塩基或いは
ピリジン又はメチルエチルピリジンの存在下に行われる
。Ｒ３　が含有し得る反応性官能基及び式（ＩＩＩ）　
又は式（ＩＶ”　）の化合物において場合により保護さ
れている反応性官能基は、ヒドロキシル又はアミノ官能
基である。これらの官能基を保護するには慣用の保護基
が使用される。アミノ基の保護基は、例えば、ｔ−ブチ
ル、ｔ−アミル、トリクロルアセチル、クロルアセチル
、ベンズヒドリル、トリチル、ホルミル又はベンジルオ
キシカルボニル基が挙げられる。ヒドロキシル基の保護
基としては、ホルミル、クロルアセチル、テトラヒドロ
ピラニル、トリメチルシリル及びｔ−ブチルジメチルシ
リルのような基が挙げられる。上記の列挙は限定的でな
く、またその他の保護基、例えばペプチドの化学で周知
の基を使用できることを理解されたい。このような保護
基の列挙は、例えば仏国特許第２４９９９９５号に見出
される。場合におり行う保護基の除去は、この仏国特許
第２４９９９９５号に記載のように行われる。好ましい
除去方法は、塩酸、ベンゼンスルホン酸若しくはｐ−ト
ルエンスルホン酸、蟻酸又はトリフルオル酢酸のうちか
ら選択される酸を使用する酸加水分解である。塩酸が好
ましい。

【００２０】場合により行う＞Ｃ＝ＮＨ基からケトン基
への加水分解は、好ましくは、例えば還流下に、塩酸水
溶液のような酸を使用して行われる。＞Ｃ＝ＮＨ基から
ケトン基への加水分解が＞Ｃ＝Ｓ基をも含有する分子に
ついて行われるときは、後者の基は＞Ｃ＝Ｏ基に転化さ
れ得る。この際に、Ｒ３　が含有し得る遊離のＯＨ基は
ＳＨ基に転化され得る。＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転
化は、次式

【化２９】 のロウエッソン試薬を使用して行われる。これは、例え
ば、フルカ（ＦＬＵＫＡ　）社により市販されている製
品であって、その使用は例えば文献：Ｂｕｌｌ．　Ｓｏ
ｃ．　Ｂｅｌｇ．Ｖｏｌ．８７，　Ｎｏ．３（１９８７
），　ｐ．２２９に記載されている。２個の＞Ｃ＝Ｏ官
能基を２個の＞Ｃ＝Ｓ官能基に転化したいときは、反応
は、過剰のロウエッソン試薬の存在下に行われる。 ＞Ｃ＝Ｓ官能基と＞Ｃ＝Ｏ官能基を含有する分子であっ
てその＞Ｃ＝Ｏ官能基を＞Ｃ＝Ｓ官能基に転化しようと
望むものから出発するときも同じことがいえる。他方、
２個の＞Ｃ＝Ｏ基を含有する分子であって１個だけの＞
Ｃ＝Ｓ官能基を含有する化合物を得たいと望むものから
出発するときは、反応は不足量のロウエッソン試薬の存
在下に行われる。この場合には、３種の化合物の混合物
が一般に得られる。即ち、２種の化合物のそれぞれは１
個の＞Ｃ＝Ｏ官能基と１個の＞Ｃ＝Ｓ官能基を含有し、
もう一つは２個の＞Ｃ＝Ｓ官能基を含有する。これらの
化合物は、次いでクロマトグラフィーのような通常の方
法により分離することができる。

【００２１】式（ＩＶ）又は式（ＩＶ’　）の化合物に
対する式Ｈａｌ−Ｒ”３の反応剤の作用は、水素化ナト
リウム又は水素化カリウムのような強塩基の存在下に行
われる。 この反応は、ｔ−ブチルアンモニウム塩のような第四ア
ンモニウム塩の存在下に相移動条件下に行うことができ
る。置換基Ｒ”３が有し得る保護基は、例えば、Ｒ３　
について前記したもののうちの一つであってよい。保護
基の除去は前記した条件下で行われる。塩酸によるｔ−
ブチルジメチルシリル基の除去の例を後記の実験の部に
示す。Ｒ”　が遊離のＯＨ基を含有する式（Ｉ）の化合
物の場合により行うエステル化は、良く知られた条件下
で行われる。例えば、ピリジンのような塩基の存在下に
酸又はその官能性誘導体、例えば無水酢酸のような無水
物を使用することが可能である。Ｒ”３がＣＯＯＨ基を
含有する式（Ｉ）の化合物の場合により行うエステル化
又は塩形成は、当業者に良く知られた条件下で行われる
。Ｒ”３がＣＯＯＨ基を含有する式（Ｉ）の化合物の場
合により行うアミド化は良く知られた条件下で行われる
。酸の官能性誘導体、例えば対称又は混合無水物に対し
て第一又は第二アミンを使用することができる。

【００２２】また、本発明は、次式（Ｉ”　）

【化３０
】 （っここで、Ｒ”１、Ｒ”２及び−Ａ”　−Ｂ”　−は
Ｒ１　、Ｒ２　及び−Ａ−Ｂ−について前記した意味を
有する。但し、−Ａ”　−Ｂ”　−が−ＣＯ−Ｎ（Ｒ”
’３　）基（ここで、Ｒ”’は水素原子又は多くとも７
個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐鎖状アルキル
基を表わす）を表わし且つＹが酸素原子を表わすときは
、Ｒ”１はシアノ基を表わすものとする）の化合物を製
造するにあたり、次式（Ｖ）

【化３１】 （ここで、Ｒ”１及びＲ”２は前記の意味を有し、Ｈａ
ｌはハロゲン原子を表わす）の化合物を次式（ＶＩ）

【
化３２】 （ここで、−Ａ”　−Ｂ”　−及びＹは前記の意味を有
する）の化合物と、触媒及び適当ならば溶媒の存在下に
反応させることを特徴とする式（Ｉ”）の化合物の製造
法に関する。

【００２３】式（Ｖ）の化合物に関する限りでは、用語
「Ｈａｌ」は好ましくは塩素原子を表わすが、しかし臭
素又は沃素原子を表わすことができる。触媒の役目は、
多分、発生するハロゲン化水素を捕捉し、しかして式（
Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との縮合を容易にし
て所望の化合物を与えることであると思われる。詳しく
は、本発明は、触媒が本来の若しくは酸化された形の金
属又は塩基である前記のような製造法に関する。使用さ
れる触媒は、本来の形、金属酸化物の形又は金属塩の形
の金属であってよい。また触媒は、塩基であってよい。 使用される触媒が金属であるときは、この金属は銅又は
ニッケルであってよい。金属塩は、塩化物又は酢酸塩で
ある。触媒が塩基であるときは、この塩基は、例えば、
苛性ソーダ又はカリであってよく、そして所望ならばジ
メチルスルホキシドを反応混合物に添加することができ
る。さらに詳しくは、本発明は、触媒が酸化第一銅、酸
化第二銅、金属銅及び苛性ソーダ又はカリのような塩基
のうちから選択される前記の製造法に関する。触媒とし
て使用される本来の形の銅は、好ましくは粉末状である
。特に、本発明は、触媒が酸化第一銅である前記の製造
法に関する。使用される溶媒は、好ましくは、例えばジ
フェニルエーテル、ジグリム、トリグリム及びジメチル
スルホキシドのような高沸点エーテルのうちから選択さ
れるが、例えばパラフィン又は石油ジェリーのような高
沸点オイルも使用することができる。さらに詳しくは、
本発明は、反応をジフェニルエーテル、ジグリム、トリ
グリム又はジメチルスルホキシドのようなエーテル型の
溶媒の存在下に行うことを特徴とする前記の製造法に関
する。そして、特に本発明は、使用する溶媒がジフェニ
ルエーテル又はトリグリムであることを特徴とする前記
の製造法に関する。前記した所要の化合物の製造法は、
加圧下に又は大気圧下に、好ましくは高められた温度で
行うことができる。しかして、本発明は、反応を１００
℃以上の温度で、好ましくは１５０℃の温度で行うこと
を特徴とする前記の製造法に関する。また、本発明は、
反応を２時間以上で行うことを特徴とする前記の製造法
に関する。さらに、本発明は、反応をトリグリム中で、
酸化第一銅の存在下に２００℃の温度で３時間以上にわ
たり行うことを特徴とする前記の製造法に関する。

【００２４】本発明の化合物は、有益な薬理学的性質を
付与されている。特に、それらは末梢受容体に対する男
性ホルモンの作用を抑制することが証明された。後記の
実験の部に示す試験はこの抗男性ホルモン活性を例示す
る。この抗男性ホルモン活性のために、本発明の化合物
は、化学的去勢のある種の作用の恐れなく成人について
治療上使用することができる。これらの性質は、本発明
の一般式（Ｉ）の化合物を前立腺の腺腫及び新形成を治
療し、前立腺の良性肥大を抑制するための薬剤として使
用するのを可能ならしめる。また、これらの性質は、一
般式（Ｉ）の化合物を、細胞が特にアンドロゲン性受容
体を含有する良性又は悪性腫瘍の治療に有用ならしめる
ものである。主として、胸、脳、皮膚及び卵巣の癌や膀
胱、リンパ系、腎臓及び肝臓の癌が挙げられる。本発明
の一般式（Ｉ）の化合物は、また、多毛症、ざ瘡、脂漏
、アンドロゲン性脱毛症及び過多毛症の治療に使用され
る。また、式（Ｉ）の化合物は獣医学の分野でも使用す
ることができる。

【００２５】したがって、本発明は、一般式（Ｉ）の製
薬上許容できる化合物を薬剤として投与することに関す
る。特に、本発明は、化合物名が下記の通りである式（
Ｉ）の化合物、即ち、・４−（５−オキソ−２−チオキ
ソ−３，４，４−トリメチル−１−イミダゾリジニル）
−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル、・４−
（４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−１−
イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベン
ゾニトリル、・４−［４，４−ジメチル−３−（２−ヒ
ドロキシエチル）−５−オキソ−２−チオキソ−１−イ
ミダゾリジニル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ
ニトリル、・３−（３，４−ジクロルフェニル）−２−
チオキソ−１，５，５−トリメチル−４−イミダゾリジ
ノン、・１−（４−ニトロ−３−（トリフルオルメチル
）フェニル）−３，４，４−トリメチル−２，５−イミ
ダゾリジンジオン、・４−［［４，５−ジヒドロ−４，
４−ジメチル−５−オキソ−２−（フェニルメチル）チ
オ］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−（トリフ
ルオルメチル）ベンゾニトリルを薬剤として投与するこ
とに関する。

【００２６】式（Ｉ）の化合物は、非経口的に、経口的
に、経舌的に、直腸経路で又は局所経路で投与すること
ができる。また、本発明は、一般式（Ｉ）の薬剤の少な
くとも１種を活性成分として含有することを特徴とする
製薬組成物に関する。これらの製薬組成物は、例えば溶
液又は注射可能懸濁液、錠剤又は糖衣錠、カプセル、シ
ロップ、顆粒、座薬、クリーム、軟膏及びローションの
形で提供できる。これらは、通常の方法により製造され
る。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される
補助剤、例えば水性又は非水性ビヒクル、タルク、アラ
ビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、ココアバター、動物性又は植物性の脂肪物質、パラ
フィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤又は
乳化剤、保存剤中に配合することができる。通常の薬用
量は、治療患者及び問題の疾病によって変わり、例えば
、男性の場合に経口投与により１日当たり１０ｍｇ〜５
００ｍｇの間であってよい。

【００２７】本発明の製造法の出発時に使用される式（
ＩＩ）の化合物は、次式（Ａ）

【化３３】 の対応するアミンに、Ｘが酸素原子を表わすときはホス
ゲンを、またＸが硫黄原子を表わすときはチオホスゲン
を作用させることにより得ることができる。このような
製造の例を後記の実験の部に示す。また、この種の化合
物は仏国特許第２３２９２７６号に記載されている。式
（Ａ）のアミンは、ヨーロッパ特許第０００２８９２号
又は仏国特許第２１４２８０４号に記載されている。式
（ＩＩＩ）　の化合物は、既知であるか、又は刊行物：
Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　（１９５３），
　７５，　４８４１に記載の方法に従って、相当するシ
アンヒドリンから出発して製造することができる。Ｒ’
３が水素原子以外のものである式（ＩＩＩ）　の化合物
は、式Ｒ”　Ｈａｌの化合物を２−シアノ−２−アミノ
プロパンに、前記の式（ＩＶ）の化合物に対するＲ”３
Ｈａｌの作用について上述した条件下で、作用させるこ
とにより得ることができる。この種の製造の例は、ジレ
ク氏他の文献：Ｃｚｅｃｈ．　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍ．
　５４（８），　２２４８（１９８９）に記載されてい
る。式（ＩＶ’）のの化合物は、仏国特許第２３２９２
７６号に記載されている。式（Ｉ）の化合物を得るため
に本発明の製造法を行う式（Ｖ）及び式（ＶＩ）の化合
物の出発物質は既知であり、市場で入手でき、又は当業
者に周知の方法により製造することができる。式（ＶＩ
）の化合物の製造は、特に下記の文献又は特許に記載さ
れている。 ・Ｚｈｕｒ．　Ｐｒｅｋｌａｄ．　Ｋｈｉｍ．　２８，
　９６９−７５（１９５５）（Ｃ．Ａ．　５０，　４８
８１ａ，　１９５６） ・Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　４３，　１７５３（１９８
７）・Ｊ．　Ｏｒｇ．　５２，　２４０７（１９８７）
・Ｚｈ．　Ｏｒｇ．　Ｋｈｉｍ．　２１，　２００６（
１９８５）・Ｊ．　Ｆｌｕｏｒ．　Ｃｈｅｍ．　１７，
　３４５（１９８１）・独国第６３７３１８号（１９３
５） ・ヨーロッパ特許第０１３０８７５　号・特開昭５６−
１２１５２４　号ヒダントインの誘導体である式（ＶＩ
）の化合物は広く使用されており、例えば下記の文献に
記載されている。 ・Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　６７，
　Ｖｏｌ．１９（４），　２０９−１６（１９６７）・
Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　７４（２），　２１９−
２１（１９７２）・Ｋｈｉｍ．　Ｆａｒｍ．　Ｚｈ．　
６７，　Ｖｏｌ．１（５），　５１−２・独国特許第２
２１７９１４　号 ・ヨーロッパ特許第００９１５９６　号・Ｊ．　Ｃｈｅ
ｍ．　Ｐｅｒｋｉｎ．　Ｔｒａｎｓ．　１　７４（２）
，ｐ．４８，　ｐ．２１９−２１

【００２８】また、本
発明は、新規な工業用化合物としての、時に一般式（Ｉ
）の化合物の製造用の化合物としての、次式（ＩＶｉ）

【化３４】 ｛ここで、Ｒ１　、Ｒ２　及びＹは前記の意味を有し、
式

【化３５】 の基は次式

【化３６】 （ここで、Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｒ３ｉは保
護された官能基を含有するＲ３　の意味のうちから選択
される）の基のうちから選択される｝の化合物に関する
。保護された反応性官能基のうちでは、特にヒドロキシ
ル及びアミノ基が挙げられる。これらの官能基は、置換
基Ｒ３　について前記したように保護することができる
。

【００２９】下記の実施例は本発明を例示するものであ
り、これを何ら制約しない。

【００３０】例１：１−（４−ニトロ−３−（トリフル
オルメチル）フェニル）−３，４，４−トリメチルイミ
ダゾリジン−２，５−ジオン ３．１７ｇの１−（３’−トリフルオルメチル−４’−
ニトロフェニル）−４，４−ジメチルイミダゾリン−２
，５−ジオン（仏国特許第２３２９２７６号に従って得
た）を３２ｃｃのジメチルホルムアミドに溶解してなる
溶液を、４９２ｍｇの５０％水素化ナトリウムの油中懸
濁液と３ｃｃのジメチルホルムアミドとの混合物に２３
〜２６℃の温度で添加し、この混合物を１５分間撹拌し
、０．７ｃｃの沃化メチルを２ｃｃのジメチルホルムア
ミドに溶解してなる溶液を添加する。混合物を２４〜２
８℃で２５分間撹拌し、次いで２００ｇの水と氷との１
：１混合物上に注ぐ。この混合物をエーテルで抽出し、
塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧
下に蒸発乾固し、３．６ｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝
１１６℃。分析用試料をイソプロピルアルコール中で再
結晶することにより得た。２．７３ｇの所期化合物を得
た。Ｍｐ＝１１６℃。 分析：Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３　Ｎ３　Ｏ４　＝３３１．２５
計算：Ｃ％４７．１４　　Ｈ％３．６５　　Ｆ％１７．
２０　　Ｎ％１２．６８実測：Ｃ％４７．０　　　Ｈ％
３．５　　　Ｆ％１７．１　　　Ｎ％１２．５ＩＲスペ
クトル（ＣＨＣｌ３　） Ｃ＝Ｏ：１７８０、　１７２７ｃｍ−１芳香族：１６１
５、　１５９６、　１４９７ｃｍ−１ＮＯ２　：１５４
５、　１３５７ｃｍ−１

【００３１】例２：５，５−ジ
メチル−１−エチル−３−（４−ニトロ−３−（トリフ
ルオルメチル）フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジ
オン １ｇの１−（３’−トリフルオルメチル−４’−ニトロ
フェニル）−４，４−ジメチルイミダゾリン−２，５−
ジオン（仏国特許第２３２９２７６号に従って得た）よ
り出発し、０．３３ｃｃの沃化エチル及び１６６ｍｇの
５０％水素化ナトリウム油中懸濁液を使用して、例１に
おけるように操作を行う。１．１９ｇの所期化合物を得
た。Ｍｐ＝１１０〜１１１℃。この化合物をイソプロパ
ノールから再結晶する。９３４ｍｇの所期化合物を得た
。Ｍｐ＝１１０〜１１１℃。分析：Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３　
Ｎ３　Ｏ４　＝３４５．２８ 計算：Ｃ％４８．７０　　Ｈ％４．０９　　Ｆ％１６．
５１　　Ｎ％１２．１７実測：Ｃ％４８．６０　　Ｈ％
４．０　　　Ｆ％１６．８　　　Ｎ％１２．１ＩＲスペ
クトル（ＣＨＣｌ３　） Ｃ＝Ｏ：１７７７、　１７２４ｃｍ−１　（Ｆ）ＮＯ２
　：１５４５、　１３５６ｃｍ−１芳香族：１６１４、
　１５９６、　１４９７ｃｍ−１

【００３２】例３：５
，５−ジメチル−３−（４−ニトロ−３−（トリフルオ
ルメチル）フェニル）−１−プロピルイミダゾリジン−
２，４−ジオン １ｇの１−（３’−トリフルオルメチル−４’−ニトロ
フェニル）−４，４−ジメチルイミダゾリン−２，５−
ジオン（仏国特許第２３２９２７６号に従って得た）よ
り出発し、１５５ｍｇの５０％水素化ナトリウム油中懸
濁液及び０．３５ｃｃの１−ヨードプロパンを使用して
、例１におけるように操作を行う。シリカでクロマトグ
ラフィー（溶離剤：アセトン／塩化メチレン１：９９）
した後、１．０８７ｇの粗生成物（Ｍｐ＝１０２℃）を
得た。イソプロパノールで再結晶した後、９４５ｍｇの
所期化合物を得た。Ｍｐ＝１０２℃。 分析：Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３　Ｎ３　Ｏ４　＝３５９．３１
計算：Ｃ％５０．１４　　Ｈ％４．４９　　Ｆ％１５．
８６　　Ｎ％１１．６９実測：Ｃ％５０．１　　　Ｈ％
４．４　　　Ｆ％１５．９　　　Ｎ％１１．５ＩＲスペ
クトル（ＣＨＣｌ３　） Ｃ＝Ｏ：１７７８、　１７２４ｃｍ−１ＮＯ２　：１５
４４、　１３５８ｃｍ−１芳香族：１６１５、　１５９
６、　１４９７ｃｍ−１）

【００３３】例４：５，５−
ジメチル−１−（１−メチルエチル）−３−（４−ニト
ロ−３−（トリフルオルメチル）フェニル）イミダゾリ
ジン−２，４−ジオン１ｇの１−（３’−トリフルオル
メチル−４’−ニトロフェニル）−４，４−ジメチルイ
ミダゾリン−２，５−ジオン（仏国特許第２３２９２７
６号に従って得た）より出発し、１６６ｍｇの５０％水
素化ナトリウム油中懸濁液及び０．４ｃｃの２−ヨード
プロパンを使用して、例１におけるように５０℃で１８
時間操作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤
：塩化メチレン／アセトン９９：１）した後、６８５ｍ
ｇの所期化合物（Ｍｐ＝１３０℃）を得た。この化合物
をイソプロパノールで再結晶した後、６６１ｍｇの所期
化合物を得た。Ｍｐ＝１３０℃。 分析：Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３　Ｎ３　Ｏ４　＝３５９．３１
計算：Ｃ％５０．１４　　Ｈ％４．４９　　Ｆ％１５．
８６　　Ｎ％１１．６９実測：Ｃ％５０．１　　　Ｈ％
４．４　　　Ｆ％１６．２　　　Ｎ％１１．６ＩＲスペ
クトル（ＣＨＣｌ３　） Ｃ＝Ｏ：１７７９、　１７７１、　１７２３ｃｍ−１Ｎ
Ｏ２　：１５４４、　１３６１ｃｍ−１芳香族：１６１
５、　１５９６、　１４９７ｃｍ−１

【００３４】例５
：５，５−ジメチル−３−（４−ニトロ−３−（トリフ
ルオルメチル）フェニル）−１−（２−プロペニル）イ
ミダゾリジン−２，４−ジオン１ｇの１−（３’−トリ
フルオルメチル−４’−ニトロフェニル）−４，４−ジ
メチルイミダゾリン−２，５−ジオン（仏国特許第２３
２９２７６号に従って得た）より出発し、１６６ｍｇの
５０％水素化ナトリウム油中懸濁液及び０．３５ｃｃの
臭化アリルを使用して、例１におけるように操作を行う
。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン
／アセトン９９：１）した後、１．１９ｇの所期化合物
を得た。この化合物をイソプロパノールで再結晶した後
、１．０１ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１０５℃。 分析：Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３　Ｎ３　Ｏ４　＝３５７．２９
計算：Ｃ％５０．４２　　Ｈ％３．９５　　Ｆ％１５．
９５　　Ｎ％１１．７６実測：Ｃ％５０．４　　　Ｈ％
３．８　　　Ｆ％１５．８　　　Ｎ％１１．７ＩＲスペ
クトル（ＣＨＣｌ３　） Ｃ＝Ｏ：１７７９、　１７２４ｃｍ−１ＮＯ２　：１５
４５、　１３５８ｃｍ−１芳香族：１６１５、　１５９
６、　１４９７ｃｍ−１ＣＨ＝ＣＨ２　：１６４３、　
９３０　ｃｍ−１

【００３５】例６：５，５−ジメチル
−３−（４−ニトロ−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル）−１−メチルフェニルイミダゾリジン−２，４−
ジオン１ｇの１−（３’−トリフルオルメチル−４’−
ニトロフェニル）−４，４−ジメチルイミダゾリン−２
，５−ジオン（仏国特許第２３２９２７６号に従って得
た）より出発し、３３２ｍｇの５０％水素化ナトリウム
油中懸濁液及び０．７１ｃｃの臭化ベンジルを使用して
、例１におけるように操作を行う。シリカでクロマトグ
ラフィー（溶離剤：塩化メチレン／アセトン９９：１）
した後、２．３７５ｇの所期化合物を得た。この化合物
をイソプロパノールで再結晶した後、２．１６５ｇの所
期化合物を得た。Ｍｐ＝９９℃。 分析：Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３　Ｎ３　Ｏ４　＝４０７．３計
算：Ｃ％５６．０２　　Ｈ％３．９６　　Ｎ％１０．３
１　　Ｆ％１４．００実測：Ｃ％５６．１　　　Ｈ％３
．８　　　Ｎ％１０．２　　　Ｆ％１３．９ＩＲスペク
トル（ＣＨＣｌ３　） Ｃ＝Ｏ：１７９９（ｍ）、　１７２４ｃｍ−１（Ｆ）芳
香族＋ＮＯ２　：１６０８、　１５９４（ｍ）、　１５
４５（Ｆ）、　１４９７ｃｍ−１

【００３６】例７：４
−（　４，４−ジメチル−５−イミノ−２−オキソ−１
−イミダゾリジニル）−２−トリフルオルメチルベンゾ
ニトリル ６．６ｇの２−トリフルオルメチルベンゾニトリル−４
−イソシアネート（下記の製造例に記載のように製造）
を１０ｃｃのジクロルエタンに溶解してなる溶液を、２
．６３ｇの２−アミノ−２−シアノプロパンと３６ｃｃ
の１，２−ジクロルエタンと０．９ｃｃのトリエチルア
ミンとの溶液に５℃で添加する。この混合物を室温で１
６時間撹拌する。これを蒸発乾固し、残留物（７．７ｇ
）をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレ
ン／アセトン８５：１５）した後、３．５４ｇの所期化
合物を得た。Ｍｐ＝２２８℃。３００ｍｇの上記化合物
をイソプロパノール中で再結晶することにより分析用試
料を得た。２６７ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２２
８℃。 分析：Ｃ１３Ｈ１１Ｆ３　Ｎ３　Ｏ＝２９６．２５計算
：Ｃ％５２．７１　　Ｈ％３．７４　　Ｆ％１９．２４
　　Ｎ％１８．９１実測：Ｃ％５２．７　　　Ｈ％３．
６　　　Ｆ％１９．１　　　Ｎ％１８．６ＩＲスペクト
ル（ヌジョール） ＮＨ／ＯＨ：３３４０、　３２９０ｃｍ−１Ｃ≡Ｎ：２
２４０ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏ：１７６０ｃｍ−１ Ｃ＝Ｎ：　１６５５ｃｍ−１ 芳香族：１６０６、　１５７０、　１５０２ｃｍ−１

【
００３７】製造例：２−トリフルオルメチルベンゾニト
リル−４−イソシアネート １０ｇの４−シアノ−３−トリフルオルメチルアニリン
（ヨーロッパ特許第０００２８９２号に記載）を３０ｃ
ｃの酢酸エチルに溶解してなる溶液を、０〜５℃に保持
した３３．６ｃｃの１．９３Ｍホスゲントルエン溶液に
２０分間で添加する。この混合物を０〜５℃の温度で３
０分間撹拌し、次いで２５℃に上昇させる。次いでこれ
を蒸留温度が１１０℃に達するまで蒸留すると共に蒸留
された容積をトルエンで補給する。次いで、凝縮器を塩
酸の放出が止むまで（即ち４．５時間）還流位置に置く
。混合物を周囲温度に戻し、軽質不溶性白色物質を窒素
雰囲気下に硫酸ナトリウムで乾燥し、１０ｃｃづつのト
ルエンで３回洗浄し、減圧下に蒸発乾固する。この過程
は、６０℃に１時間加熱し、次いで固形物をアルゴン雰
囲気に戻すことにより終了する。１１．６ｇの所期化合
物を得た。そのまま次に工程に使用する。 ＩＲスペクトル −Ｎ＝Ｏ＝Ｏ：２２６８ｃｍ−１ −ＣＮ：２２３３ｃｍ−１

【００３８】例８：４−（　４，４−ジメチル−２，５
−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−トリフルオ
ルメチルベンゾニトリル ２．７６ｇの例７で得た化合物と６０ｃｃの中濃度の塩
酸とからなる懸濁液を３５分間加熱還流する。混合物を
１００ｇの氷と水との混合物上に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発乾固する。２．
７０ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２１０℃。４４０ｍ
ｇの上記化合物をイソプロパノール中で再結晶すること
により分析用試料を得た。３８３ｍｇの所期化合物を得
た。Ｍｐ＝２１０〜２１１℃。 分析：Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３　Ｎ３　Ｏ２　＝２９７．２４
計算：Ｃ％５２．５３　　Ｈ％３．３９　　Ｆ％１９．
１７　　Ｎ％１４．１４実測：Ｃ％５２．４　　　Ｈ％
３．２　　　Ｆ％１９．４　　　Ｎ％１３．９ＩＲスペ
クトル（ＣＨＣｌ３　） Ｃ≡Ｎ：２２４５ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏ：１７８８、　１７２２ｃｍ−１芳香族：１６３
０、　１５７２、　１５０２ｃｍ−１ＮＨ（ｍａｘ）：
３３４０ｃｍ−１

【００３９】例９：３−（４−シアノ−３−（トリフル
オルメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−
ジオキソ−１−イミダゾリジニル酢酸 ６００ｍｇの例８で得た化合物を６ｃｃのジメチルホル
ムアミドに溶解してなる溶液を、２１０ｍｇの水素化ナ
トリウム（５０％油中）と３ｃｃのジメチルホルムアミ
ドとの懸濁液に添加し、この混合物を１５分間撹拌し、
次いで２９０ｍｇのブロム酢酸を添加し、混合物を周囲
温度で１６時間撹拌する。１０５ｍｇの水素化ナトリウ
ムを再び添加し、次いで１５分後に、１４５ｍｇのブロ
ム酢酸を添加する。混合物を３０分間撹拌し、次いで５
０ｃｃの水と５ｃｃの２Ｎ塩酸とからなる溶液に注ぐ。 この混合物をエーテルで抽出し、塩化ナトリウム飽和溶
液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発乾固する。１．２２
グラムの粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラフ
ィー（溶離剤：塩化メチレン／メタノール／酢酸９０：
１０：０．５）する。３６７ｍｇの所期化合物を得た。 ＩＲスペクトル Ｃ≡Ｎ：２２３８ｃｍ−１ ヒダントイン及び酸Ｃ＝Ｏ：１７８４、　１７２５、　
１７１０ｃｍ−１芳香族：１６１６、　１５８０、　１
５０８ｃｍ−１ＵＶスペクトル ・ＥｔＯＨ−ＨＣｌ（０．１Ｎ） ｍａｘ　　　２５８ｎｍ；　　ε＝　１３３００ｉｎｆ
ｌ　　２７７ｎｍ；　　ε＝　５０００ｉｎｆｌ　　２
８５ｎｍ；　　ε＝　２６００・ＥｔＯＨ−ＮａＯＨ（
０．１Ｎ） ｍａｘ　　　２８７ｎｍ；　　ε＝　１９１００ｍａｘ
　　　３４２ｎｍ；　　ε＝　１９００

【００４０】例
１０：３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）
フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１
−イミダゾリジニル酢酸エチル６００ｍｇの例８で得た
化合物を６ｃｃのジメチルホルムアミドに溶解してなる
溶液を、１００ｍｇの５０％水素化ナトリウム油懸濁液
と３ｃｃのジメチルホルムアミドとの混合物に添加する
。この混合物を１５分間撹拌し、次いで３０℃を超えな
いようにして０．２５ｃｃのブロム酢酸エチルをゆっく
りと添加する。混合物を３０分間撹拌し、５０ｇの水と
氷との混合物上に注ぎ、０．５ｇの燐酸モノナトリウム
を添加し、混合物をエーテルで抽出する。有機相を水洗
し、乾燥し、蒸発乾固する。 １．１ｇの粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラ
フィーする（溶離剤：塩化メチレン／アセトン９７：３
）。７．９ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１５２℃。 上記化合物をイソプロパノール中で再結晶することによ
り分析用試料を得た。３８３ｍｇの所期化合物を得た。 Ｍｐ＝１５２℃。 分析：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３　Ｎ３　Ｏ４　＝３８３．３３
計算：Ｃ％５３．２１　　Ｈ％４．２１　　Ｆ％１４．
８３　　Ｎ％１０．９６実測：Ｃ％５３．３　　　Ｈ％
４．０　　　Ｆ％１４．９　　　Ｎ％１０．８ＩＲスペ
クトル（ＣＨＣｌ３　） Ｃ≡Ｎ：２２２５ｃｍ−１ イミダゾリジン：１７８６、　１７２９ｃｍ−１ＣＯ２
　Ｅｔ：１７５１ｃｍ−１ 芳香族：１６１７、　１５７２、　１５０５ｃｍ−１

【
００４１】例１１：４−（５−イミノ−２−チオキソ−
３，４，４−トリメチル−１−イミダゾリジニル）−２
−トリフルオルメチルベンゾニトリルａ）イソチオシア
ネートの製造 ２．２３ｇの１−トリフルオルメチル−４−アミノベン
ゾニトリル（ヨーロッパ特許題０００２８９２号に従っ
て製造）を２２ｃｃの蒸留水と１ｃｃのチオホスゲンと
の溶液中にゆっくりと添加し、混合物を１時間撹拌し、
クロロホルムで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下
に蒸発乾固し、３ｇの生成物を得た。これはそのままイ
ミンを得るために使用する。 ｂ）イミンの製造 ３ｇの上記生成物を１．３３ｃｃの２−メチルアミノ−
２−シアノプロパン、２３ｃｃのテトラヒドロフラン及
び０．２３ｃｃのトリエチルアミンと共に還流下に４０
分間撹拌する。混合物を蒸発乾固させ、残留物（３．０
７ｇ）をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：シ
クロヘキサン／酢酸エチル１：１、次いで塩化メチレン
／アセトン９５：５）。２．８３ｇの初期化合物を得、
これをイソプロパノールで再結晶して２．６３ｇの初期
化合物を得た。Ｍｐ＝１７３〜１７４℃。 分析：Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３　Ｎ４　Ｓ＝３２６．３５計算
：Ｃ％５１．５３　　Ｈ％４．０１　　Ｆ％１７．１７
　　Ｎ％１７．４６　　Ｓ％９．８２実測：Ｃ％５１．
７　　　Ｈ％３．９　　　Ｆ％１７．２　　　Ｎ％１７
．２Ｓ％９．９ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３　） Ｃ＝ＮＨ：３３０８、　１６７９ｃｍ−１Ｃ＝Ｓ＋芳香
族：１６０８、　１５７５、　１５０５、　１４８８ｃ
ｍ−１Ｃ≡Ｎ：２２３０ｃｍ−１ ＣＦ３　：１１８５ｃｍ−１

【００４２】例１２：４−（５−オキソ−２−チオキソ
−３，４，４−トリメチル−１−イミダゾリジニル）−
２−トリフルオルメチルベンゾニトリル２．２１ｇの例
１１で得た化合物と４４ｃｃの中濃度塩酸とを１時間還
流撹拌する。反応混合物を２００ｇの水と氷との混合物
上に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、塩化ナトリウム飽和
水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、残留物をシリカでク
ロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチ
ル１：１）し、２．１ｇの生成物を得た。Ｍｐ＝１７１
℃。これをイソプロパノールで再結晶して１．９９ｇの
初期化合物を得た。Ｍｐ＝１７１℃。 分析：Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３　Ｎ３　ＯＳ＝３２７．３３計
算：Ｃ％５１．３７　　Ｈ％３．６９　　Ｆ％１２．８
４　　Ｎ％１７．４１　　Ｓ％　９．７９実測：Ｃ％５
１．４　　　Ｈ％３．５　　　Ｆ％１２．７　　　Ｎ％
１７．６Ｓ％１０．７９ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３　
） Ｃ＝Ｏ：１７６１、　１７５６ｃｍ−１芳香族：１６１
０、　１５７８、　１５０５ｃｍ−１Ｃ≡Ｎ：２２３０
ｃｍ−１ ＣＦ３　：１１７８ｃｍ−１

【００４３】例１３：４−（２，５−ジチオキソ−３，
４，４−トリメチル−１−イミダゾリジニル）−２−ト
リフルオルメチルベンゾニトリル ８３９ｍｇの例１２で得た化合物を５１８ｍｇのロウエ
ッソン試薬及び４．７ｃｃのトルエンと共に２４時間還
流撹拌する。混合物を減圧下に蒸発乾固し、１．３６ｇ
の生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーす
る（溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル９９：１、次い
でシクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５）。７８３ｍ
ｇの生成物を得、これをイソプロパノールで再結晶して
６９０ｍｇの初期化合物を得た。Ｍｐ＝２１１〜２１２
℃。 分析：Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３　Ｎ３　Ｓ２　＝３４３．４０
計算：Ｃ％４８．９７　　Ｈ％３．５２　　Ｆ％１６．
６０　　Ｎ％１２．２４　　Ｓ％１８．６７実測：Ｃ％
４９．０　　　Ｈ％３．４　　　Ｆ％１６．６　　　Ｎ
％１２．２Ｓ％１８．６ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３　
） Ｃ≡Ｎ：２２３０ｃｍ−１ 芳香族＋共役系：１６１２、　１５８２、　１５０８ｃ
ｍ−１ＣＦ３　：１１７８ｃｍ−１

【００４４】例１４：４−（４，４−ジメチル−５−イ
ミノ−２−チオキソ−１−イミダゾリニル）−２−トリ
フルオルメチルベンゾニトリル 例１１のａ）におけるようにして得た２．５４ｇの化合
物と２０ｃｃのテトラヒドロフラン及び０．２ｃｃのト
リエチルアミンとの混合物に１ｇの２−アミノ−２−シ
アノプロパンと１ｃｃのテトラヒドロフランを添加し、
この混合物を周囲温度で撹拌する。次いで蒸発乾固させ
、残留物（３．５ｇ）をシリカでクロマトグラフィーす
る（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン７：３、次い
でシクロヘキサン／酢酸エチル１：１）。９４０ｍｇの
所期化合物を得、これをイソプロパノールで再結晶して
２６３ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２９６℃。 分析：Ｃ１３Ｈ１１Ｆ３　Ｎ４　Ｓ＝３１２．３２計算
：Ｃ％５０．００　　Ｈ％３．５５　　Ｆ％１８．２５
　　Ｎ％１７．９４　　Ｓ％１０．２７実測：Ｃ％４９
．９　　　Ｈ％３．４　　　Ｆ％１８．３　　　Ｎ％１
７．６Ｓ％１０．４ＩＲスペクトル（ヌジョール） ＯＨ／ＮＨ：３２６０ｃｍ−１ Ｃ≡Ｎ：２２３０ｃｍ−１ Ｃ＝Ｓ：１７６４ｃｍ−１ 芳香族＋Ｃ＝Ｃ：１６１２、　１５７５、　１５０１ｃ
ｍ−１この化合物の新製造法をテトラヒドロフランの代
わりに１，２−ジクロルエタンを使用して実施した。不
溶性の所期化合物が沈殿した。所期化合物が６０％の収
率で得られた。

【００４５】例１５：４−（４，４−ジメチル−５−オ
キソ−２−チオキソ−１−イミダゾリニル）−２−トリ
フルオルメチルベンゾニトリル ６３５ｍｇの例１４の化合物と１４ｃｃの中濃度の希塩
酸を１時間還流撹拌する。混合物を冷却し、１００ｃｃ
の水を添加し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾
燥し、蒸発乾固する。６００ｍｇの生成物を得、これを
シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／
アセトン９５：５）し、５９０ｍｇの所期化合物を得た
。Ｍｐ＝１９０〜１９１℃。これをイソプロパノールか
ら再結晶して４９０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１
９１〜１９１℃。 分析：Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３　Ｎ３　ＯＳ＝３１３．３０計
算：Ｃ％４９．８４　　Ｈ％３．２２　　Ｆ％１８．１
９　　Ｎ％１３．４１　　Ｓ％１０．２３実測：Ｃ％４
９．６　　　Ｈ％３．１　　　Ｆ％１８．４　　　Ｎ％
１３．２Ｓ％１０．０ＩＲスペクトル（ヌジョール） ＝Ｃ−ＮＨ：３４３０ｃｍ−１ Ｃ≡Ｎ：２２３０ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏ：１７６６ｃｍ−１ 共役系＋芳香族：１６１２、　１５７８、　１５０５ｃ
ｍ−１

【００４６】例１６：５，５−ジメチル−３−（
４−ニトロ−３−（トリフルオルメチル）フェニル）−
１−ペンチルイミダゾリジン−２，４−ジオン１ｇの１
−（３’−トリフルオルメチル−４’−ニトロフェニル
）−４，４−ジメチルイミダゾリン−２，５−ジオン（
仏国特許第２３２９２７６号に従って得た）から出発し
、１７０ｍｇの水素化ナトリウム及び０．４７ｃｃの１
−ブロムペンタンを使用して、例１におけるように操作
を行なう。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化
メチレン／シクロヘキサン８：２）した後、１．２３ｇ
の所期化合物を得た。これをイソプロパノールで結晶化
して９９５ｍｇの化合物を得た。Ｍｐ＝８４℃。 分析：Ｃ１７Ｈ２０Ｏ４　Ｆ３　Ｎ３　＝３８７．３５
計算：Ｃ％５２．７１　　Ｈ％５．２０　　Ｆ％１４．
７１　　Ｎ％１０．８５実測：Ｃ％５２．８　　　Ｈ％
５．１　　　Ｆ％１４．８　　　Ｎ％１０．７ＩＲスペ
クトル（ＣＨＣｌ３　） Ｃ＝Ｏ：１７７８、　１７２３ｃｍ−１ＮＯ２　：１５
４４、　１３６０ｃｍ−１

【００４７】例１７：５，５
−ジメチル−３−（４−ニトロ−３−（トリフルオルメ
チル）フェニル）−１−ノニルイミダゾリジン−２，４
−ジオン １ｇの１−（３’−トリフルオルメチル−４’−ニトロ
フェニル）−４，４−ジメチルイミダゾリン−２，５−
ジオン（仏国特許第２３２９２７６号に従って得た）か
ら出発し、１７０ｍｇの５０％水素化ナトリウム油中懸
濁液及び０．７ｃｃの１−ブロムノナンを使用して、例
１におけるように操作を行なう。シリカでクロマトグラ
フィーした後、１．０８ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝
６３４℃。 分析：Ｃ２１Ｈ２８Ｏ４　Ｆ３　Ｎ３　＝４４３．４６
計算：Ｃ％５６．８７　　Ｈ％６．３６　　Ｆ％１２．
８５　　Ｎ％９．４８実測：Ｃ％５７．０　　　Ｈ％６
．５　　　Ｆ％１２．８　　　Ｎ％９．５ＩＲスペクト
ル（ＣＨＣｌ３　） Ｃ＝Ｏ：１７８８、　１７２３ｃｍ−１ＮＯ２　：１５
４４、　１３５９ｃｍ−１

【００４８】例１８：４−（
３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミ
ダゾリジニル）−２−トリフルオルメチルベンゾニトリ
ル ３００ｍｇの例８に記載の化合物より出発して例１に記
載のように実施して、２７５ｍｇの所期化合物を得た。 Ｍｐ＝１５８℃。 ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３　） Ｃ＝Ｏ：１７８０、　１７２７ｃｍ−１芳香族：１６１
５、　１５７４、　１５０５ｃｍ−１Ｃ≡Ｎ：２２３８
ｃｍ−１）

【００４９】例１９：４−（５−チオキソ−２−オキソ
−３，４，４−トリメチル−１−イミダゾリジニル）−
２−トリフルオルメチルベンゾニトリル（化合物Ａ）、
４−（５−オキソ−２−チオキソ−３，４，４−トリメ
チル−１−イミダゾリジニル）−２−トリフルオルメチ
ルベンゾニトリル（化合物Ｂ）及び４−（２，５−ジチ
オキソ−３，４，４−トリメチル−１−イミダゾリジニ
ル）−２−トリフルオルメチルベンゾニトリル（化合物
Ｃ） ２３０ｍｇの例１８で得た化合物を１．４ｃｃのトルエ
ン及び７８ｍｇのロウエッソン試薬と共に９時間加熱還
流し、周囲温度に戻し、次いで蒸発乾固する。得られた
３３０ｍｇの生成物をシリカでクロマトグラフィー（溶
離剤：塩化メチレン／アセトン９９：１）することによ
り精製する。溶離順に下記の化合物を得た。 ・４６ｍｇの化合物Ｃ（Ｒｆ＝０．６３、Ｍｐ＝２１０
〜２１１℃）。これは例１３に記載の化合物と同一であ
る。 ・２６ｍｇの化合物Ｂ（Ｒｆ＝０．４９、Ｍｐ＝１７０
〜１７１℃）。これは例１２に記載の化合物と同一であ
る。 ・４２ｍｇの化合物Ａ（Ｒｆ＝０．３４、Ｍｐ＝１９４
℃）。化合物Ａの物理的分析 ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３　） Ｃ＝Ｏ：１７６０ｃｍ−１ Ｃ≡Ｎ：２２３５ｃｍ−１ 芳香族：１６１５、　１５８０、　１５０８ｃｍ−１Ｕ
Ｖスペクトル（エタノール） ｍａｘ　　２２８ｎｍ；　ε＝　１９４００ｍａｘ　　
２５６ｎｍ；　ε＝　１２１００ｍａｘ　　２９８ｎｍ
；　ε＝　　８６００ｍａｘ　　３９０ｎｍ；　ε＝　
　　　７０

【００５０】例２０：４−（４，５−ジヒド
ロ−４，４−ジメチル−２−（メチルチオ）−５−オキ
ソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−トリフルオ
ルメチルベンゾニトリル ６２６ｍｇの例１５の化合物を６ｃｃのジメチルホルム
アミドに溶解してなる溶液を、１０８ｍｇの５０％油中
水素化ナトリウムと１．８ｃｃのジメチルホルムアミド
とからなる懸濁液に添加する。０．３ｃｃのジメチルホ
ルムアミドで洗浄し、この混合物を水素の発生が止んで
から１０分間撹拌する。次いで０．１９ｃｃの沃化メチ
ルを１ｃｃのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液
を滴下する。４５分間反応させた後、混合物を０．５ｇ
のリン酸モノカリウムを含有する５０ｇの氷／水混合物
中に注ぎ、エーテルで４回抽出する。有機相を塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。得ら
れた６６８ｍｇの生成物をシリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：ＣＨ２　Ｃｌ２　−ＡｃＯＥｔ９５：５）す
ることにより精製する。６４０ｍｇの生成物を得、これ
をシリカで再びクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘ
キサン−ＡｃＯＥｔ７：３）し、エーテルに戻した後、
５０７ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝６２℃。 ＩＲスペクトル Ｃ＝Ｏ：１７４７ｃｍ−１ Ｃ＝Ｎ及び芳香族：１６１４、　１５８１、　１５６９
、　１５０３ｃｍ−１ＵＶスペクトル（ＥｔＯＨ） ｍａｘ　　　２０９ｎｍ；　　ε＝　２６０００ｉｎｆ
ｌ　　２３６ｎｍ；　　ε＝　１１５００ｉｎｆｌ　　
２６４ｎｍ；　　ε＝　　８７００

【００５１】例２１
：４−［４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−５−オ
キソ−２−［（フェニルメチル）チオ］−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル］−２−トリフルオルメチルベンゾニ
トリル 例１５に記載のように製造した３１３ｍｇの４−（４，
４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダ
ゾリジニル）−２−トリフルオルメチルベンゾニトリル
を３ｃｃのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を
、０．５ｃｃのジメチルホルムアミドに懸濁させた５３
ｍｇの水素化ナトリウムの懸濁液に５分間で添加する。 この混合物を１０分間撹拌し、０．１ｃｃの臭化ベンジ
ルを添加し、混合物を３０分間連続撹拌する。反応混合
物を５００ｍｇのリン酸カリウムを添加しておいた氷水
中にに注ぎ、エーテルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し
、乾燥し、溶媒を蒸発させる。４５０ｍｇの粗生成物を
得た。これをシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩
化メチレン／酢酸エチル９７．５：２．５）して３１６
ｍｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．３８。 分析 計算：Ｃ％５９．５４　　Ｈ％４．０　　　Ｆ％１４．
１２　　Ｎ％１０．４１実測：Ｃ％５９．６　　　Ｈ％
４．０　　　Ｆ％１４．１　　　Ｎ％１０．２ＩＲスペ
クトル（ＣＨＣｌ３　） Ｃ＝Ｏ：１７４６ｃｍ−１ Ｃ≡Ｎ：２２３６ｃｍ−１ 共役系＋芳香族：１６１４、　１５８０、　１５７０、
　１５０３、　１４９９ｃｍ−１

【００５２】例２２：
４−［４，４−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル
）−５−イミノ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル
］−２−トリフルオルメチルベンゾニトリル 例１１の工程ａ）で製造した２．１１ｇのイソチオシア
ネートを１．１８ｇの２−［（２−ヒドロキシエチル）
アミノ］−２−メチルプロピオニトリルと２，２−ジメ
チルオキサゾリジンとの混合物（８：２）と２０ｃｃの
テトラヒドロフラン中で０．５ｃｃのトリエチルアミン
の存在下に３０分間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、残
留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチ
レン／アセトン９５：５）し、１．２６ｇの所期化合物
と６８６ｍｇのＮ−［４−シアノ−２−（トリフルオル
メチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３−オキサゾ
リジンカルボチオアミドを得た。この６８６ｍｇの化合
物を１０ｃｃの酢酸エチルに溶解し、３０ｃｃのシクロ
ヘキサンを添加し、混合物を４ｃｃに濃縮し、液を除き
、乾燥させて５１８ｍｇの追加の所期化合物を得た。 粗製の化合物を２０ｃｃのイソプロパノールに溶解し、
５ｃｃに濃縮し、液を除き、乾燥する。１．０４ｇの所
期化合物を得た。Ｍｐ＝１８１℃。 分析 計算：Ｃ％５０．５５　　Ｈ％４．２４　　Ｆ％１６．
００　　Ｎ％１５．７２　　Ｓ％９．００実測：Ｃ％５
０．４　　　Ｈ％４．１　　　Ｆ％１５．９　　　Ｎ％
１５．６Ｓ％９．０ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３　） ＯＨ：３６３０ｃｍ−１ ＞＝ＮＨ：３３１４、　１６７７ｃｍ−１Ｃ≡Ｎ：２２
３０ｃｍ−１ 芳香族：１６１１、　１５７６、　１５０４ｃｍ−１例
２２の出発時に使用した２−［（２−ヒドロキシエチル
）アミノ］−２−メチルプロピオニトリルの製造８ｃｃ
のエタノールアミンを１２．３ｃｃのアセトンシアンヒ
ドリンに２０℃から３０℃の温度で滴下する。混合物を
１８時間撹拌し、減圧蒸留し、２．３ｇの所期化合物と
２，２−ジメチルオキサゾリジンとを含有する混合物を
得た。これはそのまま使用する。

【００５３】例２３：４−［４，４−ジメチル−３−（
２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−２−チオキソ−
１−イミダゾリジニル］−２−トリフルオルメチルベン
ゾニトリル（化合物Ａ）及び４−［４，４−ジメチル−
２，５−ジオキソ−３−（２−メルカプトエチル）イミ
ダゾリジニル］−２−トリフルオルメチルベンゾニトリ
ル（化合物Ｂ） ６８０ｍｇの例２で得た化合物を７ｃｃの水中で７ｃｃ
の塩酸の存在下に１０分間加熱還流し、混合物を周囲温
度に冷却し、酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄
し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル
１：１）した後、１１９ｍｇの化合物Ｂ、即ち２，５−
ジオキソ−３−（２−メルカプトエチル）誘導体（Ｒｆ
＝０．３５）及び５６９ｍｇの化合物Ａ、即ち５−オキ
ソ−２−チオキソ−３−（２−ヒドロキシエチル）誘導
体（Ｒｆ＝０．１４；Ｍｐ＝約１３０℃）を得た。 分析：Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３　Ｎ３　Ｏ２　Ｓ＝３５７．３
６計算：Ｃ％５０．４２　　Ｈ％３．９５　　Ｆ％１５
．９５　　Ｎ％１１．７６　　Ｓ％８．９７・化合物Ａ 実測：Ｃ％５０．７　　　Ｈ％４．０　　　Ｆ％１５．
７　　　Ｎ％１１．５Ｓ％９．１・化合物Ｂ 実測：Ｃ％５０．６　　　Ｈ％３．８　　　Ｆ％１５．
９　　　Ｎ％１１．６Ｓ％９．１ＩＲスペクトル（ＣＨ
Ｃｌ３　） ・化合物Ａ ＯＨ：３６２６ｃｍ−１ Ｃ≡Ｎ：２２３０ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏ：１７６３ｃｍ−１ 芳香族：１６１５、　１５７８、　１５０４ｃｍ−１・
化合物Ｂ ＯＨ：不存在 Ｃ≡Ｎ：２２２８ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏ：１７８０、　１７２６ｃｍ−１芳香族：１６１
５、　１５７８、　１５０５ｃｍ−１

【００５４】Ａ）
例１〜２３に記載のように操作し、例８で製造した４−
（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）−２−トリフルオルメチルベンゾニトリルと
適当な反応体を使用して、下記の例の化合物を製造した
。 例２４：４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−
３−エチル−１−イミダゾリジニル）−２−トリフルオ
ルメチルベンゾニトリル Ｍｐ＝１００〜１０１℃。 分析：Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３　Ｎ３　Ｏ２　＝３２５．２９
計算：Ｃ％５５．３９　　Ｈ％４．３４　　　Ｆ％１７
．５２　　Ｎ％１２．９２実測：Ｃ％５５．７　　　Ｈ
％４．３　　　　Ｆ％１７．６　　　Ｎ％１２．８ＩＲ
スペクトル（ＣＨＣｌ３　） Ｃ≡Ｎ：２２３８ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏ：１７７７、　１７２４ｃｍ−１芳香族：１６１
７、　１５７５、　１５０５ｃｍ−１例２５：４−（４
，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（２−プロペ
ニル）−１−イミダゾリジニル）−２−トリフルオルメ
チルベンゾニトリル Ｍｐ＝１０９〜１１０℃。 分析：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３　Ｎ３　Ｏ２　＝３３７．３５
計算：Ｃ％５６．９７　　Ｈ％４．１８　　　Ｆ％１６
．９０　　Ｎ％１２．４６実測：Ｃ％５７．０　　　Ｈ
％４．１　　　　Ｆ％１６．２　　　Ｎ％１２．３ＩＲ
スペクトル（ＣＨＣｌ３　） Ｃ≡Ｎ：２２３８ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏ：１７２８、　１７２５ｃｍ−１ＨＣ＝ＣＨ２　
：１６４５ｃｍ−１ 芳香族：１６１６、　１５７５、　１５０５ｃｍ−１例
２６：４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３
−（フェニルメチル）−１−イミダゾリジニル）−２−
トリフルオルメチルベンゾニトリル Ｍｐ＝９８〜９９℃。 分析：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３　Ｎ３　Ｏ２　＝３８７．３６
計算：Ｃ％６２．０１　　Ｈ％４．１６　　　Ｆ％１４
．７１　　Ｎ％１０．８５実測：Ｃ％６２．０　　　Ｈ
％４．１　　　　Ｆ％１４．７　　　Ｎ％１０．８ＩＲ
スペクトル（ＣＨＣｌ３　）＝Ｃ−ＮＨ：３４３０ｃｍ
−１Ｃ≡Ｎ：２２３８ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏ：１７７９、　１７２４ｃｍ−１芳香族：１６１
５、　１６０５、　１５７５、　１５０４、　１４９７
ｃｍ−１例２７：４−（４，４−ジメチル−２，５−ジ
オキソ−３−［（４−フルオルフェニル）メチル］−１
−イミダゾリジニル）−２−トリフルオルメチルベンゾ
ニトリルＭｐ＝１０１〜１０２℃。 分析：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ４　Ｎ３　Ｏ２　＝４０５．３５
計算：Ｃ％５９．２６　　Ｈ％３．７３　　Ｆ％１８．
７５　　Ｎ％１０．３７実測：Ｃ％５９．１　　　Ｈ％
３．５　　　Ｆ％１８．９　　　Ｎ％１０．３ＩＲスペ
クトル（ＣＨＣｌ３　） Ｃ≡Ｎ：２２３８ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏ：１７８０、　１７２４ｃｍ−１芳香族：１６１
５、　１６１２、　１５０５ｃｍ−１例２８：４−（４
，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−［（４−メト
キシフェニル）メチル］−１−イミダゾリジニル）−２
−トリフルオルメチルベンゾニトリルＭｐ＝９５〜９６
℃。 分析：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３　Ｎ３　Ｏ３　＝４１７．３９
計算：Ｃ％６０．４３　　Ｈ％４．３５　　Ｆ％１３．
６５　　Ｎ％１０．０７実測：Ｃ％５９．１　　　Ｈ％
４．３　　　Ｆ％１３．５　　　Ｎ％１０．１ＩＲスペ
クトル（ＣＨＣｌ３　） Ｃ≡Ｎ：２２３８ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏ：１７７８、　１７２３ｃｍ−１芳香族：１６１
５、　１５８４、　１５１４、　１５０５ｃｍ−１例２
９：４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
［４−（トリフルオルメチル）フェニルメチル］−１−
イミダゾリジニル］−２−トリフルオルメチルベンゾニ
トリル Ｍｐ＝約８９〜９０℃。 分析：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ６　Ｎ３　Ｏ２　＝３１３．３０
計算：Ｃ％５５．３９　　Ｈ％３．３２　　Ｆ％２５．
０３　　Ｎ％９．２３実測：Ｃ％５５．２　　　Ｈ％３
．２　　　Ｆ％２５．３　　　Ｎ％９．２ＩＲスペクト
ル（ＣＨＣｌ３　） Ｃ≡Ｎ：２２３８ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏ：１７８０、　１７２５ｃｍ−１芳香族：１６１
５、　１５０５ｃｍ−１例３０：４−［４，４−ジメチ
ル−２，５−ジオキソ−３−（２−エポキシメチル）−
１−イミダゾリジニル］−２−トリフルオルメチルベン
ゾニトリルＭｐ＝１１２〜１１３℃。 分析：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３　Ｎ３　Ｏ３　＝３５３．３０
計算：Ｃ％５４．３９　　Ｈ％３．９９　　Ｆ％１６．
１３　　Ｎ％１１．８９実測：Ｃ％５４．７　　　Ｈ％
４．０　　　Ｆ％１６．１　　　Ｎ％１１．８ＩＲスペ
クトル（ＣＨＣｌ３　） Ｃ≡Ｎ：２２３５ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏ：１７８１、　１７２５ｃｍ−１芳香族：１６１
５、　１５７６、　１５０５ｃｍ−１例３１：４−（４
，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−プロピル−１
−イミダゾリジニル）−２−トリフルオルメチルベンゾ
ニトリル Ｍｐ＝１１３〜１１４℃。 分析：Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３　Ｎ３　Ｏ２　＝３３９．３２
計算：Ｃ％５６．６４　　Ｈ％４．７５　　　Ｆ％１６
．８０　　Ｎ％１２．３８実測：Ｃ％５６．７　　　Ｈ
％４．７　　　　Ｆ％１６．７　　　Ｎ％１２．２ＩＲ
スペクトル（ＣＨＣｌ３　） Ｃ≡Ｎ：２２３６ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏ：１７７８、　１７２５ｃｍ−１芳香族：１６１
６、　１５０５ｃｍ−１例３２：４−［４，４−ジメチ
ル−２，５−ジオキソ−３−（１−メチルエチル）−１
−イミダゾリジニル］−２−トリフルオルメチルベンゾ
ニトリルＭｐ＝１３８〜１３９１３℃。 分析：Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３　Ｎ３　Ｏ２　＝３３９．３２
計算：Ｃ％５６．６４　　Ｈ％４．７５　　Ｆ％１６．
８０　　Ｎ％１２．３８実測：Ｃ％５６．５　　　Ｈ％
４．７　　　Ｆ％１７．１　　　Ｎ％１２．３ＩＲスペ
クトル（ＣＨＣｌ３　） Ｃ≡Ｎ：２２３６ｃｍ−１ Ｃ＝Ｏ：１７７８、　１７２４ｃｍ−１芳香族：１６１
６、　１５７５、　１５０５ｃｍ−１

【００５５】Ｂ）
例１５に記載のように製造した４−（４，４−ジメチル
−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）
−２−トリフルオルメチルベンゾニトリルと適当な反応
体を使用して、下記の例の化合物を製造した。 例３３：４−［４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−
２−ノニルチオ−５−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル］−２−トリフルオルメチルベンゾニトリルＲｆ
＝０．３５（溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル９７．
５：２．５） 例３４：４−［４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−
２−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］−５−オキソ
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−トリフルオル
メチルベンゾニトリル Ｒｆ＝０．１７（溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル８
：２） 例３５：［［１−［４−シアノ−３−（トリフルオルメ
チル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチ
ル−５−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］チオ
］酢酸エチル Ｒｆ＝０．２０（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル
６５：３５）

【００５６】Ｃ）例１１で製造したチオシアネートと適
当な反応体を使用して、下記の例の化合物を製造した。 例３６：４−（４，４−ジメチル−３−エチル−５−イ
ミノ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−ト
リフルオルメチルベンゾニトリル Ｒｆ＝０．１６（溶離剤：塩化メチレン／アセトン９５
：５） 例３７：４−（４，４−ジメチル−５−イミノ−３−ペ
ンチル−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−
トリフルオルメチルベンゾニトリル Ｒｆ＝０．３５（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン
８：２）

【００５７】Ｄ）例３６におけるようにして製造した４
−（４，４−ジメチル−３−エチル−５−イミノ−２−
チオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−トリフルオル
メチルベンゾニトリル及び例３７におけるようにして製
造した４−（４，４−ジメチル−５−イミノ−３−ペン
チル−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−ト
リフルオルメチルベンゾニトリルのそれぞれと中濃度塩
酸を使用して下記の化合物を得た。 例３８：４−（４，４−ジメチル−３−エチル−５−オ
キソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−ト
リフルオルメチルベンゾニトリル Ｒｆ＝０．３８（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン
１：１） 例３９：４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−ペ
ンチル−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−
トリフルオルメチルベンゾニトリルＭｐ＝７８℃、Ｒｆ
＝０．６６（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン８：
２）

【００５８】Ｅ）例２０におけるようにして製造した４
−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−メチル
チオ−５−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−
２−トリフルオルメチルベンゾニトリル及び例２１にお
けるようにして製造した４−［４，５−ジヒドロ−４，
４−ジメチル−５−オキソ−２−［（フェニルメチル）
チオ］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−トリフ
ルオルメチルベンゾニトリルとロウエッソン試薬を使用
して、下記の化合物を得た。 例４０：４−［４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−
２−メチルチオ−５−チオキソ−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル］−２−トリフルオルメチルベンゾニトリルＲ
ｆ＝０．３６（溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル９７
．５：２．５） 例４１：４−［４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−
２−［（フェニルメチル）チオ］−５−チオキソ−１Ｈ
−イミダゾール−１−イル］−２−トリフルオルメチル
ベンゾニトリル Ｒｆ＝０．６２（溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル９
８：２）

【００５９】例４２：３−［４−シアノ−３−（トリフ
ルオルメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−２，４
−ジオキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−
２−イミダゾリジンアセトアミド ４ｃｃの塩化メチレンに懸濁させた２３５ｍｇの３−［
４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェニル］−
５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イミダゾリ
ジン酢酸（例９におけるように製造）の懸濁液に０．１
ｃｃのＮ−メチルモルホリンを添加する。得られた溶液
を−１０℃に冷却し、０．１ｃｃのクロル蟻酸イソブチ
ルを滴下し、混合物を−１０℃で２０分間撹拌する。 次いで、０．１５ｃｃのＮ−メチル−Ｎ−イソプロピル
アミンを添加し、混合物をほぼ４０分間で周囲温度に戻
し、５ｃｃの重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加し、混合
物を３０分間撹拌し、塩化メチレンで抽出し、有機相を
水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。シリカで
クロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／アセトン
９６：４）した後、１４７ｍｇの初期化合物を得た。 ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３　） Ｃ≡Ｎ：２２３６ｃｍ−１ ヒダントインＣ＝Ｏ：１７８３、　１７２８ｃｍ−１ア
ミドＣ＝Ｏ：１６６１ｃｍ−１ 芳香族：１６１５、　１５７５、　１５０５ｃｍ−１

【
００６０】例４３：４−（４，４−ジメチル−２，５−
ジオキソ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−イミダ
ゾリジニル）−２−トリフルオルメチルベンゾニトリル ａ）縮合 ９００ｍｇの例８で得た化合物及び１．９１ｍｇの２−
ブロムエタノールｔ−ブチルジメチルシリルエーテルよ
り出発して、例９におけるように操作を行なう。１ｇの
シリルオキシエーテル誘導体を得た。シリカでクロマト
グラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル７：
３）した後、Ｍｐ＝８６〜８７℃。 ｂ）解裂 ４ｃｃのメタノールと１ｃｃの塩化メチレンに溶解した
３８０ｍｇの上で得た化合物に１ｃｃの２Ｎ塩酸を添加
する。混合物を周囲温度で４０分間撹拌し、１５ｃｃの
水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、乾
燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカでクロマトグ
ラフィー（溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル７：３）
する（Ｒｆ＝０．９）ことにより精製する。エーテル中
で再結晶し、２７０ｍｇの所期化合物を得た。イソプロ
パノールで結晶化後にＭｐ＝１０９〜１１０℃。 分析 計算：Ｃ％５２．７９　　Ｈ％４．２３　　Ｆ％１６．
７０　　Ｎ％１２．３１実測：Ｃ％５２．５　　　Ｈ％
４．２　　　Ｆ％１６．７　　　Ｎ％１２．１類似の方
法で、２−ブロムプロパノールｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテルより出発して実施するこおとにより、下記の
化合物を製造した。 例４４：４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−
３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−イミダゾリジニ
ル］−２−トリフルオルメチルベンゾニトリルＭｐ＝１
３１〜１３２℃、Ｒｆ＝０．１３（溶離剤：ＣＨ２　Ｃ
ｌ２　／ＡｃＯＥｔ７５：２５）。

【００６１】例４５：４−［３−［２−アセチルオキシ
エチル］−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−
イミダゾリジニル］−２−トリフルオルメチルベンゾニ
トリル 例４３で得た２１５ｍｇの化合物、１５ｍｇの４−ジメ
チルアミノピリジン、１ｃｃのピリジン及び０．５ｃｃ
の無水酢酸を周囲温度で３０分間撹拌する。反応混合物
を２０ｃｃの重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、２
０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、
蒸発乾固する残留ピリジンと酢酸を蒸留により除去し、
残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メ
チレン／酢酸エチル６５：３５）することにより精製し
、残留物（Ｒｆ＝０．３５）をイソプロパノールに戻し
、部分的に濃縮し、氷冷し、固形物を乾燥し、乾燥した
後、２１０ｍｇの初期化合物を得た。Ｍｐ＝９９〜１０
０℃。 分析 計算：Ｃ％５３．２７　　Ｈ％４．２１　　Ｆ％１４．
８７　　Ｎ％１０．９６実測：Ｃ％５３．５　　　Ｈ％
４．３　　　Ｆ％１５．２　　　Ｎ％１０．９

【００６
２】前記の例におけるようにして実施するととにより、
下記の化合物を製造した。例４６：４−［４，４−ジメ
チル−２，５−ジオキソ−３−（５−ヒドロキシペンチ
ル）−１−イミダゾリジニル］−２−トリフルオルメチ
ルベンゾニトリル Ｍｐ＝１０１〜１０２℃。 例４７：４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−
３−（２−メトキシエチル）−１−イミダゾリジニル］
−２−トリフルオルメチルベンゾニトリルＭｐ＝６８〜
６９℃。 例４８：４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−
３−シアノメチル−１−イミダゾリジニル］−２−トリ
フルオルメチルベンゾニトリル Ｍｐ＝１８６〜１８７℃。 例４９：４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−
３−［（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル−１
−イミダゾリジニル］−２−トリフルオルメチルベンゾ
ニトリル Ｍｐ＝１３５〜１３６℃。 例５０：４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−
３−（２−クロルエチル）−１−イミダゾリジニル］−
２−トリフルオルメチルベンゾニトリルＭｐ＝１２０〜
１２１℃。

【００６３】例５１：１−（３，４−ジクロルフェニル
）−５−イミノ−３，４，４−トリメチル−２−イミダ
ゾリジンチオン ２．４ｇのイソシアン酸３，４−ジクロルフェニルと１
．３ｃｃの２−メチルアミノ−２−シアノプロパンを２
３ｃｃのテトラヒドロフラン中で０．２３ｃｃのトリエ
チルアミンの存在下に１６時間加熱還流する。溶媒を減
圧下に除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィー（
溶離剤：塩化メチレン／アセトン９６：４、次いで酢酸
エチル／シクロヘキサン１：１）することにより精製す
る。エーテル中で結晶化した後、２．５４ｇの所期化合
物を得た。Ｍｐ＝１３３℃。

【００６４】例５２：３−（３，４−ジクロルフェニル
）−２−チオキソ−１，５，５−トリメチル−４−イミ
ダゾリジノン １．８８ｇの例５１で得た化合物を１４ｃｃの６Ｎ塩酸
に溶解してなる溶液を４５分間加熱還流し、次いで１４
ｃｃの６Ｎ塩酸を再び添加し、２時間加熱し続ける。更
に４ｃｃの６Ｎ塩酸を添加し、１時間半加熱還流した後
、混合物を周囲温度に戻し、１００ｇの氷を添加し、混
合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し
、溶媒を蒸発させる。シリカでクロマトグラフィー（溶
離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）した後、１
．８４ｇの所期化合物を得た。イソプロパノールで結晶
化後のＭｐ＝１２９℃。 分析：Ｃ１２Ｈ１２Ｃｌ２　Ｎ２　ＯＳ＝３０３．２１
計算：Ｃ％４７．５４　　Ｈ％３．９９　　Ｃｌ％２３
．２８　　Ｎ％９．２４　　Ｓ％１０．５７実測：Ｃ％
４７．５　　　Ｈ％３．８　　　Ｃｌ％２３．２　　　
Ｎ％９．３Ｓ％１０．５ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３　
） Ｃ＝Ｏ：１７５３ｃｍ−１ Ｃ＝Ｓ＋芳香族：１５９５、　１５７０、　１４９６ｃ
ｍ−１

【００６５】適当な化合物と反応剤を使用して、
前記の例におけるように実施して、下記の化合物を製造
した。 例５３：３−（３，４−ジクロルフェニル）−３，５−
ジヒドロ−５，５−ジメチル−２−メチルチオ−４Ｈ−
イミダゾール−４−オン Ｍｐ＝１１０℃。 例５４：１−（３，４−ジクロルフェニル）−３，４，
４−トリメチル−２，５−イミダゾリジンジチオンＭｐ
＝約１４６℃。 例５５：１−［４−クロル−３−（トリフルオルメチル
）フェニル］−４，４−ジメチル−２−チオキソ−５−
イミダゾリジノン Ｍｐ＝約１７６℃。 例５６：１−［４−クロル−３−（トリフルオルメチル
）フェニル］−４，４−ジメチル−５−イミノ−２−イ
ミダゾリジンチオン Ｍｐ＝１７３〜１７４℃。 例５７：３−（３，４−ジクロルフェニル）−３，５−
ジヒドロ−５，５−ジメチル−２−［（フェニルメチル
）チオ］−４Ｈ−イミダゾール−４−オンＩＲスペクト
ル（ＣＨＣｌ３　） Ｃ＝Ｏ：１７３６ｃｍ−１ Ｃ＝Ｎ＋芳香族：１５７８、　１４９６ｃｍ−１

【００
６６】前記の化合物の他に、下記の化合物、即ち、次式

【化３７】 ｛ここで、ＹＡ　は酸素又は硫黄原子を表わし、Ｒ３Ａ
は下記の式

【化３８】 （ここで、ａｌｋ、ａｌｋ１　及びａｌｋ２　は４個ま
での炭素原子を含有するアルキル基を表わし、ｎは１〜
４の整数を表わす）の意味を有する｝の化合物は、本発
明の範囲内で得ることができる化合物をなす。

【００６７】例５８ 下記の組成を有する錠剤を調製した。・４−（５−オキ
ソ−２−チオキソ−３，４，４−トリメチル−１−イミ
ダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニ
トリル・・・・１００ｍｇ・賦形剤・・・・１錠３００
ｍｇとするのに要する量（賦形剤の詳細：ラクトース、
でんぷん、タルク及びステアリン酸マグネシウム）

【０
０６８】本発明の化合物の薬理学的研究１）アンドロゲ
ン性受容体に対する本発明の化合物の親和性の研究 ・アンドロゲン性受容体 ２４時間前に去勢した体重１８０〜２００ｇの雄のＳＰ
Ｆスプラーグ・ダウレイラットを殺し、前立腺を切除し
、秤量し、ガラス／ガラスポッターにより、緩衝溶液（
１０ｍＭトリス）（０．２５Ｍのシュクロース、０．１
ｍＭのＰＭＳＦ（弗化フェニルメタンスルホニル）、２
０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、ＨＣｌ、ｐＨ７．４
）（直ちに使用するためにこれに２ｍＭのＤＴＴ（ＤＬ
−ジチオトレイット）を添加する）中で、緩衝液８ｍｌ
当たり１ｇの組織の割合で、ホモジナイズする。次いで
、ホモジネートを０℃で１０５，０００Ｇで４５分間超
遠心分離する。得られた上澄み液（シトゾル）の一定量
を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化テストステロンと共
に増大する濃度（０〜２５００×１０−９Ｍ）のコール
ドテストステロンか又は被検化合物のいずれかの存在下
に０℃で３０分間及び２４時間インキュベーションする
。次いで、結合したトリチウム化テストステロンの濃度
（Ｂ）を各インキュベートについて炭素−デキストラン
への吸着法により測定する。 ・相対的結合親和性（ＲＢＡ）の計算 ２本の曲線、即ち、コールド参照ホルモンの濃度の対数
の関数としての結合したトリチウム化ホルモンの％Ｂ／
Ｔ及びコールド被検化合物の濃度の対数の関数としての
Ｂ／Ｔをプロットする。方程式Ｉ５０＝（Ｂ／Ｔｍａｘ
　＋Ｂ／Ｔｍｉｎ　）／２の直線を決定する。ここで、
Ｂ／Ｔｍａｘ　はトリチウム化ホルモンのインキュベー
ションの間に濃度（Ｔ）において結合したこのトリチウ
ム化ホルモンの％であり、Ｂ／Ｔｍｉｎ　はトリチウム
化ホルモンのインキュベーションの間に大過剰のコール
ドホルモン（２５００×１０−９Ｍ）の存在下に濃度（
Ｔ）において結合したこのトリチウム化ホルモンの％で
ある。直線Ｉ５０と上記曲線との交点から、受容体に対
するトリチウム化ホルモンの結合を５０％だけ抑止する
コールド参照ホルモンの濃度（ＣＨ）及びコールド被検
化合物の濃度（ＣＸ）を算定することができる。しかし
て、被検化合物の相対的結合親和性（ＲＢＡ）は方程式
ＲＢＡ＝１００（ＣＨ）／（ＣＸ）により決定される。 ＲＢＡで表わした下記の結果が得られた。この研究では
、参照化合物（テストステロン）＝１００とする。

【００６９】

【表１】

【００７０】２）オルニチンデカルボキシラーゼの定量
による本発明の化合物の男性ホルモン活性又は抗男性ホ
ルモン活性の決定 ・処理操作 生後６週間であって２４時間前に去勢した雄のスイスマ
ウスに被検化合物を経口（０．５％メチルセルロース懸
濁液）で投与すると同時にテストステロンプロピオネー
ト３ｍｇ／ｋｇ（５％のベンジルアルコールを含有する
ごま油溶液）を皮下注射して抗男性ホルモン活性を決定
する。作動活性はテストステロンプロピオネートの不存
在下に決定される。被検化合物及びテストステロンプロ
ピオネートは共に１０ｍｌ／ｋｇの容量で投与する。処
理して１６時間後に、動物を殺し、腎臓を切除し、次い
でテフロン／ガラスグラインダーにより、２５０μＭの
ピリドキサールホスフェート、０．１ｍＭのＥＤＴＡ及
び５ｍＭのジチオトレイットを含有する１０容の５０ｍ
Ｍトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中で０℃でホモ
ジナイズする。次いで、ホモジネートを１０５，０００
Ｇで４５分間遠心分離する。 ・測定の原理 ３７℃においては、腎臓オルニチンデカルボキシラーゼ
はコールドオルニチンとトリチウム化オルニチンとの同
位体混合物をコールドプトレシン及びトリチウム化プト
レシンに転化させる。ついで、プトレシンを選択的イオ
ン交換紙上に集める。乾燥後、過剰のトリチウム化及び
コールド未転化オルニチンを０．１Ｍアンモニア水で３
回洗浄することにより除去する。イオン交換紙を乾燥し
、次いでアクアライトシンチレーション剤を添加した後
、放射能をカウントする。結果は、蛋白質１ｍｇ当たり
１時間で形成されたトリチウム化プトレシンのｆモル数
（１０−１５　Ｍ）で表わされる。下記の結果が得られ
た。

【００７１】

【表２】

【００７２】・結論上記の試験は、本発明の被検化合物
が強い抗男性ホルモン活性を有し、作動活性を欠いてい
ることを示す。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　次の一般式（Ｉ） 【化１】 ｛ここで、Ｒ１　はシアノ若しくはニトロ基又はハロゲ
   ン原子を表わし、Ｒ２　はトリフルオルメチル基又はハ
   ロゲン原子を表わし、基−Ａ−Ｂ−は次式 【化２】 （ここで、Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｒ３　は下
   記の基・水素原子、及び・多くとも１２個の炭素原子を
   含有するアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
   又はアリールアルキル基（これらの基はヒドロキシル基
   、ハロゲン原子、メルカプト基、シアノ基、多くとも７
   個の炭素原子を含有するアシル若しくはアシルオキシ基
   、置換されていてもよいＳ−アリール基（ここで、硫黄
   原子はスルホキシド又はスルホンの形で酸化されていて
   もよい）、遊離の、エステル化された、アミド化された
   若しくは塩形成されたカルボキシル基、アミノ基、モノ
   若しくはジアルキルアミノ基又は硫黄、酸素若しくは窒
   素原子のうちから選択される１個以上のヘテロ原子を含
   有する３〜６員の複素環式基のうちから選択される１個
   以上の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、
   アルケニル又はアルキニル基はさらに１個以上の酸素、
   窒素又は硫黄原子（硫黄原子はスルホキシド又はスルホ
   ンの形で酸化されていてもよい）で中断されていてもよ
   く、また前記アリール又はアリールアルキル基はアルキ
   ル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニル
   オキシ、アルキニルオキシ又はトリフルオルメチル基で
   置換されていてもよい）の基のうちから選択され、Ｙは
   酸素若しくは硫黄原子又は＝ＮＨ基を表わす｝の化合物
   （但し、基−Ａ−Ｂ−が次式 【化３】 （ここで、Ｘは酸素原子を表わし、Ｒ３　は水素原子を
   表わす）基を表わし、Ｙが酸素原子又はＮＨ基を表わし
   、Ｒ２　がハロゲン原子又はトリフルオルメチル基を表
   わし且つＲ１　がニトロ基又はハロゲン原子を表わす化
   合物を除く）。
2. 【請求項２】　　Ｙが酸素原子を表わす請求項１記載の
   式（Ｉ）の化合物（但し、基−Ａ−Ｂ−が次式【化４】 （ここで、Ｘは酸素原子を表わし、Ｒ３　は水素原子を
   表わす）基を表わし、Ｒ２　がハロゲン原子又はトリフ
   ルオルメチル基を表わし且つＲ１　がニトロ基又はハロ
   ゲン原子を表わす化合物を除く）。
3. 【請求項３】　　基−Ａ−Ｂ−が次式 【化５】 （ここで、Ｘは硫黄原子を表わし、Ｒ３　は請求項１記
   載の意味を有する）の基を表わす請求項１又は２記載の
   式（Ｉ）の化合物。
4. 【請求項４】　　Ｒ３　が水素原子又はヒドロキシル基
   で置換されていてもよい多くとも４個の炭素原子を含有
   するアルキル基を表わす請求項３記載の式（Ｉ）の化合
   物。
5. 【請求項５】　　Ｒ１　がシアノ基又はハロゲン原子を
   表わす請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合
   物。
6. 【請求項６】　　Ｒ１　がＣｌ原子を表わす請求項５記
   載の式（Ｉ）の化合物。
7. 【請求項７】　　基−Ａ−Ｂ−が次式 【化６】 （ここで、Ｒ３　は多くとも４個の炭素原子を含有する
   アルキル若しくはアルケニル基又は置換されていてもよ
   いアリールアルキル基を表わす）の基を表わす請求項１
   又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
8. 【請求項８】　　化合物名が下記の通りである請求項１
   〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。・４−（５
   −オキソ−２−チオキソ−３，４，４−トリメチル−１
   −イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベ
   ンゾニトリル、・４−（４，４−ジメチル−５−オキソ
   −２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリ
   フルオルメチル）ベンゾニトリル、・４−［４，４−ジ
   メチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−
   ２−チオキソ−１−イミダゾリジニル］−２−（トリフ
   ルオルメチル）ベンゾニトリル、・３−（３，４−ジク
   ロルフェニル）−２−チオキソ−１，５，５−トリメチ
   ル−４−イミダゾリジノン。
9. 【請求項９】　　化合物名が下記の通りである請求項１
   、２又は７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。・１
   −（４−ニトロ−３−（トリフルオルメチル）フェニル
   ）−３，４，４−トリメチル−２，５−イミダゾリジン
   ジオン、・４−［［４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチ
   ル−５−オキソ−２−（フェニルメチル）チオ］−１Ｈ
   −イミダゾール−１−イル］−２−（トリフルオルメチ
   ル）ベンゾニトリル。
10. 【請求項１０】　　請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合
    物を製造する方法であって、 （ｉ）　次式（ＩＩ） 【化７】 （ここで、Ｒ１　、Ｒ２　及びＸは前記の意味を有する
    ）の化合物を第三級塩基の存在下に次式（ＩＩＩ）【化
    ８】 （ここで、Ｒ’３は、存在し得る反応性官能基が保護さ
    れていてもよいＲ３　について前記した意味を有する。 但し、Ｒ１　がニトロ基又はハロゲン原子を表わすとき
    及びＲ２　がハロゲン原子又はＣＦ３　基を表わし且つ
    Ｘが酸素原子を表わすときは、Ｒ’３は水素原子を表わ
    し得ないものとする）の化合物と反応させて次式（ＩＶ
    ）【化９】 （ここで、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｘ及びＲ’３は前記の意味
    を有する）の化合物を得、式（ＩＶ）の化合物に、必要
    ならば又は所望ならば、下記の反応：ａ）Ｒ’３が有し
    得る保護基の除去、ｂ）＞Ｃ＝ＮＨ基のケトン官能基へ
    の加水分解及び必要ならば＞Ｃ＝Ｓ基の＞Ｃ＝Ｏ基への
    転化、ｃ）＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転化、ｄ）Ｒ’
    ３が水素原子を表わす式（ＩＶ）の化合物に、＞Ｃ＝Ｎ
    Ｈ基をケトン官能基に加水分解した後に、式Ｈａｌ−Ｒ
    ”３（ここで、Ｒ”　は水素原子を除いてＲ’３の意味
    を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の反応剤を作
    用させて、基−Ａ−Ｂ−が次式 【化１０】 （ここで、Ｒ”３は前記の意味を有する）の基を表わす
    式（Ｉ）の化合物を取得し、所望ならばこれらの化合物
    にＲ”３が有し得る保護基の除去剤を作用させ、又は必
    要ならばエステル化、アミド化若しくは塩形成剤を作用
    させることのうちの任意の一つ以上の反応に任意の順序
    で付すか、或いは（ｉ）　式Ｈａｌ−Ｒ”３（ここで、
    Ｈａｌ及びＲ”　は前記の意味を有する）の反応剤を次
    式（ＩＶ’　）【化１１】 の化合物と反応させて次式（ＩＶ”　）【化１２】 の化合物を得、式（ＩＶ”　）の化合物に、必要ならば
    又は所望ならば、下記の反応：ａ）Ｒ”３が有し得る保
    護基の除去、必要ならばエステル化、アミド化若しくは
    塩形成剤の作用、ｂ）＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転化
    のうちの任意の一つ以上の反応に任意の順序で付すこと
    を特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法。
11. 【請求項１１】　　請求項１〜７のいずれかに記載の式
    （Ｉ）の化合物からなる製薬上許容できる薬剤。
12. 【請求項１２】　　請求項８又は９記載の式の化合物か
    らなる薬剤。
13. 【請求項１３】　　請求項１１又は１２記載の薬剤の少
    なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物。
14. 【請求項１４】　　新規な工業用化合物としての次式（
    ＩＶｉ　） 【化１３】 ｛ここで、Ｒ１　、Ｒ２　及びＹは請求項１記載の意味
    を有し、式 【化１４】 の基は次式 【化１５】 （ここで、Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｒ３ｉは保
    護された官能基を含有するＲ３　の意味のうちから選択
    される）の基のうちから選択される｝の化合物。