RU2659943C2 - Фармацевтическая композиция и применение фосфолипида в такой фармацевтической композиции - Google Patents
Фармацевтическая композиция и применение фосфолипида в такой фармацевтической композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2659943C2 RU2659943C2 RU2013121269A RU2013121269A RU2659943C2 RU 2659943 C2 RU2659943 C2 RU 2659943C2 RU 2013121269 A RU2013121269 A RU 2013121269A RU 2013121269 A RU2013121269 A RU 2013121269A RU 2659943 C2 RU2659943 C2 RU 2659943C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- weight
- phospholipid
- concentration
- pharmaceutical composition
- composition according
- Prior art date
Links
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 145
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 86
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 60
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims abstract description 25
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims abstract description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 20
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 16
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims description 11
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 11
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 10
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 10
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 4
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims description 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 claims description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 4
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 4
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 4
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 claims description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 claims description 2
- 229940043375 1,5-pentanediol Drugs 0.000 claims description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 claims description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 claims description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 claims description 2
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 claims description 2
- 102000039471 Small Nuclear RNA Human genes 0.000 claims description 2
- 108020004688 Small Nuclear RNA Proteins 0.000 claims description 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims description 2
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 2
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001989 choleretic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000686 essence Substances 0.000 claims description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 claims description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 claims description 2
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001002 parasympathetic nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N pentane-1,2-diol Chemical compound CCCC(O)CO WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 claims description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000208818 Helianthus Species 0.000 claims 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007903 penetration ability Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 60
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 26
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 2
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 2
- 210000000003 hoof Anatomy 0.000 description 2
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000515 tooth Anatomy 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- 241000238366 Cephalopoda Species 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012468 concentrated sample Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 238000012613 in situ experiment Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric borate Chemical compound OB(O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/899—Poaceae or Gramineae (Grass family), e.g. bamboo, corn or sugar cane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для применения для человека и животных по меньшей мере с одним системно и/или локально действующим местно наносимым активным ингредиентом и по меньшей мере с одним фосфолипидом, который содержит по меньшей мере фосфатидилхолин в концентрации по меньшей мере 60% по весу относительно фосфолипида, при этом фосфолипид имеет природное происхождение, при этом композиция имеет такую жидкую консистенцию, что ее можно распылять в виде капель. Согласно изобретению композиция содержит такой фосфолипид, который улучшает транспорт активного ингредиента через клеточную мембрану и который помимо по меньшей мере 60% по весу фосфатидилхолина включает масляный компонент в концентрации от 2% по весу до 4,8% по весу, при этом масляный компонент содержит свободные жирные кислоты, стеролы, моно- и диглицериды, триглицериды, токоферол и/или сложные эфиры жирных кислот. Изобретение обеспечивает улучшение транспорта активного ингредиента через клеточную мембрану при местном нанесении и высокую способность проникновения. 2 н. и 25 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 10 пр.
Description
Изобретение относится к фармацевтической композиции для применения для человека и животных с родовым понятием пункта 1 формулы изобретения.
Фармацевтические композиции для применения для человека и животных, содержащие по меньшей мере один системно и/или локально действующий, местно наносимый активный ингредиент, известны уже в течение длительного времени.
Например, в EP0704206A описывается такая фармацевтическая композиция, которая представлена в виде жидкости и которую можно распылять местно в виде капель. Также, такая фармацевтическая композиция известна из DE102010027315, где она представлена в виде жидкости и наносится местно у человека и животных в виде пены, при этом обе известные композиции вместе включают фосфолипид, содержащий фосфатидилхолин в концентрации по меньшей мере 60% по весу относительно общего содержания фосфолипида. Содержание масла этого фосфолипида не определено количественно ни в EP0704206, ни в DE102010027315A. Хотя в EP0704206 упоминается концентрация 9% по весу остальных не уточненных обычных сопутствующих липидов для описанного там фосфолипидного гелеобразующего средства, в нем не говорится о том, как определяются эти сопутствующие липиды, в то время как в DE102010027315A1 действительно описываются масляные компоненты, но также не объясняется, как эти масляные компоненты анализируют количественно.
Целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции современного уровня техники с особенно высокой способностью к проникновению у фармацевтически активных ингредиентов.
Эта цель решается в соответствии с настоящим изобретением с помощью композиции с характерными признаками пункта 1 формулы изобретения.
Краткое описание чертежей:
на фигуре 1 показана экспериментальная установка для сравнительного определения скорости проникновения активного ингредиента;
на фигуре 2 показаны результаты проникновения активного ингредиента кетопрофена в акцепторную среду в зависимости от концентрации масла фосфолипида; и
на фигуре 3 показаны результаты проникновения активного ингредиента диклофенака-натрия в акцепторную среду в зависимости от концентрации масла фосфолипида.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, которая применяется для местного нанесения у человека и животных, содержит по меньшей мере один системно и/или местно действующий, местно наносимый фармацевтический активный ингредиент, который впоследствии называется активным ингредиентом. Кроме того, композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один фосфолипид, который улучшает транспорт активного ингредиента через клеточную мембрану при местном нанесении композиции по настоящему изобретению, при этом фосфолипид содержит фосфатидилхолин в концентрации по меньшей мере 60% по весу относительно общего веса фосфолипида (сухой вес). Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обеспечивается при такой жидкой консистенции, что ее можно распылять в виде капель или тумана (аэрозоля), или ее можно наносить местно в виде пены с помощью подходящих традиционных аппликаторов, например, с помощью аппликатора, описанного в DE102010027315A1, который производится и распространяется компанией Rexam/Airspray (www.rexamairspray.com) под маркой «M3 Minischäumer» (M3 мини-вспениватель), или с помощью подходящих аппликаторов, которые производятся и распространяются компанией Calmar/MeadWestvaco (Keltec), при этом содержание DE102010027315 включается в раскрытие настоящей заявки. В соответствии с настоящим изобретением в заявленной композиции содержится такой фосфолипид, который, помимо по меньшей мере 60% по весу фосфатидилхолина, содержит также масло в концентрации максимум 7,5% по весу и, в частности, масло в концентрации от 7,5% по весу и до 2% по весу относительно сухого общего веса фосфолипида. При этом, данное масло, которое включено в фосфолипид в композиции по настоящему изобретению, количественно определяется в соответствии с аналитическими способами, описываемыми после самого начала примеров под заголовком «Количественное определение масла, содержащегося в фосфолипидах».
Композиция по настоящему изобретению демонстрирует ряд преимуществ. Так, во-первых отмечается, что композиция по настоящему изобретению обладает улучшенной фармацевтической эффективностью, которая сводится к тому, что ускоренное проникновение и, в частности, ускоренное прохождение системно и/или местно действующего фармацевтического активного ингредиента достигается выбором описанного ранее конкретного фосфолипида, который характеризуется с одной стороны минимальной концентрацией фосфатидилхолина 60% по весу, а с другой стороны ограниченной концентрацией масла максимум 7,5% по весу и, в частности, концентрацией масла от 7,5% по весу до 2% по весу, так что данные активные ингредиенты могут достичь определенного участка-мишени, соответственно, при более высоких концентрациях и/или быстрее во время местного нанесения фармацевтической композиции. Кроме того, можно было наблюдать, что улучшение устойчивости при хранении композиции по настоящему изобретению обусловлено ограничением концентрации масла в фосфолипидах, присутствующих в композиции по настоящему изобретению, что является следствием того, что такие масла, обычно присутствующие в фосфолипидах, имеют высокую концентрацию ненасыщенных двойных связей с относительно высокой чувствительностью к окислению при хранении в атмосфере воздуха. В случае если такие процессы окисления происходят все чаще, в соответствии с предположениями изобретателя настоящей заявки, они могут приводить к тому, что могут появляться нежелательные продукты окисления, которые, в свою очередь, катализируют и/или приводят к ускоренному распаду активного ингредиента и/или фосфолипида, что может приводить к сниженной устойчивости при хранении и/или сниженной фармацевтической эффективности. Если происходят ранее описанные процессы окисления масла, присутствующего в фосфолипиде, и если эти продукты разложения масла приводят к разложению фосфолипида или катализируют подобное, то уже низкие следовые количества продуктов разложения фосфолипида приводят к появлению неприятного и нежелательного запаха, который становится все сильнее, чем дольше композиция по настоящему изобретению хранится после первого применения. Такое появление запаха удерживает пациента от применения композиции по настоящему изобретению в том объеме, который показан или необходим с медицинской точки зрения.
По утверждению изобретателя, вышеупомянутые ускоренные прохождение и проникновение композиции по настоящему изобретению снижаются вследствие того, что в масле содержатся преимущественно свободные жирные кислоты, стеролы, моно- и диглицериды, триглицериды, токоферолы и/или сложные эфиры жирных кислот, а также аналогичные субстанции, которые могут отрицательным образом влиять на проникновение и/или прохождение активного ингредиента.
В частности, если композиция по настоящему изобретению содержит такой фосфолипид, который включает масло в концентрации максимум 5,8% по весу и, в частности, масло в концентрации от 5,8% по весу до 2% по весу, преимущества, описанные ранее в связи с композицией по настоящему изобретению, дополнительно усиливаются.
Даже более явное улучшение преимуществ возникает в композиции по настоящему изобретению в том случае, если она содержит такой фосфолипид, в котором масло составляет менее 4,8% по весу и, в частности, от 2% по весу до 4,8% по весу.
Как описывается ранее в связи с композицией по настоящему изобретению, композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один фосфолипид, при этом предпочтительно применяется смесь фосфолипидов, которая, помимо фосфатидилхолина в качестве основного компонента, содержит лизофосфатидилхолин, фосфатидную кислоту, фосфатидилэтаноламин и/или фосфатидилинозитол.
Кроме того, применяемый в настоящем описании термин «и/или» охватывает аддитивно, а также альтернативно этим самым связанные отдельные элементы перечня, так что эти элементы представляются необязательно связанными с «и» и, соответственно, с «или». Более того, термины, применяемые в единственном числе, конечно, также включают множественное число.
К тому же, отмечается, что применяемый в настоящем описании термин фосфолипид охватывает, разумеется, не только единичный фосфолипид, но также смесь фосфолипидов, при этом фосфолипид и, соответственно, фосфолипидная смесь могут быть природного или синтетического происхождения.
Таким образом, большей частью, любой фосфолипид может содержаться в композиции по настоящему изобретению, когда этот фосфолипид содержит фосфатидилхолин в вышеупомянутой минимальной концентрации по меньшей мере 60% по весу, а также масло в максимальной концентрации, описанных ранее в связи с композицией по настоящему изобретению. Следовательно, также настоящим описанием охватываются такие варианты осуществления композиции по настоящему изобретению, в которых фосфолипид и, соответственно, фосфолипидная смесь, присутствующие в композиции по настоящему изобретению, представляет собой синтетический фосфолипид и, соответственно, синтетическую фосфолипидную смесь. Предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит такой фосфолипид и, соответственно, фосфолипидную смесь, которая выделена из растительных компонентов, в частности, из семян зерновых культур и/или семян с высоким содержанием масла и, предпочтительно, из соевых бобов или из подсолнечника.
В другом варианте осуществления фармацевтической композиции по настоящему изобретению она содержит такой фосфолипид, концентрация фосфатидилхолина в котором составляет по меньшей мере 75% по весу, при этом особенно предпочтительная структура композиции по настоящему изобретению включает такой фосфолипид, в котором концентрация фосфатидилхолина составляет 78,1% по весу ± 3% по весу. Вышеописанные величины концентрации фосфатидилхолина относятся к общему сухому весу фосфолипида.
В описании композиции по настоящему изобретению выше неоднократно упоминается то, что фосфолипид также может представлять собой фосфолипидную смесь. В частности, фосфолипид, присутствующий в композиции по настоящему изобретению, включает лизофосфатидилхолин в концентрации менее 5,6% по весу, предпочтительно в концентрации от 5,5% по весу до 1,5% по весу, фосфатидилэтаноламин в концентрации менее 5,2% по весу, предпочтительно в концентрации от 5,1% по весу до 2,3% по весу и фосфатидную кислоту в концентрации менее 2,9% по весу, предпочтительно в концентрации от 2,5% по весу до 0,9% по весу, каждая из которых относительно общей концентрации фосфолипида. Кроме того, в композиции по настоящему изобретению могут присутствовать гликофосфолипиды, в частности лизофосфолипиды, предпочтительно в низких концентрациях, что означает концентрации в диапазоне от приблизительно 1% по весу до 2% по весу.
Предпочтительно композиция по настоящему изобретению доступна в виде жидкой композиции перед ее нанесением, при этом она наносится в виде тумана, капель или пены. При этом, композиция по настоящему изобретению содержит тогда органический или неорганический растворитель, в зависимости от желаемой и/или требуемой для конкретного применения вязкости, при этом в композиции по настоящему изобретению содержатся вода в качестве неорганического растворителя и физиологический безопасный растворитель в качестве органического растворителя.
«Вода» в рамках настоящего описания включает все водные системы, которые являются физиологически безопасными и законно признанными, и, помимо дистиллированной воды, деионизированной воды и воды высокой очистки, также охватывает такие водные системы, которые содержат подходящую буферную систему для коррекции значения pH или которые также содержат соли, в частности поваренную соль.
Композиция по настоящему изобретению содержит, помимо воды или в дополнение к воде, в качестве предпочтительного органического, физиологически безопасного растворителя по меньшей мере один спирт, в частности, этанол, изопропиловый спирт, один или несколько гликолей и/или глицерин. При применении этанола, концентрация этанола в композиции по настоящему изобретению в общем ограничена, таким образом предпочтение отдается концентрации 8% по весу и, в частности, концентрации от 2% по весу до 6% по весу, каждая относительно общего веса композиции по настоящему изобретению.
Подходящие гликоли, которые предполагается применять в качестве органического растворителя в композиции по настоящему изобретению в конкретных вариантах осуществления, выбирают из группы, включающей пропиленгликоль, бутиленгликоль, пентиленгликоль и гексиленгликоль.
В дополнительном варианте осуществления обеспечивается, что композиция по настоящему изобретению содержит смесь растворителей, полученную из воды и по меньшей мере одного спирта, предпочтительно изопропилового спирта.
В зависимости от желаемой и/или требуемой для конкретного применения вязкости концентрация неорганического и/или органического растворителя в композиции по настоящему изобретению варьирует. В жидкой композиции, концентрация воды составляет от 50% по весу до 95% по весу, в частности, от 55% по весу до 75% по весу, и концентрация по меньшей мере одного органического растворителя, предпочтительно спирта, составляет от 5% по весу до 50% по весу, в частности от 8% по весу до 25% по весу.
Что касается по меньшей мере одного фармацевтического активного ингредиента, присутствующего в композиции по настоящему изобретению, отмечается, что фармацевтический активный ингредиент представляет собой таковой, обладающий локальной и/или системной фармацевтической эффективностью во время местного нанесения. Активный ингредиент, присутствующий в композиции по настоящему изобретению, в частности, выбирают из группы, которая включает местные анестетики, противоаллергические средства, наружные средства, активные ингредиенты против гриппозных инфекций и простудных заболеваний, активные ингредиенты для лечения нейропатий, активные ингредиенты для лечения нарушения кровообращения, химиотерапевтические лекарственные средства, хинин, противогрибковые средства, антибиотики, талидомид, серотонин, эйкозаноиды, аналгезирующие средства, противосудорожные средства, нестероидные противоревматические средства, лейкотриены, ингибиторы лейкотриена, андрогены, антиандрогены, кортикоиды, антагонисты опиатных рецепторов, вещества, ингибирующие свертывание крови, ингибиторы агрегации тромбоцитов, антагонисты гистамина, регуляторные и ферментативно действующие пептиды и белки, нуклеиновые кислоты (одно– и двухцепочечная ДНК, одно– и двухцепочечная РНК, мяРНК, олигонуклеотиды ДНК, олигонуклеотиды РНК) и олигопептиды, противозудные средства, противодиабетические средства, простагландины, ингибиторы синтеза простагландина, вещества, оказывающие противовирусное или вирусостатическое действие, вещества, оказывающие антимикробное действие, активные ингредиенты против прионов, иммуносупрессорные средства, гормоны, активные ингредиенты для лечения бородавок и ран, в частности, хронических ран, витамины, экстракты из растений или эссенции экстрактов из растений, психотропные лекарственные средства, активные ингредиенты, которые воздействуют на сон, аналептические средства, средства для наркоза, миорелаксанты, противоэпилептические средства, противопаркинсонические средства, противорвотные средства, противопаразитарные средства, ингредиенты, действующие на ганглии, ингредиенты, действующие на симпатическую нервную систему, ингредиенты, действующие на парасимпатическую нервную систему, лекарственные средства, оказывающие антибактериальное действие, антагонисты кальция, сердечно-сосудистые средства, противоастматические средства, противокашлевые средства, отхаркивающие средства, средства, действующие на печень, мочегонные средства, холеретики, дезинфектанты, микроэлементы, противоинфекционные средства, цитостатические средства, антиметаболиты, антагонисты гормонов, иммуномодуляторы, а также производные и соли вышеупомянутых активных ингредиентов.
В композиции по настоящему изобретению концентрация активного ингредиента варьирует в зависимости от конкретного активного ингредиента и вида местного нанесения, и составляет от 0,01% по весу до 15% по весу относительно общего веса композиции по настоящему изобретению.
В частности, подходящие варианты осуществления, которые отличаются особенно высокой фармацевтической эффективностью при местном нанесении, содержат аналгезирующее средство в качестве по меньшей мере одного фармацевтического активного ингредиента, которое выбрано из группы, состоящей из диклофенака, кетопрофена и ибупрофена.
Если в ранее описанном варианте осуществления в качестве активного ингредиента выбран диклофенак, тогда композиция по настоящему изобретению преимущественно содержит производное диклофенака и, предпочтительно, соль щелочного металла диклофенака, в частности, он присутствует в композиции по настоящему изобретению в виде натриевой соли.
В случае местно наносимого действия по настоящему изобретению, которое содержит диклофенак в качестве активного ингредиента, хорошие результаты можно достичь тем, что диклофенак и, в частности, соль щелочного металла диклофенака и, предпочтительно, натриевая соль диклофенака, присутствуют в композиции в концентрации от 0,1% по весу до 10% по весу, предпочтительно в концентрации от 1% по весу до 6% по весу и, в частности, в концентрации от 2% по весу до 4 % по весу.
Однако если другой вариант осуществления композиции по настоящему изобретению содержит кетопрофен в качестве по меньшей мере одного активного ингредиента, то концентрация кетопрофена в композиции по настоящему изобретению варьирует от 5% по весу до 15% по весу, предпочтительно от 8% по весу до 12% по весу.
Что касается концентрации фосфолипида, который содержится в композиции по настоящему изобретению, в целом, отмечается, что эта концентрация зависит, в частности, от типа заболевания, которое следует лечить местно и/или системно композицией по настоящему изобретению, и вида нанесения, которое выбирают, будь то туман, капли или пена. В частности, путем варьирования концентрации по меньшей мере одного фосфолипида, присутствующего в композиции по настоящему изобретению, также можно варьировать вязкость жидкой композиции, так чтобы в соответствии с этим можно было устанавливать желаемый размер капель тумана или капель, или также с помощью концентрации фосфолипида можно варьировать характер пены. Композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит по меньшей мере один фосфолипид в концентрации от 0,5% по весу до 20% по весу, в частности, в концентрации от 5% по весу до 13% по весу.
Специальный вариант ранее описанных вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению, дополнительно содержит, в частности, по меньшей мере одно комплексообразующее средство, предпочтительно этилентетрауксусную кислоту, по меньшей мере одно буферное средство, в частности, фосфатный буфер, по меньшей мере один антиоксидант, предпочтительно пальмитоиласкорбиновую кислоту, по меньшей мере одно отдушку и/или одно ароматизирующее вещество.
Применяемый в настоящем тексте термин «местный» включает любое ограниченное наружное нанесение композиции по настоящему изобретению, в частности, нанесение на поверхность кожи человека и животного. При этом термин кожа охватывает не только соответственно пораженные части кожи, но также и здоровые части кожи, а также любые доступные поверхности тела человека и животного, на которых может применяться композиция по настоящему изобретению для локального нанесения и/или системного применения, помимо кожи или волосистой части кожи головы как таковых, в частности, такие как ногти, волосы, зубы, копыта или слизистые оболочки рта, носа, влагалища или крайней плоти, части уха и, в частности, внутренние части уха, часть выходного отверстия кишечника и прямая кишка, части глаз, в частности, часть под веком, как например, конъюнктива, роговица и слезный мешок.
Настоящее изобретение дополнительно нацелено на применение по меньшей мере одного фосфолипида в качестве усилителя проникновения и/или прохождения в фармацевтической композиции, описываемой ранее в качестве фармацевтической композиции по настоящему изобретению, применяемой у человека и животных, содержащей по меньшей мере один системно и/или локально действующий местно наносимый активный ингредиент. Для транспорта этого активного ингредиента через клеточные мембраны применение по настоящему изобретению характеризуется тем, что фосфолипид, содержащий фосфатидилхолин в концентрации по меньшей мере 60% по весу относительно фосфолипида, дополнительно содержит масло в концентрации от максимум 7,5% по весу 2% по весу. При этом данная фармацевтическая композиция имеет такую жидкую консистенцию, что ее можно разбрызгивать в виде капель или пены.
Аналогичное или идентичное применение по настоящему изобретению охватывает все преимущества, описываемые выше в связи с фармацевтической композицией по настоящему изобретению, поэтому, чтобы избежать повторов, на них явно делается ссылка. В частности, следует подчеркнуть, что было показано, что концентрация масла оказывает значительное влияние на характер прохождения и проникновения по меньшей мере одного активного ингредиента. Применяемый для местного нанесения активный ингредиент быстрее транспортируется в или через соответствующий барьер, предпочтительно через кожу, волосистую часть кожи головы, покров, ногти, волосы, зубы, копыта, слизистую оболочку рта, носа, влагалища или крайней плоти, через части уха, часть выходного отверстия кишечника и прямую кишку, часть глаз, в частности, часть под веком.
При этом улучшение в повышенном проникновении и/или прохождении определяется как наибольшее, если концентрация масла в фосфолипиде составляет от 7,5% по весу до 2% по весу, предпочтительно от 5,8% по весу до 2% по весу и, в частности, от 4% по весу до 2% по весу, как это четко подробно показано на фигурах 2 и 3 из примеров.
Предпочтительный вариант осуществления данного изобретения предполагает, таим образом, что фосфолипид представляет собой смесь фосфолипидов, которая помимо фосфатидилхолина дополнительно содержит, лизофосфатидилхолин, фосфатидную кислоту, фосфатидилэтаноламин и/или фосфатидилинозитол.
Предпочтительно, фосфолипид, наносимый при применении по настоящему изобретению, представляет собой такой фосфолипид, который выделен из растительных компонентов, в частности, из семян зерновых культур и/или семян с высоким содержанием масла и, предпочтительно, из бобов сои или из подсолнечника.
В частности, когда для применения по настоящему изобретению фосфолипид содержит фосфатидилхолин в концентрации по меньшей мере 75% по весу, вышеописанное усиление характера прохождения и проникновения дополнительно увеличивается, при этом эта концентрация и нижеследующие концентрации относятся к сухому весу соответствующего фосфолипида.
Особенно целесообразно, если фосфолипид в применении по настоящему изобретению содержит лизофосфатидилхолин в концентрации менее 5,6% по весу, фосфатидилэтаноламин в концентрации менее 5,2% по весу и фосфатидную кислоту в концентрации менее 2,9% по весу.
В частности, фосфолипид в применении по настоящему изобретению содержит такое масло, которое включает свободные жирные кислоты, стеролы, моно- и диглицериды, триглицериды, токоферол и/или сложные эфиры жирных кислот.
Преимущественные варианты осуществления композиции по настоящему изобретению и применения по настоящему изобретению описаны в зависимых пунктах формулы изобретения.
Далее композиция по настоящему изобретению и применение по настоящему изобретению будут уточнены посредством примеров в сочетании с фигурами.
Количественное определение масла, содержащегося в фосфолипиде
Фосфолипид, который следует проанализировать, взвешивают, растворяют в от приблизительно 15 мл до 20 мл диэтилового эфира и разделяют количественно на хроматографической колонке, как описывается далее, с применением в качестве элюента от приблизительно 130 мл до 150 мл диэтилового эфира. Весь эфирный элюат собирают в предварительно взвешенную круглодонную колбу. Затем собранный элюат на основе диэтилового эфира перегоняют в ротационном выпарном аппарате под вакуумом и круглодонную колбу с присутствующими в ней маслами снова взвешивают после охлаждения воздухом в стандартной атмосфере, при этом не содержащие масла фосфолипиды поглощаются в колонке адсорбентом и остаются там. На основании этого рассчитывают процентную долю масла, содержащегося в фосфолипиде, по следующей формуле:
E = вес образца, отобранного из исходного вещества фосфолипида [г];
LK = собственный вес круглодонной колбы [г];
R = вновь измеренный вес круглодонной колбы после выпаривания диэтилового эфира и хранения при стандартной атмосфере [г];
Ö = процентное содержание масла в исходном веществе фосфолипида [%].
Ранее указанные значения веса в граммах определяли на аналитических весах с точностью 0,0001 г, при этом исходное вещество фосфолипида, которое следует проанализировать, точно взвешивают при величине приблизительно 1 г.
Подготовку колонок осуществляют следующим образом.
Силикагель, применяемый в качестве адсорбента (силикагель 60, 0,063–0,2 мм, например, производитель: Merck, номер товара 7754), предварительно доводят до постоянного содержания воды 14,3% по весу. С этой целью содержание воды в конкретном применяемом силикагеле заранее определяют титрованием по Карлу Фишеру и добавляют недостающее количество воды для получения содержания воды 14,3% по весу. В обработанном таким образом силикагеле содержание воды определяют вновь титрованием по Карлу Фишеру с тем, чтобы удостовериться, что содержание воды в силикагеле составляет 14,3% по весу.
30 г силикагеля, который довели до содержания воды 14,3% по весу, суспендируют в диэтиловом эфире и вносят в хроматографическую колонку, диаметр которой составляет 25 мм. Избыток эфира сливают из колонки, чтобы остался слой эфира выше адсорбента на 1 см. На подготовленную таким образом колонку наносят образец, который следует проанализировать, и производят разделение, как это описывается вначале.
Все применяемые в этом анализе растворители имеют чистоту – ч.д.а.
Получение фосфолипида с различным содержанием масла
Описанный ранее аналитический и гравиметрический способ количественного определения содержания масла модифицировали таким образом, что описанное разделение масла с помощью колоночной хроматографии теперь применили в качестве препаративного разделения с помощью колоночной хроматографии для получения нижеописанных фосфолипидов, которые обозначили как фосфолипид 1-5, отличающихся содержанием масла.
Тем самым, это осуществляли следующим образом:
4500 г силикагеля, содержание воды в котором доведено до 14,3% по весу, суспендируют в диэтиловом эфире и вносят в препаративную хроматографическую колонку, при этом содержание воды в силикагеле доводят и контролируют, как описано ранее в связи с количественным определением содержания масла в фосфолипиде. Избыток эфира сливают из колонки, чтобы остался слой эфира выше адсорбента на 1 см. На таким образом подготовленную колонку наносят образец фосфолипида, который следует разделить и который растворен в приблизительно 2,5 л диэтилового эфира (вес отобранного образца приблизительно 150 г), и разделяют так, как это описано вначале в связи с количественным определением масла. Собранный элюат на основе диэтилового эфира перегоняют под вакуумом, при этом экстрагируя таким образом выделенное масло. При этом можно выделить приблизительно 140 г масла.
Адсорбент, нагруженный свободным от масла фосфолипидом, извлекли из препаративной колонки и тщательно удалили диэтиловый эфир.
Высушенный таким образом абсорбент экстрагировали несколько раз смесью хлороформа и метанола (2:1, об./об.), при этом экстракты не содержащего масло фосфолипида объединяли. После тщательного отделения смеси растворителей выделенный таким образом сухой фосфолипид взвешивали, с последующим получением пяти аналогичных относительно фосфолипида концентрированных образцов, и растворяли в этаноле. Масло, экстрагированное ранее при разделении диэтиловым эфиром, добавили к каждому из пяти растворов фосфолипида в этаноле в заданных количествах (2% по весу, 4% по весу, 5,8% по весу, 7,5% по весу, 9% по весу), при этом масло также предварительно растворили в этаноле. После интенсивного перемешивания каждого не содержащего масла фосфолипида с маслом этанол удаляли, при этом получали следующие определенные количественно фосфолипиды 1-5, при этом эти фосфолипиды 1-5 применили для получения вариантов осуществления 1-10.
Таким образом, у пяти различных образцов фосфолипида показано следующее содержание масла:
фосфолипид 1, содержание масла 7,5% по весу;
фосфолипид 2, содержание масла 5,8% по весу;
фосфолипид 3, содержание масла 4% по весу;
фосфолипид 4, содержание масла 2% по весу; и
фосфолипид 5, содержание масла 9% по весу.
фосфолипид 2, содержание масла 5,8% по весу;
фосфолипид 3, содержание масла 4% по весу;
фосфолипид 4, содержание масла 2% по весу; и
фосфолипид 5, содержание масла 9% по весу.
Все пять фосфолипидов (фосфолипид 1-5) содержат:
фосфатидилхолин в концентрации 76±3% по весу;
лизофосфатидилхолин в концентрации ≤ 6% по весу;
фосфатидиламин в концентрации ≤ 6% по весу; и
фосфатидную кислоту в концентрации ≤ 6% по весу,
при этом эти данные относительно сухого веса фосфолипида.
лизофосфатидилхолин в концентрации ≤ 6% по весу;
фосфатидиламин в концентрации ≤ 6% по весу; и
фосфатидную кислоту в концентрации ≤ 6% по весу,
при этом эти данные относительно сухого веса фосфолипида.
Кроме того, для всех фосфолипидов показано кислотное число менее 10, а также перекисное число менее 10.
Следующие примеры 1-10 получили при применении ранее описанных фосфолипидов 1-5.
Соответственно, каждый из примеров 1-5 содержит 10% по весу кетопрофена в качестве фармацевтического активного ингредиента и каждый из примеров 6-10 содержит 4% по весу диклофенака-натрия в качестве фармацевтического активного ингредиента.
Кроме того, каждый из примеров 1-5 содержит 59,48% по весу воды, 10% по весу пропиленгликоля, 8% по весу изопропилового спирта, 0,25% по весу натрия дигидрофосфата дигидрата, 0,57% по весу динатрия фосфата додекагидрата, 1,55% по весу раствора натрия гидроксида и 0,15% по весу масла мяты перечной.
Примеры 1-5 отличаются только тем, что хотя у них в действительности одинаковые количества ранее описанного и установленного фосфолипида, а именно 10% по весу, при этом предусматриваются ранее перечисленные фосфолипиды 1-5, отличающиеся концентрацией масла, указываемой ниже:
пример 1 содержит 10% по весу фосфолипида 1 (содержание масла 7,5% по весу);
пример 2 содержит 10% по весу фосфолипида 2 (содержание масла 5,8% по весу);
пример 3 содержит 10% по весу фосфолипида 3 (содержание масла 4% по весу);
пример 4 содержит 10% по весу фосфолипида 4 (содержание масла 2% по весу);
пример 5 содержит 10% по весу фосфолипида 5 (содержание масла 9% по весу).
Из вышеперечисленных 10% по весу фосфолипидов 1-5 каждый содержит 7,5% по весу фосфолипида 1-5 и 2,5% по весу абсолютного этанола.
Кроме того, каждый из примеров 6-10 содержит 56,38% по весу воды, 15% по весу пропиленгликоля, 10,25% по весу изопропилового спирта, 0,12% по весу натрия дигидрофосфата дигидрата, 0,20% по весу масла мяты перечной, 0,66% по весу динатрия фосфата додекагидрата, 0,04% по весу динатрия эдетата, 0,02% по весу пальмитоиласкорбиновой кислоты.
Примеры 6-10 отличаются только тем, что хотя у них в действительности одинаковые количества ранее описанного фосфолипида, а именно 13,33% по весу, при этом предусматриваются ранее перечисленные фосфолипиды 1-5, отличающиеся концентрацией масла:
пример 6 содержит 13,33% по весу фосфолипида 1 (содержание масла 7,5% по весу);
пример 7 содержит 13,33% по весу фосфолипида 2 (содержание масла 5,8% по весу);
пример 8 содержит 13,33% по весу фосфолипида 3 (содержание масла 4% по весу);
пример 9 содержит 13,33% по весу фосфолипида 4 (содержание масла 2% по весу);
пример 10 содержит 13,33% по весу фосфолипида 5 (содержание масла 9% по весу).
Среди вышеперечисленных 13,33% по весу фосфолипидов 1-5 каждый содержит 9,998% по весу фосфолипида 1-5 и 3,332% по весу абсолютного этанола.
Для всех примеров 1-5, содержащих кетопрофен в качестве активного ингредиента, применяли одинаковый способ приготовления. Таким образом, кетопрофен, пропиленгликоль и изопропиловый спирт смешивали в емкости для смешивания, при этом данный процесс смешивания осуществляли в присутствии азота или аргона.
Вместе смешивали приблизительно 90% по весу количества натрия дигидрофосфата, а также раствор динатрия фосфата и натрия гидроксида.
В предварительно полученную первую смесь добавили конкретный фосфолипид (фосфолипид 1-5) при температуре от 20°C до 25°C, а затем перемешивали, пока не получился прозрачный желтоватый раствор. Затем к этому прозрачному желтоватому раствору добавили предварительно смешанный буферный раствор, которые описан ранее как второй, при этом растворы перемешивали при температуре максимум 30°C (в присутствии аргона или азота) до получения гомогенного раствора, к которому добавили остальной буферный раствор и масло мяты перечной и значение рН которого довели до величины 7,3-7,5.
Для всех примеров 6-10, содержащих диклофенак-натрий в качестве активного ингредиента, применяли одинаковый способ приготовления. Таким образом, приблизительно 90% по весу воды (очищенная вода) смешали с динатрия фосфатом, натрия дигидрофосфатом и натрия эдетатом при температуре от 25°C и до 30°C и с частотой вращения 600 оборотов в минуту. Полученный таким образом раствор охладили до 20°C - 25°C.
Во второй емкости для смешивания смешали пропиленгликоль, изопропиловый спирт и конкретный фосфолипид (фосфолипид 1-5) при тщательном перемешивании до образования гомогенного раствора. В данную смесь при продолжении перемешивания добавили аскорбилпальмитат и диклофенак-натрий. Приготовленный таким образом гомогенный раствор перемешивали до получения прозрачного раствора, к которому затем, при постоянном перемешивании, добавили масло мяты перечной. После измерения значения pH, его довели до значения pH 7,4-7,6 посредством добавления натрия гидроксида или разведенной соляной кислоты. Во время приготовления температуру сохраняли постоянной от 20°C до 30°C.
Исследование проникновения ранее описанных примеров 1-10
Описанная в последовательном порядке модель in situ, показанная на фигуре 1, особенно подходит для сравнительного определения скорости проникновения. В основе этой модели лежит опыт многих экспериментов in vivo на поросятах и на испытуемых добровольцах. Она была разработана с учетом наиболее значимых условий in vivo и ее уже можно было испытать несколько раз, так как ее валидировали согласно соответствующим исследованиям in vivo на испытуемых добровольцах.
В экспериментальной установке для определения проникновения, показанной на фигуре 1, 90 мл акцепторной среды 13, которая покрыта ниже образца кожи, который следует исследовать, металлической решеткой 12, нагревают до 35°C и непрерывно перемещают посредством насоса 1 с 1000 мл/ч. Камера проникновения 5, которая заполнена акцепторной средой 13, имеет объем 50 мл, компенсирующий резервуар 3 для отбора образца и трубки 4 имеют общий объем 40 мл. Просвет может заполняться различными физиологическими растворами для кожи. На выбор акцепторной среды влияет растворимость активного ингредиента и его верификация.
Для активного ингредиента кетопрофена выбрали раствор фосфатного буфера с pH 7,4, а для активного ингредиента диклофенака-натрия выбрали раствор фосфатного буфера с pH 8,0. При выборе акцепторной среды учитывали установочные условия для конкретного активного ингредиента.
Камеру 5 заполнили без пузырей таким образом, чтобы могло происходить полное и устойчивое омывание ткани снизу. Площадь нанесения 7 составляет 28,3 см2. Отбор образцов осуществляли с промежутками при помощи отбора вручную из циркулирующей среды с последующим автоматически сбором образцов для ВЭЖХ. Продолжительность эксперимента ограничивали до 8 часов, при этом определенные подходящие образцы акцепторной среды отбирали и анализировали в начальной точке, после 30 минут, одного часа, двух часов, четырех часов, шести часов и 8 часов.
Из-за расположения потока воздуха, скорости потока индуцируемого нагретого воздуха и вихревого движения на участке кожи роговой слой не увлажняется в используемой экспериментальной установке, показанной на фигуре 1. Таким образом, проводится циркуляция воздуха, которая предусматривает подачу воздуха 300 мл воздуха/минута при 23°C через канал 8, нагнетание в колпак 9, который расположен над участком нанесения 7, и в котором вентилятор 10 обеспечивает вихревое движение воздуха, и обратные воздушные каналы 11 для возврата воздуха.
Конкретный образец кожи, который следует исследовать, поместили на металлическую решетку 12, накрыли колпаком 9 (без окклюзии), обеспечили циркуляцию потока воздуха, который закручивается при помощи вентилятора 10. На образец кожи, помещенный на металлическую решетку 12, воздействовали конкретной композицией, при этом способ измерения для определения проникновения описывается далее. Для поддержания постоянной температуры воздуха и температуры акцепторной среды применялся регулятор температуры 2, который обозначен только схематически, поскольку колпак 6 накрывает конструкцию для измерения, главным образом, для предотвращения загрязнений.
Эксперименты in situ осуществляли с изолированной кожей живота человека от различных доноров. Возраст доноров составил от 40 до 50 лет. Исследования проводили с удаленной хирургическим путем кожей живота человека. Размер лоскутов кожи, которые были доступны, варьировал. Предполагается выполнение четырех тестов на каждом лоскуте кожи человека.
Участок нанесения, доступный для нанесения, составлял 28,3 см2. Кожу отбирали свежей, транспортировали в сухом состоянии и охлаждали до 4°C. Эксперимент по проникновению начинали самое позднее через 2 часа. Кожу подготавливали путем отслаивания подкожной жировой ткани на приспособлении для отслаивания с настройкой глубины, и проверяли ее безупречное состояние с помощью испытания на герметичность в камере со средой путем промывания под давлением до и после исследования, а также под микроскопом. Толщина кожи (без жировой ткани) составляла 1 мм ± 0,1 мм. Макроскопически целостные образцы кожи, которые испытали на непроницаемость, переносили прямо в экспериментальное устройство, при этом образцы кожи фиксировали на решетке и доступные участки кондиционировали без окклюзии. Кондиционирование достигалось регуляцией температуры предварительного нагрева и нагреванием воздушных трубок, а также скоростью потока воздуха, который скользит над участком образца. Эти параметры поддерживались постоянными в течение одной серии испытаний. Образец кожи омывался снизу постоянной циркуляцией фосфатного буфера. Температуру образца кожи проверяли датчиками, а влажность контролировали корнеометром. Снабжение образца кожи происходило при помощи фосфатного буфера. В методах анализа учитывали возможное загрязнение кожи дезинфицирующим средством фенилртути боратом.
Жидкую композицию распределили равномерно на участок нанесения 28,3 см2 при помощи микродозатора (закругленный наконечник). Через пять минут после первого нанесения распределение наносимой композиции повторили вновь.
При нанесении до 1 г композиции на участок нанесения 28,3 см2 не отмечался излишек конкретной композиции на поверхности кожи в пределах участка нанесения.
Профили проникновения кетопрофена и диклофенака-натрия получили путем отбора образцов в двух повторностях после 0, 0,5, 1, 2, 4, 6 и 8 часов. Определение кетопрофена и диклофенака-натрия проходило непосредственно после взятия образцов автоматическим пробоотборником. Для оценки проникновения конкретного активного ингредиента его концентрацию определяли в акцепторной среде.
Следовательно, концентрацию кетопрофена определяли при помощи хроматографии под высоким давлением (колонка ВЭЖХ, Xterra RP 18 5 мкм, 4,6 x 150 мм – режим: изократический - поток: 1,0 мл.минута-1, вещество потока: H2O/CAN/KH2PO4, pH буфера 3,5 (55:43:2 (об./об./об.)), буфер: химические реагенты ч.д.а. + деионизированная вода; вещество потока не дегазировано) с применением УФ-детектора (УФ-детектор Waters Alliance 2795 c двухволновым детектором Waters 2487 при длине волны 254 нм).
Определение концентрации диклофенака-натрия также проходило при помощи хроматографии под высоким давлением с использованием УФ-детектора (система ВЭЖХ со следующими компонентами: насос ВЭЖХ Merck/Hitachi L-6200, (градиент на три компонента/градиент низкого давления), УФ-детектор Merck/Hitachi L-4000, двухлучевой прибор, предел измерения 195–380 нм, интегратор Merck/Hitachi D-2500, колонка ВЭЖХ: LiChrospher 100 (Merck), RP18 (5 мкм), длина 250 мм, система-картридж LiChroCART, вещество потока: метанол/цитратный буфер (3/1); вещество потока не дегазировано).
Результаты ранее описанного исследования проникновения для активного ингредиента кетопрофена обобщили ниже в таблице 1 и относящейся к ней фигуре 2, а результаты для активного ингредиента диклофенака-натрия обобщили ниже в таблице 2 и относящейся к ней фигуре 3.
Во всех анализах на образец кожи всегда наносили одинаковое ранее указанное количество композиции, которое соответствует концентрации активного ингредиента приблизительно 25 мг кетопрофена, и, соответственно, приблизительно 10 мг диклофенака-натрия. Представленные значения, в частности, соответствуют среднему значению четырех испытаний.
Claims (27)
1. Фармацевтическая композиция для применения для человека и животных по меньшей мере с одним системно и/или локально действующим местно наносимым активным ингредиентом и по меньшей мере с одним фосфолипидом, который содержит по меньшей мере фосфатидилхолин в концентрации по меньшей мере 60% по весу относительно фосфолипида, при этом фосфолипид имеет природное происхождение, при этом композиция имеет такую жидкую консистенцию, что ее можно распылять в виде капель, отличающаяся тем, что композиция содержит такой фосфолипид, который улучшает транспорт активного ингредиента через клеточную мембрану и который помимо по меньшей мере 60% по весу фосфатидилхолина включает масляный компонент в концентрации от 2% по весу до 4,8% по весу, при этом масляный компонент содержит свободные жирные кислоты, стеролы, моно- и диглицериды, триглицериды, токоферол и/или сложные эфиры жирных кислот.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанный по меньшей мере один фосфолипид представляет собой фосфолипидную смесь и помимо фосфатидилхолина дополнительно содержит лизофосфатидилхолин, фосфатидную кислоту, фосфатидилэтаноламин и/или фосфатидилинозитол.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанный по меньшей мере один фосфолипид, имеющий природное происхождение, представляет собой фосфолипид, который выделен из растительных компонентов, в частности из семян зерновых культур и/или семян с высоким содержанием масла и, предпочтительно, из соевых бобов или из подсолнечника.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанный по меньшей мере один фосфолипид содержит фосфатидилхолин в концентрации по меньшей мере 75% по весу.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанный по меньшей мере один фосфолипид содержит фосфатидилхолин в концентрации от 75,1% по весу до 81,1% по весу.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что указанный по меньшей мере один фосфолипид содержит лизофосфатидилхолин в концентрации менее 5,6% по весу, фосфатидилэтаноламин в концентрации менее 5,2% по весу и фосфатидную кислоту в концентрации менее 2,9% по весу.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что указанный по меньшей мере один фосфолипид содержит лизофосфатидилхолин в концентрации от 1,5% по весу до 5,5% по весу, фосфатидилэтаноламин в концентрации от 2,3% по весу до 5,1% по весу и фосфатидную кислоту в концентрации от 0,9% по весу до 2,5% по весу.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит неорганический или органический растворитель.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что содержит в качестве растворителя воду и/или спирт, в частности этанол, изопропиловый спирт, один или несколько гликолей и/или глицерин.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, отличающаяся тем, что содержит в качестве гликоля пропиленгликоль, бутиленгликоль, пентиленгликоль и/или гексиленгликоль.
11. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит смесь растворителей, включающую воду и по меньшей мере один спирт, предпочтительно изопропиловый спирт.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что концентрация воды в жидкой композиции варьирует от 50% по весу до 95% по весу, предпочтительно от 55% по весу до 75% по весу, и концентрация по меньшей мере одного спирта варьирует от 5% по весу до 50% по весу, предпочтительно от 8% по весу до 25% по весу.
13. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере один активный ингредиент выбран из группы, включающей местные анестетики, противоаллергические средства, наружные средства, активные ингредиенты против гриппозных инфекций и простудных заболеваний, активные ингредиенты для лечения нейропатий, активные ингредиенты для лечения нарушения кровообращения, химиотерапевтические лекарственные средства, хинин, противогрибковые средства, антибиотики, талидомид, серотонин, эйкозаноиды, аналгезирующие средства, противосудорожные средства, нестероидные противоревматические средства, лейкотриены, ингибиторы лейкотриена, андрогены, антиандрогены, кортикоиды, антагонисты опиатных рецепторов, вещества, ингибирующие свертывание крови, ингибиторы агрегации тромбоцитов, антагонисты гистамина, регуляторные и ферментативно действующие пептиды и белки, одно- и двухцепочечную ДНК, одно- и двухцепочечную РНК, мяРНК, олигонуклеотиды ДНК, олигонуклеотиды РНК, олигопептиды, противозудные средства, противодиабетические средства, простагландины, ингибиторы синтеза простагландина, вещества, оказывающие противовирусное или вирусостатическое действие, вещества, оказывающие антимикробное действие, активные ингредиенты против прионов, иммуносупрессорные средства, гормоны, активные ингредиенты для лечения бородавок и ран, в частности хронических ран, витамины, экстракты из растений или эссенции экстрактов из растений, психотропные лекарственные средства, активные ингредиенты, которые воздействуют на сон, аналептические средства, средства для наркоза, миорелаксанты, противоэпилептические средства, противопаркинсонические средства, противорвотные средства, противопаразитарные средства, ингредиенты, действующие на ганглии, ингредиенты, действующие на симпатическую нервную систему, ингредиенты, действующие на парасимпатическую нервную систему, лекарственные средства, оказывающие антибактериальное действие, антагонисты кальция, сердечно-сосудистые средства, противоастматические средства, противокашлевые средства, отхаркивающие средства, средства для лечения заболеваний печени, мочегонные средства, холеретики, дезинфектанты, микроэлементы, противоинфекционные средства, цитостатические средства, антиметаболиты, антагонисты гормонов, иммуномодуляторы, а также производные и соли вышеупомянутых активных ингредиентов.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, отличающаяся тем, что аналгезирующее средство выбрано из группы, включающей диклофенак, кетопрофен и ибупрофен.
15. Фармацевтическая композиция по п. 14, отличающаяся тем, что в композиции аналгезирующее средство представляет собой диклофенак, и диклофенак присутствует в композиции в виде соли щелочного металла, в частности в виде натриевой соли.
16. Фармацевтическая композиция по п. 14 или 15, отличающаяся тем, что диклофенак содержится в композиции в концентрации от 0,1% по весу до 10% по весу, предпочтительно в концентрации от 1% по весу до 6% по весу.
17. Фармацевтическая композиция по п. 14, отличающаяся тем, что содержит кетопрофен в качестве по меньшей мере одного активного ингредиента, и концентрация кетопрофена в композиции варьирует от 5% по весу до 15% по весу, предпочтительно от 8% по весу до 12% по весу.
18. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что включает по меньшей мере один фосфолипид в концентрации от 0,5% по весу до 20% по весу, предпочтительно в концентрации от 5% по весу до 13% по весу.
19. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит комплексообразующее средство, в частности этилентетрауксусную кислоту, по меньшей мере одно буферное средство, в частности фосфатный буфер, по меньшей мере один антиоксидант, в частности пальмитоиласкорбиновую кислоту, по меньшей мере одну отдушку и/или ароматизирующее вещество.
20. Применение по меньшей мере одного фосфолипида в качестве усилителя проникновения и/или прохождения в фармацевтической композиции по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один фосфолипид, имеющий природное происхождение, содержит по меньшей мере фосфатидилхолин в концентрации по меньшей мере 60% по весу относительно указанного по меньшей мере одного фосфолипида, и указанный по меньшей мере один фосфолипид помимо по меньшей мере 60% по весу фосфатидилхолина содержит масляный компонент в концентрации от 2% по весу до 4,8% по весу, при этом масляный компонент содержит свободные жирные кислоты, стеролы, моно- и диглицериды, триглицериды, токоферол и/или сложные эфиры жирных кислот.
21. Применение по п. 20, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один фосфолипид содержит указанный масляный компонент в концентрации от 2% по весу до 4% по весу.
22. Применение по п. 20, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один фосфолипид представляет собой смесь фосфолипидов и помимо фосфатидилхолина дополнительно содержит лизофосфатидилхолин, фосфатидную кислоту, фосфатидилэтаноламин и/или фосфатидилинозитол.
23. Применение по п. 20, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один фосфолипид представляет собой фосфолипид, который выделен из растительных компонентов, в частности из семян зерновых культур и/или семян с высоким содержанием масла и, предпочтительно, из соевых бобов или из подсолнечника.
24. Применение по п. 20, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один фосфолипид содержит фосфатидилхолин в концентрации по меньшей мере 75% по весу.
25. Применение по п. 24, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один фосфолипид содержит фосфатидилхолин в концентрации от 75,1% по весу до 81,1% по весу.
26. Применение по п. 20, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один фосфолипид содержит лизофосфатидилхолин в концентрации менее 5,6% по весу, фосфатидилэтаноламин в концентрации менее 5,2% по весу и фосфатидную кислоту в концентрации менее 2,9% по весу.
27. Применение по п. 20, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один фосфолипид содержит лизофосфатидилхолин в концентрации от 1,5% по весу до 5,5% по весу, фосфатидилэтаноламин в концентрации от 2,3% по весу до 5,1% по весу и фосфатидную кислоту в концентрации от 0,9% по весу до 2,5% по весу.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102012009575.9 | 2012-05-15 | ||
| DE102012009575 | 2012-05-15 | ||
| DE102013004199A DE102013004199A1 (de) | 2012-05-15 | 2013-03-12 | Pharmazeutische Zusammensetzung |
| DE102013004199.6 | 2013-03-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013121269A RU2013121269A (ru) | 2014-11-20 |
| RU2659943C2 true RU2659943C2 (ru) | 2018-07-04 |
Family
ID=47901750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013121269A RU2659943C2 (ru) | 2012-05-15 | 2013-05-10 | Фармацевтическая композиция и применение фосфолипида в такой фармацевтической композиции |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2638894B1 (ru) |
| JP (1) | JP2013237669A (ru) |
| BR (1) | BR102013011801B1 (ru) |
| CA (1) | CA2815477C (ru) |
| CY (1) | CY1118727T1 (ru) |
| DE (1) | DE102013004199A1 (ru) |
| DK (1) | DK2638894T3 (ru) |
| ES (1) | ES2606031T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20161318T1 (ru) |
| HU (1) | HUE029793T2 (ru) |
| LT (1) | LT2638894T (ru) |
| MX (1) | MX342069B (ru) |
| PL (1) | PL2638894T3 (ru) |
| PT (1) | PT2638894T (ru) |
| RS (1) | RS55291B1 (ru) |
| RU (1) | RU2659943C2 (ru) |
| SI (1) | SI2638894T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201600419B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10596117B1 (en) | 2014-12-31 | 2020-03-24 | Eric Morrison | Lipoleosomes as carriers for aromatic amide anesthetic compounds |
| US10561627B2 (en) | 2014-12-31 | 2020-02-18 | Eric Morrison | Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermetic surfactant films |
| US11007161B1 (en) | 2014-12-31 | 2021-05-18 | Eric Morrison | Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermatic surfactant films |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0704206A1 (de) * | 1994-09-30 | 1996-04-03 | Jürgen Dr. Regenold | Pharmazeutische Zusammensetzung |
| US5738869A (en) * | 1993-04-23 | 1998-04-14 | Haxal Ag | Transdermal drug preparation |
| US6113921A (en) * | 1993-03-23 | 2000-09-05 | Pharmos Corp. | Topical and transdermal delivery system utilizing submicron oil spheres |
| RU2165265C2 (ru) * | 1993-10-07 | 2001-04-20 | Одонтекс, Инк. | Усилители абсорбции для фармацевтических композиций местного применения |
| DE102010027315A1 (de) * | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Mika Pharma Gesellschaft Für Die Entwicklung Und Vermarktung Pharmazeutischer Produkte Mbh | Verfahren zur Entwicklung einer als Schaum auf die Haut zu applizierende flüssige Zusammensetzung sowie eine topisch applizierbare Zusammensetzung |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2122975T3 (es) * | 1991-07-05 | 1999-01-01 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | Composicion fosfolipidica. |
| KR20070063017A (ko) * | 2004-09-24 | 2007-06-18 | 리포 케미컬즈 인크. | 국소 적용 화합물용 전달 시스템 |
-
2013
- 2013-03-12 DE DE102013004199A patent/DE102013004199A1/de not_active Ceased
- 2013-03-18 ES ES13001361.8T patent/ES2606031T3/es active Active
- 2013-03-18 LT LTEP13001361.8T patent/LT2638894T/lt unknown
- 2013-03-18 EP EP13001361.8A patent/EP2638894B1/de active Active
- 2013-03-18 PL PL13001361T patent/PL2638894T3/pl unknown
- 2013-03-18 PT PT130013618T patent/PT2638894T/pt unknown
- 2013-03-18 RS RS20160854A patent/RS55291B1/sr unknown
- 2013-03-18 SI SI201330401A patent/SI2638894T1/sl unknown
- 2013-03-18 DK DK13001361.8T patent/DK2638894T3/en active
- 2013-03-18 HU HUE13001361A patent/HUE029793T2/en unknown
- 2013-05-08 JP JP2013098271A patent/JP2013237669A/ja active Pending
- 2013-05-09 CA CA2815477A patent/CA2815477C/en active Active
- 2013-05-10 RU RU2013121269A patent/RU2659943C2/ru active
- 2013-05-10 MX MX2013005306A patent/MX342069B/es active IP Right Grant
- 2013-05-13 BR BR102013011801-0A patent/BR102013011801B1/pt not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-10-11 HR HRP20161318TT patent/HRP20161318T1/hr unknown
- 2016-11-14 CY CY20161101165T patent/CY1118727T1/el unknown
- 2016-11-18 SM SM201600419T patent/SMT201600419B/it unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6113921A (en) * | 1993-03-23 | 2000-09-05 | Pharmos Corp. | Topical and transdermal delivery system utilizing submicron oil spheres |
| US5738869A (en) * | 1993-04-23 | 1998-04-14 | Haxal Ag | Transdermal drug preparation |
| RU2165265C2 (ru) * | 1993-10-07 | 2001-04-20 | Одонтекс, Инк. | Усилители абсорбции для фармацевтических композиций местного применения |
| EP0704206A1 (de) * | 1994-09-30 | 1996-04-03 | Jürgen Dr. Regenold | Pharmazeutische Zusammensetzung |
| DE102010027315A1 (de) * | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Mika Pharma Gesellschaft Für Die Entwicklung Und Vermarktung Pharmazeutischer Produkte Mbh | Verfahren zur Entwicklung einer als Schaum auf die Haut zu applizierende flüssige Zusammensetzung sowie eine topisch applizierbare Zusammensetzung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUE029793T2 (en) | 2017-04-28 |
| JP2013237669A (ja) | 2013-11-28 |
| DK2638894T3 (en) | 2016-10-17 |
| SI2638894T1 (sl) | 2017-01-31 |
| MX342069B (es) | 2016-09-13 |
| EP2638894B1 (de) | 2016-09-14 |
| BR102013011801B1 (pt) | 2022-08-09 |
| DE102013004199A1 (de) | 2013-11-21 |
| RU2013121269A (ru) | 2014-11-20 |
| CA2815477C (en) | 2017-05-02 |
| CA2815477A1 (en) | 2013-11-15 |
| BR102013011801A2 (pt) | 2015-11-10 |
| LT2638894T (lt) | 2017-02-10 |
| RS55291B1 (sr) | 2017-03-31 |
| HRP20161318T1 (hr) | 2016-12-16 |
| ES2606031T3 (es) | 2017-03-17 |
| PT2638894T (pt) | 2016-12-13 |
| EP2638894A1 (de) | 2013-09-18 |
| PL2638894T3 (pl) | 2017-02-28 |
| SMT201600419B (it) | 2017-01-10 |
| CY1118727T1 (el) | 2017-07-12 |
| MX2013005306A (es) | 2013-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9445996B2 (en) | Extended production of nitric oxide from a microencapsulated nitrite salt and an aqueous acidified gel | |
| EP3013376B1 (en) | Method of reducing scarring | |
| RU2678433C2 (ru) | Депо-составы гидрофобного активного ингредиента и способы их получения | |
| US20160045539A1 (en) | Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide | |
| PT1282446E (pt) | Composição farmacêutica e/ou cosmética contendo um organossiloxano e um fodfolípido | |
| JP2013500239A5 (ru) | ||
| RU2699651C1 (ru) | Распыляемые носитель и композиция для местного применения, содержащие фосфатидилхолин | |
| JP5906304B2 (ja) | 環状デプシペプチドを含む懸濁液型局所製剤 | |
| EP2136784A1 (en) | Bio-absorbable oil suspension | |
| RU2659943C2 (ru) | Фармацевтическая композиция и применение фосфолипида в такой фармацевтической композиции | |
| JP2010531160A (ja) | 電磁場に対する組織の反応を測定する方法 | |
| US20160374970A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP3432867A1 (en) | Composition and methods of treatment | |
| CN103108624A (zh) | 显示防腐效力的非水油性可注射制剂 | |
| RU2292879C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения гиперкератозов, вросшего ногтя, а также для гигиенической обработки ногтей, деформированных в результате травмы и/или возрастных изменений | |
| CN109985005A (zh) | 氟比洛芬酯脂肪乳及其制备方法 | |
| JP2019006696A (ja) | 活性酸素消去剤 | |
| US20190105272A1 (en) | System and appliance for extending the production of nitric oxide by spinach extract microencapsulated powder and acidic gel | |
| JP2022126778A (ja) | ポリマー及びテルビナフィンから形成されるナノ粒子 | |
| RU2530644C2 (ru) | Противоугревая фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| NZ615551B2 (en) | Suspension type topical formulations comprising cyclic depsipeptide |