JP2022126778A - ポリマー及びテルビナフィンから形成されるナノ粒子 - Google Patents
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Abstract
Description
a)約1:2~約1:4の範囲の、ポリマーに対するテルビナフィン、又はその誘導体若しくは塩の比、及び
b)最大約30%(v/v)(体積/体積)のアルコール
を含んでもよい。
(a)約0.005%w/w~約1%w/wの範囲の量で存在するテルビナフィン、又はその誘導体若しくは塩;
(b)テルビナフィン、又はその誘導体若しくは塩及びナノ粒子を形成することができるポリマーであって、上記ナノ粒子は、テルビナフィン若しくはその誘導体若しくは塩を用いて、及び/又はテルビナフィン若しくはその誘導体若しくは塩の存在下で形成され、上記ポリマーは、約0.015%w/w~約3%w/wの範囲の量で存在するポリマー、
(c)約30%w/w未満のアルコール、及び
(d)最大約90%w/wの水
を含む。
(a)約0.025%w/w~約0.2%w/wの範囲の量で存在するテルビナフィン、又はその誘導体若しくは塩、
(b)約0.75%w/w~約0.6%w/wの範囲の量で存在するポリマー、
(c)約20%w/w~約29%w/wの範囲の量で存在するアルコール、及び
(d)約70%w/w 約90%w/wの範囲の量で存在する水
を含む。
(a)約0.1%w/wのテルビナフィン、又はその誘導体若しくは塩、
(b)約0.3%w/wのポリマー、
(c)約20%w/wのアルコール、及び
(d)最大約79.6%w/wの水
を含む。
実験は、最初に、テルビナフィン及びPHMBのナノ粒子を形成するために行った。これらのテルビナフィン及びPHMBのナノ粒子は、初期実験全体にわたってBB2603と表した。
0.1mg/mlテルビナフィンの等価濃度のBB2603の溶液では、大量(典型的には5~10x108ナノ粒子/ml)の170~210nmの範囲の直径を有する単分散粒子が観察された。より高濃度のBB2603(それぞれ1mg/ml及び10mg/mlのテルビナフィンの等価濃度)も、初期爪浸漬実験(後述するとおり)において使用するために製造したが、これらは単分散性を失っていることを示し、これは、より大きいナノ粒子凝集体の形成(データは示さず)を可能にするより高いポリマー濃度に起因すると考えられた。
健康なヒトの爪の試料を、ddH2O中、30℃で2時間、事前インキュベーションした。次いで3mmディスクを、3mm生検パンチを使用して上記切片から切り出した。この爪ディスクを1.5mlチューブ中で250μlの試験溶液の中に入れ、0.5%(v/v)CO2の加湿培養器の中で、32℃で24時間インキュベーションした。爪試料を取り出し、大量のddH2Oの中で洗浄し、爪の上に薬物溶液があればそれを除去した。この爪をきれいなティッシュを使用して乾燥し、次いで秤量した。秤量した爪を200μlの5M NaOHに37℃で1時間溶解させた。溶解後、200μlのメタノールを試料に加え、試料中にテルビナフィンがあればそれが溶液中に残ることを確実にした。溶解した爪試料溶液の中のテルビナフィンの量を、定量LC-MS/MS質量分析を使用して分析した。
1%(w/w)「添加」のFITCに結合したNanocin(商標)(PHMBからなるナノ粒子ベースの送達プラットフォームであり、Tecrea Ltd、The London Bioscience Innovation Center、2 Royal College Street、London、NW1 0NH、UKから市販されている)を含む0.1mg/mlテルビナフィンの等価濃度でBB2603の配合物を作製した。この標識BB2603を上記の爪浸漬実験で使用した。洗浄し乾燥した爪を、次に組織学的分析に送った。組織学的検査及び蛍光顕微鏡法を爪の凍結切片に対して実施した。
爪切片を30℃で水に一晩浸漬し、手早く乾燥した。3mm直径のパンチを使用して爪切片のディスク生検試料を採取した。各爪ディスクをフランツセルに加え、セルの上側チャンバーを取り付けた。40μlの以下の配合物を上側チャンバーに加えた:0.3mg/ml PHMB+0.1mg/mlテルビナフィン;又は10mg/mlテルビナフィン。フランツセルの下側の収集チャンバーを水(およそ600μl)で満たし、試料チャンバーの底面にある孔もddH2Oで満たし、気泡が爪の下に形成するのを防いだ。上側の試料チャンバーを注意深く収集チャンバーの中に入れ、気泡を導入しないことを確実にした。収集チャンバーからの過剰の液体をこの時点で放出し、最終体積の液体を500μlの下側チャンバーを残した。Parafilm(登録商標)を使用して、上側チャンバーと下側チャンバーとの間の接合部を包み、液体のエバポレーションを防いだ。
40μlのBB2603溶液(0.1mg/mlテルビナフィンに相当)又は30%(v/v)エタノール中のテルビナフィン(0.1mg/ml)を、健康なヒトの爪試料を含有するフランツセルの試料チャンバーに加えた。次に、このセルを32℃で7日間インキュベーションした。試料は、各実験の継続期間のあいだ爪上側表面と接触したまま留まった。7日後、爪の下側からの試料(エタノール洗浄液)を集め、LC-MS/MSにより分析した。7日目の爪試料を洗浄し、これまでに記載したように5M NaOHを使用して溶解した。集めたすべての試料を、Waters Xevo TQ-S Mass Spectrometerと組み合わせたWaters Acquity I-Class UPLCクロマトグラフィーシステムで、タンデム質量分析(LC-MS/MS)を用いる高速液体クロマトグラフィーを使用してテルビナフィンの存在について分析した。テルビナフィンのレベルは、薬物標品に対して定量した。これらの分析における検出限界は0.1ng/mlであった。
上記単回投与実験では、試験溶液は、インキュベーション期間全体にわたって爪の上側表面と常に接触したままであった。これは、薬物が感染した爪に毎日塗布され、次いで放置して乾かされると思われる患者の塗布の現実を必ずしも反映していない。それゆえ、この状況を再現しようとして、5μlのBB2603をフランツセル中で爪に毎日加える実験を実施した。この少量は、爪ディスク表面を覆うのに十分であったが、次の添加までに揮発し、これにより、患者がBB2603を毎日の局所的処置として塗布することがより厳密に模倣される。爪の下側のエタノール洗浄液及び爪自体からの試料を集め、上記のようにして、テルビナフィンの存在についてLC-MS/MSにより分析した。
これまでの実験は、BB2603が爪を通ってテルビナフィンを送達することを明瞭に示したが、爪を通るこの薬物の通過が、有効性の喪失につながる化学変性を引き起こさないということを確認する必要があった。それゆえ、トリコフィトン・メンタグロフィテスの菌叢を使用する抗真菌性アッセイを実施した。
BB2603に関する目的は、全身薬物曝露に関連する安全性の問題を有しないと思われたテルビナフィンの局所用配合物と経口のこのテルビナフィンの性能とを匹敵させることであった。テルビナフィン溶液と比べて、BB2603は、健康なヒトの爪を通る薬物の送達を有意に増大させることが示された。重要な疑問は、BB2603投薬により成し遂げられる量が爪真菌症の処置において有効であると予測されるか否かである。この疑問に対処するために、上記フランツセル実験で観察したテルビナフィンの濃度を、経口テルビナフィンで処置した患者の爪において報告されたテルビナフィンの濃度(Leyden、J.Am.Acad.Dermatol. 1998.38:S42-7)と比較した。
BB2603を用いる上記のすべての実験は、30%(v/v)エタノールの溶液中で行った。最初の配合物研究は、30%(v/v)エタノールが最大数のBB2603ナノ粒子を生成するが、他方で10%(v/v)以下のエタノールの溶液での実験は粒子数のかなりの低下を示すということを明らかにした。30%(v/v)エタノールは局所的な真菌感染の処置に使用するために許容できる溶液であるが、より低いエタノール含有量がなお有効性を維持するか否かを知るために異なる%(v/v)エタノールを評価した。それゆえ、20%(v/v)エタノール中のBB2603の配合物に注目することを決めた。
上記の実験に鑑み、以下の配合物は爪真菌症のための局所用医薬として有効であろうと想定される。
足指及び指趾間部の完全被覆を与えるための足からの最適のスプレー距離を特定するために実験を行った。本発明に係る配合物は、上記のように、配合Fに従って調製した(BB2603)。
スプレー試験から、上記スプレーボトルからのBB2603のスプレー塗布の最適の距離は5~15cmである。複数回塗布試験(図12)は、これが、スポットの面積に基づき患者の足指、指趾間部及び足前部にわたる100%薬物被覆をもたらすのに十分であるはずであるということを示した。これを確かめるため、及びおよその全用量を算出するために、患者は、足テンプレートを使用する一連の実験を受けることになり、その実験を行った。
Claims (27)
- 爪真菌症及び/又は足白癬の処置に使用するための組成物であって、前記組成物は、ナノ粒子を形成することができるポリマーと、テルビナフィン、又はその誘導体若しくは塩とを含み、前記ナノ粒子は、テルビナフィン若しくはその誘導体若しくは塩を用いて、及び/又はテルビナフィン若しくはその誘導体若しくは塩の存在下で形成され、前記組成物は、感染領域への約5μg~約50μgの範囲のテルビナフィンの1日用量を与えるように局所投与される組成物。
- 感染領域への前記テルビナフィンの1日用量が約10μg~約40μgの範囲である請求項1に記載の組成物。
- 感染領域への前記テルビナフィンの1日用量が約15μg~約35μgの範囲である請求項2に記載の組成物。
- 感染領域への前記テルビナフィンの1日用量が約20μg~約30μgの範囲である請求項3に記載の組成物。
- 感染領域への前記テルビナフィンの1日用量が約25μgである請求項4に記載の組成物。
- スプレー塗布によって投与される請求項1から請求項5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1日用量が1回以上のスプレー塗布を用いて投与される請求項6に記載の組成物。
- 前記1日用量が8回までのスプレー塗布を含む請求項7に記載の組成物。
- 前記1日用量が5回までのスプレー塗布を含む請求項7に記載の組成物。
- 前記スプレーが、足又は手の指及び/又は指趾間部及び/又は前面を被覆するのに有効である請求項1から請求項9のいずれか一項に記載の組成物。
- (a)約0.005%w/w~約1%w/wの範囲の量で存在するテルビナフィン、又はその誘導体若しくは塩、
(b)ナノ粒子を形成することができるポリマー及びテルビナフィン、又はその誘導体若しくは塩であって、前記ナノ粒子は、テルビナフィン若しくはその誘導体若しくは塩を用いて、及び/又はテルビナフィン若しくはその誘導体若しくは塩の存在下で形成され、前記ポリマーは、約0.015%w/w~約3%w/wの範囲の量で存在するポリマー及びテルビナフィン、又はその誘導体若しくは塩、
(c)約30%w/w未満のアルコール、並びに
(d)最大約90%w/wの水
を含む請求項1から請求項10のいずれか一項に記載の組成物。 - (a)約0.025%w/w~約0.2%w/wの範囲の量で存在するテルビナフィン、又はその誘導体若しくは塩、
(b)約0.75%w/w~約0.6%w/wの範囲の量で存在するポリマー、
(c)約20%w/w~約29%w/wの範囲の量で存在するアルコール、及び
(d)約70%w/w約90%w/wの範囲の量で存在する水
を含む請求項11に記載の組成物。 - (a)約0.1%w/wのテルビナフィン、又はその誘導体若しくは塩、
(b)約0.3%w/wのポリマー、
(c)約20%w/wのアルコール、及び
(d)最大約79.6%w/wの水
を含む請求項12に記載の組成物。 - 前記ポリマーが、直鎖状及び/若しくは分枝状若しくは環状のポリモノグアニド/ポリグアニジン、ポリビグアニド、これらの類似体又は誘導体を含む請求項1から請求項13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリマーが、ポリヘキサメチレンビグアニド(PHMB)を含む請求項14に記載の組成物。
- 前記アルコールがエタノールを含む請求項1から請求項15のいずれか一項に記載の組成物。
- 緩衝液、賦形剤、結合剤、油、水、乳化剤、グリセリン、酸化防止剤、防腐剤、香料及び尿素、のうちの1以上をさらに含む請求項1から請求項16のいずれか一項に記載の組成物。
- 他の成分を実質的に含まない請求項1から請求項16のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1から請求項6及び請求項10から請求項18のいずれか一項に記載の組成物と、予め規定された量の前記組成物を使用者の足の足指及び/又は指趾間部及び/又は前面に分配するための液体分配装置との組み合わせであって、前記装置は、前記組成物を収容する容器、前記容器から前記組成物を放出するためのノズル、並びに予め規定された量の前記組成物を前記容器から引き出してそれを前記ノズルを介して放出し、これにより前記組成物を使用者の足の足指及び/又は指趾間部及び/又は前面に向けて霧化するための使用者により操作可能なポンプ作用機構を備える組み合わせ。
- 前記装置が、予め規定された量の前記組成物が分配される際に通る定量弁をさらに含む請求項19に記載の装置。
- 予め規定された量の前記組成物が、最大約200μlを含む請求項19又は請求項20に記載の装置。
- 予め規定された量の前記組成物が、最大約150μlを含む請求項21に記載の装置。
- 予め規定された量の前記組成物が最大約100μlを含む請求項22に記載の装置。
- 予め規定された量の前記組成物が約100μlを含む請求項22に記載の装置。
- 前記装置が、前記使用者が前記感染領域に対して前記装置の前記ノズルを置くべき正しい距離を示すための距離表示装置をさらに備え、かつ/又は距離表示装置と関係づけられている請求項19から請求項24のいずれか一項に記載の装置。
- 使用の際に、前記装置の前記ノズルが前記感染領域の約5cm~15cmの範囲に置かれるとき、前記装置の前記ノズルが、必要とされる用量のすべてを最大約5回の吸い上げで分配することができる請求項19から請求項24のいずれか一項に記載の装置。
- 使用の際に、前記装置の前記ノズルが前記感染領域の約10cmに置かれるとき、前記装置の前記ノズルが、必要とされる用量のすべてを約5回の吸い上げで分配することができる請求項19から請求項24のいずれか一項に記載の装置。
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