JP2011500813A - アンドロゲン受容体調節物質としてのジアリールヒダントイン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、次式を有するジアリールチオヒダントイン化合物の合成を規定する。
本明細書では「アルキル」という用語は、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、2−メチルペンチル ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチルなど、好ましくは約1から約8個の炭素を有する、分枝又は非分枝炭化水素鎖を意味する。「置換アルキル」は、トリフルオロメチル、3−ヒドロキシヘキシル、2−カルボキシプロピル、2−フルオロエチル、カルボキシメチル、シアノブチルなどのアルキル基を形成する、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプト又はチオ、シアノ、アルキルチオ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、カルボアルコイル(carbalkoyl)、アルキル、アルケニル、ニトロ、アミノ、アルコキシル、アミドなどのかかる鎖に結合し得る1個以上の官能基で場合によっては置換されたアルキル基を含む。
4−[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]ブタン酸(100)
ジ−tert−ブチルジカルボナート(0.73g、3.35mmol)を、4−(4−アミノフェニル)酪酸(0.5g、2.79mmol)と水酸化ナトリウム(0.14g、3.35mmol)のtert−ブタノール(5mL)と水(5mL)の溶液に0℃で添加した。混合物を室温に加温し、9時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(20mL)と水(20mL)で分配し、次いで水層を1N KHSO4溶液によってpH2〜3に酸性化した。混合物水溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、有機層をMgSO4を用いて脱水し、濃縮して、粗製4−[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]ブタン酸(100)(0.73g、94%)を得た。それを更に精製せずに使用した。
塩化チオニル(0.22mL、3.01mmol)を、−5℃で冷却された4−[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]ブタン酸(100)(0.70g、2.51mmol)のDMF(5mL)溶液に徐々に添加した。混合物を−5℃で更に1時間撹拌した。(その水溶液から新しく蒸留された)過剰のアンモニアを反応媒体に添加した。第2の混合物を更に1時間撹拌した。酢酸エチル(50mL)を混合物に添加し、それを塩水(2×50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン、9:1)によって精製して、4−[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]ブタンアミド(99)(0.57g、82%)を白色固体として得た。
DMSO(0.13mL、1.84mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を塩化オキサリル(0.12mL、1.38mmol)のジクロロメタン(2mL)撹拌溶液に−78℃で添加した。15分後、2(0.32g、1.15mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を反応混合物に添加した。撹拌を−78℃で20分間続け、次いでトリエチルアミン(0.48mL、3.45mmol)を添加した。30分後、反応混合物を室温に加温し、次いで反応をNH4Cl飽和水溶液でクエンチした。混合物をジエチルエーテル(30mL)と水(20mL)で分配した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、4:1)によって精製して、4−[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]ブタンニトリル(98)(0.22g、73%)を白色固体として得た。
ジクロロメタン(5mL、1.25mmol)中のトリフルオロ酢酸の0.25M溶液を4−[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]ブタンニトリル(98)(0.22g、0.85mmol)に添加した。30分後、反応を1N NaOH溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル(30mL)と水(20mL)で分配した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、濃縮して、4−(4−アミノフェニル)ブタンニトリル(97)(0.16g、99%)を得た。それを更に精製せずに使用した。
4−アミノ−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(2.23g、12mmol)を、水(22mL)中のチオホスゲン(1mL、13mmol)の十分撹拌された不均一混合物に室温で15分間分割添加した。撹拌を更に1時間続けた。反応媒体をクロロホルム(3×15mL)で抽出した。混合有機相をMgSO4を用いて脱水し、減圧下で蒸発乾固させて、所望の生成物4−イソチオシアナト−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(96)(2.72g、11.9mmol、99%)を茶色がかった固体として得、更に精製せずに使用した。
4−(4−アミノフェニル)ブタンニトリル(97)(50mg、0.26mmol)、アセトンシアノヒドリン(0.15mL、1.58mmol)の混合物を80℃に加熱し、12時間撹拌した。媒体に酢酸エチル(20mL)を添加し、次いで水(2×20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:1)によって精製して、4−[4−(1−シアノジメチルアミノ)フェニル]ブタンニトリル(95)(52mg、87%)を白色固体として得た。
4−イソチオシアナト−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(96)(32mg、0.14mmol)と4−[4−(1−シアノジメチルアミノ)フェニル]ブタンニトリル(95)(16mg、0.07mmol)の混合物のDMF(1mL)溶液をマイクロ波照射下で80℃で6時間加熱した。この混合物にメタノール(10mL)及び1N HCl水溶液(3mL)を添加した。第2の混合物を1.5時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物を冷水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、2:1)によって精製して、4−(3−(4−(3−シアノプロピル)フェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(94)[ND−1](20mg、62%)を白色固体として得た。
4−[4−(1−シアノシクロペンチルアミノ)フェニル]ブタンニトリル(93)
4−(4−アミノフェニル)ブタンニトリル(97)(52mg、0.27mmol)、シクロペンタノン(0.07mL、0.55mmol)及びTMSCN(0.05mL、0.55mmol)の混合物を80℃に加熱し、13時間撹拌した。媒体に酢酸エチル(2×20mL)を添加し、次いで水(2×20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:1)によって精製して、4−[4−(1−シアノシクロペンチルアミノ)フェニル]ブタンニトリル(93)(70mg、定量)を白色固体として得た。
4−イソチオシアナト−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(96)(36mg、0.16mmol)と4−[4−(1−シアノシクロペンチルアミノ)フェニル]ブタンニトリル(93)(20mg、0.08mmol)の混合物のDMF(1mL)溶液をマイクロ波照射下で80℃で6時間加熱した。この混合物にメタノール(10mL)及び1N HCl水溶液(3mL)を添加した。第2の混合物を1.5時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物を冷水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、2:1)によって精製して、4−(1−(4−(3−シアノプロピル)フェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノン−3−イル)−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(92)[ND−2](25mg、65%)を白色固体として得た。
4−(3−(4−(3−シアノプロピル)−3−フルオロフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(103)
4−(3−(4−(3−シアノプロピル)−3−フルオロフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(103)[ND−14]は、合成(92)[ND−2]と類似の様式で合成することができる。溶媒、例えばDMF中の4−イソチオシアナト−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(96)と4−(4−(2−シアノプロパン−2−イルアミノ)−2−フルオロフェニル)ブタンニトリル(101)の混合物をマイクロ波照射下で80℃で6時間加熱する。
4−[4−(1−シアノシクロブチルアミノ)−フェニル]−酪酸(91)
トリメチルシリルシアニド(0.50g、5mmol)を4−(4−アミノフェニル)−酪酸(0.537g、3mmol)、シクロブタノン(0.35g、5mmol)及び硫酸ナトリウム(1g)の混合物の1,4−ジオキサン(10ml)溶液に滴下した。混合物を15時間撹拌した。硫酸ナトリウムをろ過除去後、媒体を減圧濃縮して、褐色液体を得た。それをクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン、50:50)に供して、4−[4−(1−シアノシクロブチルアミノ)−フェニル]−酪酸(91)(0.665g、2.58mmol、86%)を黄色がかった固体として得た。
4−イソチオシアナト−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(96)(0.547g、2.4mmol)と4−[4−(1−シアノシクロブチルアミノ)−フェニル]−酪酸(91)(0.342g、1.5mmol)の混合物の無水DMF(2ml)溶液を室温で15時間撹拌した。この混合物にメタノール(10mL)及びHCl水溶液(5ml、2M)を添加した。第2の混合物を3時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物を冷水(10mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、濃縮し、クロマトグラフィー(ジクロロメタン)によって分離して、4−{4−[7−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタ−5−イル]−フェニル}−酪酸メチルエステル(90)[ND−4](0.594g、1.18mmol、79%)を白色粉末として得た。
4−{4−[7−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタ−5−イル]−フェニル}−酪酸メチルエステル(90)[ND−4](0.501g、1mmol)のメタノール(10ml)溶液と水酸化ナトリウム溶液(10ml、2M)の混合物を室温で5時間撹拌した。メタノールを蒸発させた。残留物をHCl水溶液(2M)でpH=5に調節し、次いで媒体を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、濃縮乾固させて、4−{4−[7−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル]−フェニル}−酪酸(89)[ND−5](0.482g、0.99mmol、99%)を得た。その構造を式89に示す。
THF(10ml)中の4−{4−[7−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル]−フェニル}−酪酸(89)(0.097g、0.2mmol)懸濁液に塩化チオニル(0.019ml、0.26mmol)を−5℃で添加した。媒体を−5℃で1時間撹拌した。次いで、メチルアミンを混合物中に−5℃で30分間バブリングさせた。媒体をろ過した。ろ液を濃縮し、クロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン、75:25)によって分離して、4−{4−[7−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル]−フェニル}−N−メチル−ブチルアミド(88)[ND−6](0.095g、0.19mmol、95%)をオフホワイト粉末として得た。
4−{4−[7−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル]−フェニル}−N−メチル−ブチルアミド(88)[ND−6](4.0mg、0.008mmol)とピリジン(1.94μL、0.02mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に−40℃でトリフリック酸無水物(Tf2O、1.75μL、0.01mmol)を徐々に添加した。混合物を0℃に3時間かけて加温した。次いで、溶液を−40℃に冷却し、アンモニアをバブリングによって導入した。次いで、反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。水系での後処理なしに、10%メタノールの酢酸エチル溶液を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、4−(4−(7−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタ−アン−5−イル)フェニル)−N−メチルブタンイミドアミド(87)[ND−3](2.9mg、72%)を無色オイルとして得た。
ジメチル2−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)マロナート(86)
無水DMF(10mL)中の水素化ナトリウム(NaH、60%、0.40g、10.0mmol)懸濁液にマロン酸ジメチル(1.04mL、9.1mmol)を氷冷下で滴下し、続いて1−ブロモ−2−フルオロ−4−ニトロベンゼン(1.00g、4.55mmol)の無水DMF(3mL)溶液をアルゴン雰囲気下で滴下した。生成した混合物を70℃で終夜撹拌し、次いで21℃に冷却した。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、2:1)によって精製して、ジメチル2−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)マロナート(86)(0.90g、73%)を淡黄色がかった固体として得た。
ニトロジエステル、ジメチル2−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)マロナート(86)(0.44g、1.62mmol)及びアクリル酸メチル(0.22mL、2.43mmol)の無水メタノール(5mL)溶液に、触媒作用量のナトリウムメトキシドを21℃でアルゴン下で添加した。反応混合物を同じ温度で40時間撹拌し、次いでジクロロメタン(50mL)で希釈した。生成した混合物を水、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒蒸発後に得られた残留物をシリカゲル(ヘキサン:酢酸エチル、8:1)上で精製して、トリメチル1−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)プロパン−1,1,3−トリカルボキシラート(85)(0.49g、85%)を得た。
化合物トリメチル1−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)プロパン−1,1,3−トリカルボキシラート(85)(0.23g、0.63mmol)、塩化ナトリウム(0.11g、1.90mmol)及び水(0.15mL)の蒸留ジメチルスルホキシド(4mL)溶液を155℃に終夜加熱した。反応混合物を21℃に冷却し、次いで水を添加し酢酸エチル(2×50mL)で抽出して処理した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、8:1)によって精製して、所望のメチル4−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)ブタノアート(84)(69mg、45%)及びジメチル2−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)ペンタンジオアート(83)(72mg、38%)を得た。
メチル4−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)ブタノアート(84)(43mg、0.18mmol)のメタノール(1mL)と水(3mL)の溶液に水酸化ナトリウム(0.18g、4.50mmol)を添加した。反応混合物を21℃で終夜撹拌した。反応混合物を1N HCl溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、濃縮して、4−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)ブタン酸(82)(40mg、98%)を得た。残留物を更に精製せずに使用した。
塩化チオニル(0.01mL、0.11mmol)を、−5℃で冷却された4−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)ブタン酸(82)(20mg、0.09mmol)のDMF(3mL)溶液に徐々に添加した。混合物を−5℃で更に1時間撹拌した。(その40%水溶液から新しく蒸留された)過剰のメチルアミンを反応媒体に添加した。第2の混合物を更に1時間撹拌した。酢酸エチル(30mL)を混合物に添加し、それを塩水(2×30mL)で洗浄した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、濃縮して、4−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−N−メチルブタンアミド(81)(18mg、85%)を得た。
化合物4−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−N−メチルブタンアミド(81)(18mg、0.07mmol)、Fe(30mg、0.52mmol)及びAcOH(1mL)の酢酸エチル(3mL)溶液を2時間加熱還流した。反応混合物を21℃に冷却し、次いでろ過した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン、9:1)によって精製して、所望の4−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)−N−メチルブタンアミド(80)(14mg、86%)を得た。
4−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)−N−メチルブタンアミド(80)(8mg、0.04mmol)、シクロブタノン(5mg、0.08mmol)及びトリメチルシリルシアニド(TMSCN、8mg、0.08mmol)の混合物を80℃に加熱し、15時間撹拌した。媒体に酢酸エチル(2×20mL)を添加し、次いで水(2×20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン、9:1)によって精製して、4−(4−(1−シアノシクロブチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−N−メチルブタンアミド(79)(10mg、92%)を得た。
4−(4−(1−シアノシクロブチルアミノ)−2−フルオロフェニル)−N−メチルブタンアミド(79)(7mg、0.02mmol)と4−イソチオシアナト−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(96)(12mg、0.05mmol)の混合物のDMF(1mL)溶液を80℃に16時間マイクロ波加熱した。この混合物にメタノール(3mL)及び1N HCl水溶液(3mL)を添加した。第2の混合物を1.5時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物を冷水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン、95:5)によって精製して、4−(4−(7−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタ−アン−5−イル)−2−フルオロフェニル)−N−メチルブタンアミド(78)[ND−7](8mg、62%)を淡黄色がかった固体として得た。
塩化チオニル(0.01mL、0.11mmol)を、−5℃で冷却された4−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)ブタン酸(82)(18mg、0.08mmol)のDMF(3mL)溶液に徐々に添加した。混合物を−5℃で更に1時間撹拌した。(その40%水溶液から新しく蒸留された)過剰のジメチルアミンを反応媒体に添加した。第2の混合物を更に1時間撹拌した。酢酸エチル(30mL)を混合物に添加し、それを塩水(2×30mL)で洗浄した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、濃縮して、4−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−N,N−ジメチルブタンアミド(77)(18mg、87%)を得た。
化合物4−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−N,N−ジメチルブタンアミド(77)(15mg、0.06mmol)、Fe(20mg、0.37mmol)及び酢酸(1mL)の酢酸エチル(3mL)溶液を2時間加熱還流した。反応混合物を21℃に冷却し、次いでろ過した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン、9:1)によって精製して、所望の4−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)−N,N−ジメチルブタンアミド(76)(12mg、87%)を得た。
4−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)−N,N−ジメチルブタンアミド(76)(10mg、0.05mmol)、シクロブタノン(6mg、0.09mmol)及びトリメチルシリルシアニド(TMSCN、9mg、0.09mmol)の混合物を80℃に加熱し、15時間撹拌した。媒体に酢酸エチル(2×20mL)を添加し、次いで水(2×20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン、9:1)によって精製して、4−(4−(2−シアノプロパン−2−イルアミノ)−2−フルオロフェニル)−N,N−ジメチルブタンアミド(75)(12mg、89%)を得た。
4−(4−(2−シアノプロパン−2−イルアミノ)−2−フルオロフェニル)−N,N−ジメチルブタンアミド(75)(7mg、0.02mmol)と4−イソチオシアナト−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(96)(12mg、0.05mmol)の混合物のDMF(1mL)溶液を80℃に16時間マイクロ波加熱した。この混合物にメタノール(3mL)及び1N HCl水溶液(3mL)を添加した。第2の混合物を1.5時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物を冷水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン、95:5)によって精製して、4−(4−(7−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタ−アン−5−イル)−2−フルオロフェニル)−N,N−ジメチルブタンアミド(74)[ND−8](8mg、65%)を淡黄色がかった固体として得た。
ジメチル2−(2−シアノエチル)−2−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)マロナート(73)
ニトロジエステル、ジメチル2−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)マロナート(86)(0.4g、1.47mmol)及びアクリロニトリル(0.11mL、1.62mmol)の無水メタノール(5mL)溶液に、触媒作用量のナトリウムメトキシドを21℃でアルゴン下で添加した。反応混合物を同じ温度で40時間撹拌し、次いでジクロロメタン(50mL)で希釈した。生成した混合物を水、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒蒸発後に得られた残留物をシリカゲル(ヘキサン:酢酸エチル、8:1)上で精製して、ジメチル2−(2−シアノエチル)−2−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)マロナート(73)(0.25g、52%)を得た。
化合物ジメチル2−(2−シアノエチル)−2−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)マロナート(73)(0.19g、0.59mmol)、塩化ナトリウム(0.10g、1.76mmol)及び水(0.15mL)の蒸留ジメチルスルホキシド(DMSO、4mL)溶液を155℃に終夜加熱した。反応混合物を21℃に冷却し、次いで水を添加し酢酸エチル(2×50mL)で抽出して処理した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、8:1)によって精製して、所望の4−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)ブタンニトリル(72)(79mg、65%)を得た。
化合物4−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)ブタンニトリル(72)(47mg、0.23mmol)、Fe(78mg、1.40mmol)及び酢酸(1mL)の酢酸エチル(3mL)溶液を2時間加熱還流した。反応混合物を21℃に冷却し、次いでろ過した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン、9:1)によって精製して、所望の4−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)ブタンニトリル(71)(33mg、83%)を得た。
4−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)ブタンニトリル(71)(30mg、0.17mmol)、シクロブタノン(24mg、0.34mmol)及びトリメチルシリルシアニド(TMSCN、33mg、0.34mmol)の混合物を80℃に加熱し、15時間撹拌した。媒体に酢酸エチル(2×20mL)を添加し、次いで水(2×20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン、9:1)によって精製して、1−(4−(3−シアノプロピル)−3−フルオロベンジル)シクロブタンカルボニトリル(70)(40mg、92%)を得た。
1−(4−(3−シアノプロピル)−3−フルオロベンジル)シクロブタンカルボニトリル(70)(32mg、0.12mmol)と4−イソチオシアナト−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(96)(62mg、0.27mmol)の混合物のDMF(1mL)溶液を80℃に16時間マイクロ波加熱した。この混合物にメタノール(3mL)及び1N HCl水溶液(3mL)を添加した。第2の混合物を1.5時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物を冷水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン、95:5)によって精製して、4−(5−(4−(3−シアノプロピル)−3−フルオロフェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(69)[ND−9](48mg、80%)を淡黄色がかった固体として得た。
4−(8−オキソ−5−(4−(4−オキソブチル)フェニル)−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(68)[ND−10]
4−{4−[7−(4−シアノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタ−5−イル]−フェニル}−酪酸メチルエステル(67)[ND−4](61mg、0.12mmol)のジクロロメタン(5mL)撹拌溶液に、1M水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)のヘキサン溶液(0.16mL、0.16mmol)を−78℃で添加した。30分後、反応混合物を飽和ロッシェル塩溶液でクエンチした。生成した混合物を、両方の相が明瞭に分離し、有機層が透明になるまで、21℃で撹拌した。抽出後、分離した有機層をMgSO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。(66)と(68)の粗製混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、4:1)によって精製して、4−(8−ヒドロキシ−5−(4−(4−オキソブチル)フェニル)−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)(66)(20mg、35%)及び4−(8−オキソ−5−(4−(4−オキソブチル)フェニル)−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(68)[ND−10](23mg、40%)を得た。
4−(8−オキソ−5−(4−(4−オキソブチル)フェニル)−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(68)[ND−10](15mg、0.03mmol)とエチレンジアミン(2μL、0.04mmol)の混合物の無水ジクロロメタン(3mL)溶液を0℃でアルゴン下で30分間撹拌した。N−ブロモスクシンイミド(NBS、6mg、0.04mmol)を混合物に添加し、生成した溶液を21℃で終夜撹拌した。飽和NaHCO3溶液を添加して反応をクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(エタノール:酢酸エチル、1:4)によって精製して、4−(5−(4−(3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)プロピル)フェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザ−スピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(65)[ND−11](6mg、35%)を得た。
4−(4−ニトロフェニル)ブタナール(64)
メチル4−(4−ニトロフェニル)ブタノアート(63)(0.45g、2.02mmol)のジクロロメタン(30mL)撹拌溶液に、1M水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)のヘキサン溶液(2.62mL、2.62mmol)を−78℃で添加した。30分後、反応混合物を飽和ロッシェル塩溶液でクエンチした。生成した混合物を、両方の相が明瞭に分離し、有機層が透明になるまで、21℃で撹拌した。抽出後、分離した有機層をMgSO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製4−(4−ニトロフェニル)ブタナール(64)をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、8:1)によって精製して、4−(4−ニトロフェニル)ブタナール(64)(0.28g、72%)を得た。
4−(4−ニトロフェニル)ブタナール(64)(0.28g、1.45mmol)とエチレンジアミン(0.1mL、1.59mmol)の混合物の無水ジクロロメタン(10mL)溶液を0℃でアルゴン下で30分間撹拌した。NBS(0.26g、1.59mmol)を混合物に添加し、生成した溶液を21℃で終夜撹拌した。飽和NaHCO3溶液を添加して反応をクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(エタノール:酢酸エチル:トリエチルアミン、1:1:0.2)によって精製して、2−(3−(4−ニトロフェニル)プロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(62)(0.26g、76%)を得た。
ジクロロメタン(5mL)とジメチルスルホキシド(0.06mL、0.79mmol)の溶液に塩化オキサリル(0.07mL、0.79mmol)を−78℃でアルゴン雰囲気下で添加した。20分間撹拌後、2−(3−(4−ニトロフェニル)プロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(62)(74mg、0.32mmol)のジクロロメタン溶液を反応混合物に添加した。50分間撹拌後、トリエチルアミン(0.22mL、1.59mmol)を添加し、次いで反応混合物を室温に加温した。50分間撹拌後、アンモニア水溶液(10mL)を添加し、生成した混合物をクロロホルム(20mL)で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール、10:1)によって精製して、対応するイミダゾール(61mg、83%)を得た。イミダゾール(50mg、0.22mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液にトリエチルアミン(0.04mL、0.26mmol)及びtert−ブトキシカルボニル無水物(Boc2O、57mg、0.26mmol)を添加した。反応混合物を21℃で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(20mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール、20:1)によって精製して、tert−ブチル2−(3−(4−ニトロフェニル)プロピル)−1H−イミダゾール−1−カルボキシラート(61)(72mg、定量)を得た。
tert−ブチル2−(3−(4−ニトロフェニル)プロピル)−1H−イミダゾール−1−カルボキシラート(61)(72mg、0.22mmol)の酢酸エチル(5mL)溶液に触媒作用量のPd/Cの存在下で水素ガスを導入した。反応終了後、反応混合物をろ過し、濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール、10:1)によって精製して、対応するアミン(59mg、90%)を得た。
tert−ブチル2−(3−(4−(1−シアノシクロブチルアミノ)フェニル)プロピル)−1H−イミダゾール−1−カルボキシラート(60)(22mg、0.06mmol)と4−イソチオシアナト−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(96)(26mg、0.12mmol)の混合物のDMF(1mL)溶液を80℃に16時間マイクロ波加熱した。この混合物にメタノール(3mL)及び1N HCl水溶液(3mL)を添加した。第2の混合物を1.5時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物を冷水(30mL)に注ぎ、飽和NaHCO3溶液で処理し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン、9:1)によって精製して、4−(5−(4−(3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル)フェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(59)[ND−12](29mg、52%)を淡黄色がかった固体として得た。
4−(4−(7−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタ−アン−5−イル)−2−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−N−メチルブタンアミド(113)
予見される別の化合物は、4−(4−(7−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタ−アン−5−イル)−2−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−N−メチルブタンアミド(113)[ND−13]である。
合成経路について上で述べた化合物を、参照により本明細書に援用するPCT出願番号US04/42221、US05/05529及びUS06/11417並びに米国特許出願第11/433,829号に類似したスクリーニング手順を利用して、ホルモン不応性前立腺癌細胞についてARに対する拮抗及び作動活性をスクリーニングすることによって評価することができる。
レポーターアッセイによるARに対する化合物の効果
例えば、化合物は、ホルモン不応性前立腺癌細胞系における人工アンドロゲン受容体(AR)応答レポーター系を使用した試験に供することができる。前立腺癌LNCaP細胞は、内因性レベルの約5倍のARを安定に発現するように操作されている。外因性ARは、どちらも合成アンドロゲンR1881によって安定化される点で、内因性ARに類似した諸性質を有する。ARが過剰発現された細胞は、AR応答レポーターを安定に取り込むようにも操作されており、この細胞のレポーター活性は、ホルモン不応性前立腺癌の特徴を示す。この細胞は、低濃度の合成アンドロゲンR1881に応答し、高濃度のビカルタミドによってのみ阻害され、ビカルタミドによって作動活性を示す。ビカルタミドは、AR応答レポーターを阻害し、ホルモン感受性前立腺癌細胞において作動活性を持たない。
PSAレベルは、前立腺癌におけるアンドロゲン受容体(AR)活性の指標である。化合物が生理学的環境においてAR機能に影響を及ぼすかどうかを調べるために、ARが過剰発現されたLNCaP細胞(LNCaP−AR、LN−ARとも略記する。)においてR1881によって誘導される内因性PSAの分泌レベルを測定することができる。LNCaP−AR細胞は、アンドロゲン受容体を発現させるプラスミドを導入した前立腺細胞のリンパ節癌腫の一系統である。LNCaP−AR細胞は、10%FBSを含むイスコフ培地中で維持される。薬物療法の2日前に、10%CS−FBSを含むイスコフ培地中で細胞を増殖させて、アンドロゲンを取り除く。細胞を分割し、10%CS−FBSを含むイスコフ培地中で適切な濃度のR1881及び試験化合物と一緒に増殖させる。4日間のインキュベーション後、分泌PSAレベルをPSA ELISAキット(American Qualex、San Clemente、CA)を用いて分析する。
LNCaP−AR細胞は、10%FBSを含むイスコフ培地中で維持することができる。ホルモン不応性前立腺癌細胞の増殖に対するその効果について化合物を調べる。過剰発現されたLNCaP細胞を使用する。というのは、この細胞は、in vitro及びin vivoでホルモン不応性前立腺癌細胞として挙動するからである。MTSアッセイによるミトコンドリア活性を増殖の代わりに測定する。過剰発現されたARを有するLNCaP細胞(LN−AR)を10%FBSを含むイスコフ培地中で維持する。薬物療法の2日前に、10%CS−FBSを含むイスコフ培地中で細胞を増殖させて、アンドロゲンを取り除く。次いで、細胞を分割し、10%CS−FBSを含むイスコフ培地中で適切な濃度のR1881及び漸増濃度の試験化合物と一緒に増殖させる。4日間インキュベーション後、細胞増殖をMTS(Promega、Madison、WI)によってモニターする。
ホルモン不応性前立腺癌に対する化合物のin vivo効果を調べることができる。ARが過剰発現されたLNCaP細胞から樹立された異種移植腫ように対する化合物の効果を調べることができる。Matrigel(Collaborative Biomedical)中の操作された細胞を、去勢された雄性SCIDマウスの側腹部に皮下注射する。腫ようサイズをノギスを用いて3次元的に毎週測定する。異種移植腫ようが樹立された(例えば、少なくとも40mm3の腫ようサイズ)後、腫ようを有するマウスを無作為化し、異なる用量の化合物で経口的に1日1回処置する。ビカルタミドは、ホルモン不応性前立腺癌の増殖を阻害せず、ビヒクルと同じである。
化合物がホルモン感受性前立腺癌細胞を阻害するかどうかを判定するために、ミトコンドリア活性のMTSを測定することによって、LNCaP細胞の増殖に対する化合物の効果を調べることができる。ビカルタミドは、ホルモン感受性LNCaP細胞を用量依存的に軽度に阻害する。
the Animal Research Committee of the University of California at Los Angelesの指針に従って動物実験を実施する。動物をTaconicから購入し、層流塔中の明確な細菌叢コロニー中で維持する。LNCaP−AR及びLNCaP−ベクター細胞を10%FBSを補充したRPMI培地中で維持する。MatrigelとRPMIの1:1培地100μl中の106個の細胞を、無処置の又は去勢された雄性SCIDマウスの側腹部に皮下注射する。腫ようサイズをノギスを用いて3次元的(長さ×幅×深さ)に毎週測定する。腫ようサイズが約100mm3に達した後、マウスを投与群に無作為化する。薬物を10mg/kg及び50mg/kgで毎日経口投与する。薬力学的読み出し(pharmacodynamic readout)を得るために、最後の処理から3時間後に動物を光学CCDカメラによって画像化する。光子/秒単位のルシフェラーゼ活性測定のために、ROIを腫よう全面にわたって抜き出す。
化合物を順位づけるために、以下のデータを考慮することができる:in vitroアッセイ(LNCaP細胞系におけるAR応答レポーター系、PSAレベル測定、MTSミトコンドリアアッセイ)及びin vivo実験(直接測定される、又はルシフェラーゼレポーター遺伝子によって誘発される発光によって測定される腫ようサイズ、血しょうレベルに基づく薬物動態学的アッセイ)。順位を確定するのに考慮される諸特性としては、アンドロゲン受容体(AR)拮抗作用活性、ホルモン不応性細胞におけるARアゴニズムの欠如、腫よう増殖の防止、腫ようの縮小、及び薬物動態学的挙動を挙げることができ、血中の滞留時間が長いほど有利である。
本発明の化合物は、治療有効量の本明細書に定義された本発明の化合物と薬学的に許容される担体又は希釈剤とを用いて調製された、薬剤組成物として有用である。
Claims (39)
- 請求項1に記載の化合物であって、R1とR2が一緒に4個以下の炭素原子を含み、アルキル及び、それらが結合した炭素と一緒に、シクロアルキルからなる群から選択される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R1及びR2が、水素及びメチルからなる群から独立に選択される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R1及びR2が、それらが結合した炭素と一緒に、シクロブチル及びシクロプロピルからなる群から選択される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R3が、シアノ及びホルミルからなる群から選択される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R4が水素である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R4がフッ素である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R4が塩素である、化合物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む、薬剤組成物。
- 過剰増殖障害を治療する方法であって、請求項22に記載の薬剤組成物をかかる治療を必要とする対象に投与し、それによって前記過剰増殖障害を治療することを含む、方法。
- 請求項23に記載の方法であって、前記組成物が、約0.001mg/kg体重/日から約100mg/kg体重/日の範囲の前記化合物の投与量で投与される、方法。
- 請求項23に記載の方法であって、前記組成物が、約0.01mg/kg体重/日から約100mg/kg体重/日の範囲の前記化合物の投与量で投与される、方法。
- 請求項23に記載の方法であって、前記組成物が、約0.1mg/kg体重/日から約10mg/kg体重/日の範囲の前記化合物の投与量で投与される、方法。
- 請求項23に記載の方法であって、前記組成物が約1mg/kg体重/日の前記化合物の投与量で投与される、方法。
- 請求項23に記載の方法であって、前記過剰増殖障害がホルモン不応性前立腺癌である、方法。
- 請求項23に記載の方法であって、前記組成物が静脈内注射によって、組織への注射によって、腹腔内に、経口的に、又は経鼻的に投与される、方法。
- 請求項23に記載の方法であって、前記組成物が経口投与される、方法。
- 請求項22に記載の方法であって、前記組成物が、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、散剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、徐放性カプセル剤、徐放性錠剤及び徐放性丸剤からなる群から選択される剤形を有する、方法。
- 請求項22に記載の方法であって、前記組成物が、カプセル剤、錠剤及び丸剤からなる群から選択される剤形を有する、方法。
- 次式のジアリール化合物を合成する方法であって、
前記第1の極性溶媒と同じ又は異なる第2の極性溶媒及び酸水溶液を前記混合物に添加すること、
前記混合物を還流させること、
前記混合物を冷却し、水と組み合わせること、並びに
前記ジアリール化合物を前記混合物から分離すること
を含み、
式中、R31が、シアノ、カルボキシ、
Bocは、t−ブトキシカルボニルであり、
R32が、
R1とR2が一緒に8個以下の炭素原子を含み、アルキル、置換アルキル及び、それらが結合した炭素と一緒に、シクロアルキル又は置換シクロアルキル基からなる群から選択され、
R3が、水素、シアノ、ホルミル、
R4が、水素、F、Cl、Br及びIからなる群から選択され、
R11及びR12が、水素及びメチルからなる群から独立に選択され、
R13が、水素及び−NR14R15からなる群から選択され、
R14及びR15が、水素及びメチルからなる群から独立に選択される、
方法。 - 請求項1に記載の化合物であって、前記化合物が、ホルモン不応性前立腺癌細胞に対して実質的なアンドロゲン受容体拮抗活性を有し、実質的な作動活性を持たない、化合物。
- 請求項1に記載の少なくとも1種類の化合物を用意すること、
前記化合物のアンドロゲン受容体活性阻害を測定し、前記阻害が第1の所定レベルを超えるかどうかを判定すること、
ホルモン不応性癌細胞における前記化合物のアンドロゲン受容体活性刺激を測定し、前記刺激が第2の所定レベル未満であるかどうかを判定すること、
前記阻害が前記第1の所定レベルを超え、前記刺激が前記第2の所定レベル未満である場合に、前記化合物を選択すること
を含む、方法。 - 請求項35に記載の方法であって、前記各所定レベルがビカルタミドの各所定レベルである、方法。
- 請求項35に記載の方法であって、阻害を測定するステップが、AR応答レポーター系又は前立腺特異抗原分泌系における抑制濃度(IC50)を測定することを含む、方法。
- 請求項35に記載の方法であって、刺激を測定するステップが、AR応答レポーター系又は前立腺特異抗原分泌系において濃度を増加させることによって誘導倍率を測定することを含む、方法。
- 請求項35に記載の方法であって、阻害及び/又は刺激を測定するステップが、動物における腫瘍増殖に対する前記化合物の効果を測定することを含む、方法。
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