JP2023182607A - 組成物および治療方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】真菌感染症の治療に使用するための組成物を提供する。【解決手段】ナノ粒子を形成できるポリマーとテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩とを含む真菌感染症の治療に使用するための組成物である。このナノ粒子は、テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩とともにおよび/またはその存在下で形成され、この組成物は、a)約1:2~約1:4の範囲内のテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩のポリマーに対する比と、b)最大約30%(v/v)のアルコールとを含む。この組成物は、真菌爪感染症または皮膚感染症の局所治療として特に適する。本発明は、このような組成物を生産する方法、およびそれを生産するために使用できる組み合わせにも関する。【選択図】図7
Description
本発明は、ポリマーとテルビナフィンとから形成されるナノ粒子を含む組成物(およびこのような組成物の生産方法)に関する。このような組成物は、真菌爪感染症および/または皮膚感染症の治療に限定はされないが特に適する。
真菌感染症はヒトおよび動物においてますます一般的になっているが、このような感染症の治療は、抗真菌組成物の毒性、これらの組成物の低い溶解性、および従来の医薬製剤を用いて到達困難であると判明しうる一部の感染の遠隔位置により依然として困難である。
アンホテリシンB、ハマイシン、フィリピン、およびナイスタチン等の広範囲の抗真菌薬が1960年代に発見された。しかし毒性のため、ハマイシンおよびナイスタチンのみが局所的に使用され、アンホテリシンBが全身的に使用される。抗真菌療法における大きな進歩は、アゾール類、特にケトコナゾールの導入であった。現在使用される抗真菌薬の主なクラスは、ポリエン類、アゾールアリルアミン類、リポペプチド類、およびピリミジン類である。しかし、ポリエン類は哺乳類細胞に毒性である。アゾール類は局所的には忍容性が良好であるが、全身的に投与されると副作用があり、アゾール類に対する耐性の報告がいくつか存在している。フルシトシンが、最も一般的に使用されるピリミジンである。フルシトシンは優れた組織浸透性を有するが、フルシトシンに対する耐性が急速に発生し、胃腸管副作用を生じうる。リポペプチド類は低い毒性を呈し、効力を試験するためにいくつかの臨床試験が今も続いている。
真菌類は真核生物であり、標的細胞が破壊されると宿主細胞も損傷しうるため、新たな抗真菌薬の開発が制約される。真菌感染症の増加および抗真菌薬の使用の増加により、真菌類の中に耐性が出現している。真菌病は免疫不全の患者の疾病率および死亡率の増加を引き起こしているため、抗真菌薬耐性は大きな臨床的影響をもつ。
水溶解度の問題による適切な送達の欠如により、新たに開発される薬物の約40%が失敗すると推定される。薬物の局所送達の場合には、皮膚のバリア特性により、必要な薬物の用量を達成するために浸透促進剤が必要であることが多い。
爪真菌症(より一般的には真菌爪感染症として知られる)は、爪が肥厚し、変色し、変形し、割れる。治療しなければ、爪は肥厚して靴の内側に押し付けられ、圧迫、刺激、痛みを生じうる。特に糖尿病患者、末梢血管疾患を有する者、および免疫不全患者には、さらなる合併症のリスクがある。真菌爪感染症は心理的および社会的問題を引き起こしうる。真菌爪感染症の発生率は年齢とともに増加し、60代以上では約30%の有病率であり、ヨーロッパでは有意な発生率であり、アジアではさらに高いレベルである。真菌爪感染症は一つ以上の足指の爪および/または手指の爪を侵すこともあり、治療しないでおくと爪を完全に破壊しうる。
真菌爪感染症のための現在の治療は、6~12か月にわたる週1~2回の局所用爪ラッカー/ペイント(アモロルフィン等)、および/または経口抗真菌薬(テルビナフィンまたはイトラコナゾール等)としてである。経口抗真菌薬は、胃腸管不調等の重度の副作用を有する可能性があり、肝不全を生じる可能性もある。症例の25~50%で再発が一般に報告され、多くの患者が予想される副作用および治療期間の長さにより治療過程に取り組まず、疾患がより急速に進行した場合にようやく治療が始まることが多い。現在の経口または局所治療は、効くのに6~12か月かかりうる。経口治療は足指に到達するために全身循環を飽和させなければならず、用量の増加は胃腸管および肝臓の合併症のリスクを高める。局所治療は肥厚した爪に浸透するのに効果がなく、これも多量の投薬が必要である。
水虫(足輪癬、足白癬、またはモカシンフットとしても知られる)は、白癬菌(Trichophyton)属の真菌(最も一般的には紅色白癬菌(T.rubrum)または毛瘡白癬菌(T.mentagrophytes))により通常引き起こされる皮膚の真菌感染症である。水虫を引き起こす様々な寄生真菌は、爪真菌症および股部白癬等の他の皮膚感染症も引き起こしうる。真菌爪感染症とは異なるが、水虫もコンプライアンスおよび治療期間の問題がある。
真菌性角膜炎は、真菌感染により引き起こされる角膜の炎症である。糸状菌感染症にはナタマイシン眼科用懸濁液剤が使用されることが多いが、カンジダ感染症にはフルコナゾール眼科用溶液剤が推奨される。難治性症例にアンホテリシンB点眼薬が使用されるが、これらの点眼薬は人によっては毒性でありうる。
口腔カンジダ症は、カンジダ(Candida)種による口腔の粘膜の真菌感染症である。口腔カンジダ症は、免疫不全の患者において特に問題となる可能性があり、うまく治療すること困難であることが多い。
特許文献1は、ナノ粒子を形成できるポリマーと抗真菌剤とを含む真菌感染症の治療のための局所用組成物(およびそのような組成物の生産方法)を開示する。特許文献2は、ポリマーとテルビナフィンとで形成されるナノ粒子を含む抗真菌組成物を開示し、ナノ粒子は、0.5~5nmの範囲内および/または150~250nmの範囲内の粒子を含む。
本発明の目的は、現在の抗真菌治療に関連する上述の問題の一つ以上に対処することである。局所抗真菌治療を提供することも本発明の目的である。加えて、爪ならびに/または真皮、粘膜、角膜および/もしくは強膜等のいくつかの身体組織への抗真菌剤のより良好な浸透を可能にする治療を提供することも本発明の目的である。本発明は、爪真菌症および足白癬の両方に対処するための単一の治療として使用することができ、かつ容易に施用できるため高い治療順守をもたらし、低い再発率を有するのが望ましい。
本発明の第一態様によれば、ナノ粒子を形成できるポリマーとテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩とを含む、真菌感染症の治療に使用するための組成物であって、ナノ粒子は、テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩とともにおよび/またはその存在下で形成され、この組成物は、
a)約1:2~約1:4の範囲内のテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩のポリマーに対する比と、
b)最大約30%(v/v)のアルコールと
を含む、組成物が提供される。
a)約1:2~約1:4の範囲内のテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩のポリマーに対する比と、
b)最大約30%(v/v)のアルコールと
を含む、組成物が提供される。
本発明の代替的な第一態様によれば、薬剤として使用するための組成物であって、この組成物は、ナノ粒子を形成できるポリマーとテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩とを含み、ナノ粒子は、テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩とともにおよび/またはその存在下で形成され、この組成物は、
a)約1:2~約1:4の範囲内のテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩のポリマーに対する比と、
b)最大約30%(v/v)のアルコールと
を含む、組成物が提供される。
a)約1:2~約1:4の範囲内のテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩のポリマーに対する比と、
b)最大約30%(v/v)のアルコールと
を含む、組成物が提供される。
本発明のさらなる代替的な第一態様によれば、真菌感染症の治療のための組成物の使用であって、前記組成物は、ナノ粒子を形成できるポリマーとテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩とを含み、ナノ粒子は、テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩とともにおよび/またはその存在下で形成され、この組成物は、
a)約1:2~約1:4の範囲内のテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩のポリマーに対する比と、
b)最大約30%(v/v)のアルコールと
を含む、組成物の使用が提供される。
a)約1:2~約1:4の範囲内のテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩のポリマーに対する比と、
b)最大約30%(v/v)のアルコールと
を含む、組成物の使用が提供される。
本発明のもう一つのさらなる代替的な第一態様によれば、ナノ粒子を形成できるポリマーとテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩とを含む真菌感染症の治療用の薬剤の製造のための組成物の使用であって、ナノ粒子は、テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩とともにおよび/またはその存在下で形成され、この組成物は、
a)約1:2~約1:4の範囲内のテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩のポリマーに対する比と、
b)最大約30%(v/v)のアルコールと
を含む、組成物の使用が提供される。
a)約1:2~約1:4の範囲内のテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩のポリマーに対する比と、
b)最大約30%(v/v)のアルコールと
を含む、組成物の使用が提供される。
本発明の第二態様によれば、真菌感染症の治療に使用するための組成物であって、
(a)約0.005%w/w~約1%w/wの範囲内の量で存在するテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩と、
(b)ナノ粒子を形成できるポリマーとテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩と、但し、ナノ粒子は、テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩とともにおよび/またはその存在下で形成され、ポリマーは、約0.015%w/w~約3%w/wの範囲内の量で存在し、
(c)約30%w/w未満のアルコールと、
(d)最大約90%w/wの水と
を含む組成物が提供される。
(a)約0.005%w/w~約1%w/wの範囲内の量で存在するテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩と、
(b)ナノ粒子を形成できるポリマーとテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩と、但し、ナノ粒子は、テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩とともにおよび/またはその存在下で形成され、ポリマーは、約0.015%w/w~約3%w/wの範囲内の量で存在し、
(c)約30%w/w未満のアルコールと、
(d)最大約90%w/wの水と
を含む組成物が提供される。
本発明の代替的な第二態様によれば、薬剤として使用するための組成物であって、
a)約0.005%w/w~約1%w/wの範囲内の量で存在するテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩と、
(b)ナノ粒子を形成できるポリマーとテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩と、但し、ナノ粒子は、テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩とともにおよび/またはその存在下で形成され、ポリマーは、約0.015%w/w~約3%w/wの範囲内の量で存在し、
(c)約30%w/w未満のアルコールと、
(d)最大約90%w/wの水と
を含む組成物が提供される。
a)約0.005%w/w~約1%w/wの範囲内の量で存在するテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩と、
(b)ナノ粒子を形成できるポリマーとテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩と、但し、ナノ粒子は、テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩とともにおよび/またはその存在下で形成され、ポリマーは、約0.015%w/w~約3%w/wの範囲内の量で存在し、
(c)約30%w/w未満のアルコールと、
(d)最大約90%w/wの水と
を含む組成物が提供される。
本発明のさらなる代替的な第二態様によれば、真菌感染症の治療のための組成物の使用であって、前記組成物は、
a)約0.005%w/w~約1%w/wの範囲内の量で存在するテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩と、
(b)ナノ粒子を形成できるポリマーとテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩と、但し、ナノ粒子は、テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩とともにおよび/またはその存在下で形成され、ポリマーは、約0.015%w/w~約3%w/wの範囲内の量で存在し、
(c)約30%w/w未満のアルコールと、
(d)最大約90%w/wの水と
を含む、組成物の使用が提供される。
a)約0.005%w/w~約1%w/wの範囲内の量で存在するテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩と、
(b)ナノ粒子を形成できるポリマーとテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩と、但し、ナノ粒子は、テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩とともにおよび/またはその存在下で形成され、ポリマーは、約0.015%w/w~約3%w/wの範囲内の量で存在し、
(c)約30%w/w未満のアルコールと、
(d)最大約90%w/wの水と
を含む、組成物の使用が提供される。
本発明のもう一つのさらなる代替的な第二態様によれば、
a)約0.005%w/w~約1%w/wの範囲内の量で存在するテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩と、
(b)ナノ粒子を形成できるポリマーとテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩と、但し、ナノ粒子は、テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩とともにおよび/またはその存在下で形成され、ポリマーは、約0.015%w/w~約3%w/wの範囲内の量で存在し、
(c)約30%w/w未満のアルコールと、
(d)最大約90%w/wの水と
を含む、真菌感染症の治療用の薬剤の製造のための組成物の使用が提供される。
a)約0.005%w/w~約1%w/wの範囲内の量で存在するテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩と、
(b)ナノ粒子を形成できるポリマーとテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩と、但し、ナノ粒子は、テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩とともにおよび/またはその存在下で形成され、ポリマーは、約0.015%w/w~約3%w/wの範囲内の量で存在し、
(c)約30%w/w未満のアルコールと、
(d)最大約90%w/wの水と
を含む、真菌感染症の治療用の薬剤の製造のための組成物の使用が提供される。
このような第二態様の組成物は、好ましくは、
(a)約0.1%w/wで存在するテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩と、
(b)約0.3%w/wで存在するポリマーと、
(c)約20%w/wで存在するアルコールと、
(d)最大約79.6%w/wで存在する水と
を含みうる。
(a)約0.1%w/wで存在するテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩と、
(b)約0.3%w/wで存在するポリマーと、
(c)約20%w/wで存在するアルコールと、
(d)最大約79.6%w/wで存在する水と
を含みうる。
本発明の第一および第二態様の両方の特徴は、適宜互換可能である構成要素と後述のようなこれらの構成要素の量とを含みうる。
ポリマーが直鎖および/または分枝鎖もしくは環状ポリモノグアナイド/ポリグアニジン、ポリビグアナイド、それらのアナログもしくは誘導体を含むのが好ましい。直鎖および/または分枝鎖もしくは環状ポリモノグアナイド/ポリグアニジン、ポリビグアナイド、それらのアナログもしくは誘導体は、以下の式1aまたは式1bによるものであってもよく、下表AおよびBに例が提供される。
式1a
式1a
式1b
式中、
「n」はポリマーにおける反復単位の数を指し、nは2~1000、例えば2または5~10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、または900まで変動しうる。
G1およびG2は独立して、ビグアナイドまたはグアニジンを含むカチオン基を表し、L1およびL2はグアナイドの窒素原子に直接連結される。したがって、ビグアナイドまたはグアニジン基はポリマー骨格と一体である。ビグアナイドまたはグアニジン基は、式1aの側鎖部分ではない。
「n」はポリマーにおける反復単位の数を指し、nは2~1000、例えば2または5~10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、または900まで変動しうる。
G1およびG2は独立して、ビグアナイドまたはグアニジンを含むカチオン基を表し、L1およびL2はグアナイドの窒素原子に直接連結される。したがって、ビグアナイドまたはグアニジン基はポリマー骨格と一体である。ビグアナイドまたはグアニジン基は、式1aの側鎖部分ではない。
カチオン基の例は、
ビグアナイド
ビグアナイド
(PHMBなど)
または
グアニジン
または
グアニジン
(PHMGなど)
である。
である。
本発明において、L1およびL2は、ポリマーのG1およびG2カチオン基の間の連結基である。L1およびL2は、独立して、C1‐C140炭素原子を含む脂肪族基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、C4、C5、C6、C7、C8、C9またはC10等のアルキル基;C1‐C10、‐C20、‐C30、‐C40、‐C50、‐C60、‐C70、‐C80、‐C90、‐C100、‐C110、‐C120、‐C130または‐C140、アルキルを表すことができ;またはL1およびL2は、(独立して)、C1‐C140(例えばC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、またはC10;C1‐C10、‐C20、‐C30、‐C40、‐C50、‐C60、‐C70、‐C80、‐C90、‐C100、‐C110、‐C120、‐C130、または‐C140)、環状脂肪族、複素環式、芳香族、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、オキシアルキレンラジカルであってもよく;またはL1およびL2は、(独立して)、任意に一つ以上の、好ましくは一つの、酸素、窒素、または硫黄原子、官能基、ならびに飽和または不飽和環状部分が介在するポリアルキレンラジカルであってもよい。適切なL1およびL2の例は、表Aに列挙された基である。
L1、L2、G1、およびG2は、脂肪族、環状脂肪族、複素環式、アリール、アルカリル、およびオキシアルキレンラジカルを使用して修飾されていてもよい。
NおよびG3は、末端基であるのが好ましい。通常、本発明で使用するポリマーは、末端アミノ(N)およびシアノグアニジン(G3)またはグアニジン(G3)末端基を有する。そのような末端基は、(例えば1,6‐ジアミノヘキサン、1,6ジ(シアノグアニジノ)ヘキサン、1,6‐ジグアニジノヘキサン、4‐グアニジノ酪酸を用いて)脂肪族、環状脂肪族複素環式、複素環式、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、オキシアルキレンラジカルへの結合により修飾されうる。加えて、末端基は、受容体リガンド、デキストラン、シクロデキストリン、脂肪酸もしくは脂肪酸誘導体、コレステロールもしくはコレステロール誘導体、またはポリエチレングリコール(PEG;polyethylene glycol)への結合により修飾されうる。任意に、ポリマーは、NおよびG3位のグアニジンもしくはビグアナイドもしくはシアノアミンもしくはアミンもしくはシアノグアニジン、または、N位のシアノアミンおよびG3位のシアノグアニジン、または、N位のグアニジンおよびG3位のシアノグアナイド、または、G3のL1アミンおよびNのシアノグアニジンで終端しうる。G3はL1‐アミンン、L2‐シアノグアニジンまたはL2‐グアニジンでありうる。重合数(n)または合成中のポリマー鎖の破断および副反応に依存して、例として上記のような末端基の不均質混合物が生じうる。したがって、NおよびG3基は、上記のように不均質混合物として互換され/存在しうる。あるいはNおよびG3は不存在でもよく、本ポリマーは環状であってもよく、その場合にはそれぞれの末端L1およびG2基は直接相互に結合される。
式1bにおいて、Xは存在してもしなくてもよい。L3、L4およびXは、「L1またはL2」につき上記した通りである。したがって、L3およびL4ならびにXは、ポリマーのG4およびG5カチオン基の間の連結基である。L3およびL4ならびにXは、独立して、C1‐C140炭素原子を含む脂肪族基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、C4、C5、C6、C7、C8、C9またはC10等のアルキル基;C1‐C10、‐C20、‐C30、‐C40、‐C50、‐C60、‐C70、‐C80、‐C90、‐C100、‐C110、‐C120、‐C130または‐C140、アルキルを表すことができ;またはL3およびL4ならびにXは、独立して、C1‐C140(例えばC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、またはC10;C1‐C10、‐C20、‐C30、‐C40、‐C50、‐C60、‐C70、‐C80、‐C90、‐C100、‐C110、‐C120、‐C130、または‐C140)、環状脂肪族、複素環式、芳香族、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、オキシアルキレンラジカルであってもよく、またはL3およびL4ならびにXは、独立して、任意に一つ以上の、好ましくは一つの、酸素、窒素、または硫黄原子、官能基、ならびに飽和または不飽和環状部分が介在するポリアルキレンラジカルであってもよい。適切なL3およびL4ならびにXの例は、表Bに列挙された基である。
「G4」および「G5」はカチオン部分であり、同一でも異なってもよい。これらの少なくとも一つはビグアニジン部分またはカルバモイルグアニジンであり、他方は上記の通り(ビグアニジンまたはカルバモイルグアニジン)またはアミンでありうる。疑念の回避のため、式1bにおいて、カチオン部分G4およびG5は単一グアニジン基のみを含まない。例えばG4およびG5は通常、単一グアニジン基を含まない。このような化合物の例は、表Bに列挙されるように、ポリアリルビグアナイド、ポリ(アリルビグアニドニオ‐コ‐アリルアミン)、ポリ(アリルカルバモイルグアニジノ‐コ‐アリルアミン)、ポリビニルビグアナイドである。
ポリアリルビグアナイドの例は、以下に示す通りである。
ポリアリルビグニジンの場合には、L3およびL4は同一であり、G4およびG5は類似し、したがってポリアリルビグアナイドは以下のように単純化されうる。
ポリ(アリルカルバモイルグアニドニオ‐コ‐アリルアミン)の例は、以下に示す通りである。
本発明で使用するためのポリマーは、一般にポリマーに結合した対イオンを有する。適切な対イオンには、以下が含まれるがこれらに限定されない:ハロゲン化物(例えば塩化物)、リン酸塩、乳酸塩、ホスホン酸塩、スルホン酸塩、アミノカルボン酸塩、カルボン酸塩、ヒドロキシカルボン酸塩、有機リン酸塩、有機ホスホン酸塩、有機スルホルネート、および有機スフレート。
本発明で使用するためのポリマーは、異なる「n」の数のポリマーの不均質混合物、または、標準の精製方法により精製された特定の「n」の数を含む均質画分のいずれかでありうる。上記のように、ポリマーは環状であってもよく、加えて分岐していてもよい。
好ましい「n」の数は、2~250、2~100、2~80および2~50を含む。
使用されるポリマーは、線状、分枝または樹状分子を含みうる。ポリマーは、線状、分枝または樹状分子の組み合わせを含みうる。ポリマーは、例えば上述のような式1aまたは式1bの分子の一つまたは任意の組み合わせを含みうる。
例えば、ポリマーは、ポリヘキサメチレンビグアナイド(PHMB;polyhexamethylene biguanide)、ポリヘキサメチレンモノグアナイド(PHMG;polyhexamethylene monoguanide)、ポリエチレンビグアナイド(PEB;polyethylene biguanide)、ポリテトラメチレンビグアナイド(PTMB;polytetramethylene biguanide)またはポリエチレンヘキサメチレンビグアナイド(PEHMB;polyethylene hexamethylene biguanide)の一つ以上を含みうる。いくつかの例が表AおよびBに列挙される。
したがって、ポリマーは、ポリヘキサメチレンビグアナイド(PHMB)、ポリヘキサメチレンモノグアナイド(PHMG)、ポリエチレンビグアナイド(PEB)、ポリテトラメチレンビグアナイド(PTMB)、ポリエチレンヘキサメチレンビグアナイド(PEHMB)、ポリメチレンビグアナイド(PMB;polymethylene biguanide)、ポリ(アリルビグアニドニオ‐コ‐アリルアミン)、ポリ(N‐ビニルビグアナイド)、ポリアリルビグアナイドの一つ以上の均質または不均質混合物を含みうる。最も好ましいポリマーは、ポリヘキサメチレンビグアナイド(PHMB)を含む。
「テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩」という用語は、元々Lamisil(登録商標)の商品名で市販されている合成アリルアミン抗真菌薬であるテルビナフィン塩酸塩に関係する薬剤的に活性な物質を意味することを意図する。この用語は、薬剤的に許容可能な形態の無毒性有機または無機、酸または塩基の付加塩等の、テルビナフィン塩酸塩の薬剤的変形物、誘導体、代替塩を含むことも意図する。
テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩は、約5~約1000μg/mlの範囲内の量で存在しうる。テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩は、約5~約600μg/mlの範囲内で存在しうるのが好ましい。テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩は、約25~約200μg/mlの範囲内で存在するのがより好ましい。テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩は、約50~約150μg/mlの範囲内で存在するのがなお好ましい。テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩は、約100μg/mlで存在するのが最も好ましい。
ポリマーは、約15~約3000μg/mlの範囲内の量で存在しうる。ポリマーは、約15~約1800μg/mlの範囲内で存在するのが好ましい。ポリマーは、約75~約600μg/mlの範囲内で存在するのがより好ましい。ポリマーは、約150~約450μg/mlの範囲内で存在するのがなお好ましい。ポリマーは、約300μg/mlで存在するのが最も好ましい。ポリマーは、PHMBを含むのが好ましい。
アルコールは、約5%~約29%または約30%(v/v)の範囲内の量で存在しうる。アルコールは、約10%~約29%または約30%(v/v)の範囲内の量であるのが好ましい。アルコールは、約20%~約29%または約30%(v/v)の範囲内の量であるのがより好ましい。アルコールは最大約25%または23%(v/v)の量であるのがさらに好ましい。アルコールは最大約20%(v/v)の量であるのが最も好ましい。
アルコールは、エタノールを含むのが好ましいが、メタノールまたはプロパノール等の他のアルコールを(単独でまたは組み合わせて)含んでもよい。
組成物は、水も含みうる。水は、蒸留水であるのが好ましい。水は、約70%~約95%(v/v)の範囲内の量で存在しうる。水は、約70%~約90%(v/v)の範囲内の量であるのが好ましい。水は、約70%~約80%(v/v)の範囲内の量であるのがより好ましい。水は、約77%(v/v)を超える量であるのがさらに好ましい。水は、最大約90%(v/v)、最大約80%(v/v)、または約79.6%(v/v)の量であるのが最も好ましい。
テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩は、約0.005%w/w~約1.0%w/wの範囲内の量で存在しうる。テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩は、約0.005%w/w~約0.6%w/wの範囲内で存在しうるのが好ましい。テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩は、約0.025%w/w~約0.2%w/wの範囲内で存在するのがより好ましい。テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩は、約0.05%w/w~約0.15%w/wの範囲内で存在するのがなお好ましい。テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩は、約0.1%w/wで存在するのが最も好ましい。
ポリマーは、約0.15%w/w~約3%w/wの範囲内の量で存在しうる。ポリマーは、約0.15%w/w~約1.8%w/wの範囲内で存在するのが好ましい。ポリマーは、約0.75%w/w~約0.6%w/wの範囲内で存在するのがより好ましい。ポリマーは、約0.15%w/w~約0.45%w/wの範囲内で存在するのがなお好ましい。ポリマーは、約0.3%w/wで存在するのが最も好ましい。ポリマーは、PHMBを含むのが好ましい。
アルコールは、約5%w/w~約29%w/wの範囲内の量で存在しうる。アルコールは、約10%w/w~約29%w/wの範囲内の量であるのが好ましい。アルコールは、約20%w/w~約29%w/wの範囲内の量であるのがより好ましい。アルコールは、最大約29%w/wの量であるのがさらに好ましく、最大約25%の量であるのがより好ましく、最大約23%w/wの量であるのがなお好ましく、アルコールは最大約20%w/wの量であるのが最も好ましい。
アルコールは、エタノールを含むのが好ましいが、メタノールまたはプロパノール等の他のアルコールを(単独でまたは組み合わせて)含んでもよい。
組成物は、水も含みうる。水は、蒸留水であるのが好ましい。水は、約70%w/w~約95%w/wの範囲内の量で存在しうる。水は、約70%w/w~約90%w/wの範囲内の量であるのが好ましい。水は、約70%w/w~約80%w/wの範囲内の量であるのがより好ましい。水は、最大約70%w/wの量であるのがさらに好ましく、最大約77%w/wの量であるのがより好ましい。アルコールは、最大約90%w/w、最大約80%w/wまたは最大79.6%w/wの量であるのが最も好ましい。
組成物は、テルビナフィン、ポリマー、アルコールおよび水のみを含むのが好ましい。つまり、さらなる賦形剤または溶媒は組成物に含まれないということである。
テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩のポリマーに対する比は、約1:3±0.75でありうる。テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩のポリマーに対する比は、約1:3±0.5であるのが好ましい。テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩のポリマーに対する比は、約1:3±0.25であるのがより好ましい。テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩のポリマーに対する比は、約1:3±0.1であるのがなお好ましい。テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩のポリマーに対する比は、約1:3であるのが最も好ましい。
ナノ粒子は、異径の二つの種で形成された粒子を含みうる。これは、0.5~5nmの範囲内の第一種と、50~350nmの範囲内の第二種とを含みうる。
第一種の第二種に対する相対量は一般に互いに等しいか、または一方の種が組成物においてより顕著な種であってもよい。
第一種の粒子は、0.5~3nmの範囲内であるのが好ましい。第一種の粒子は、0.5~2.5nmの範囲内であるのがより好ましい。第一種の粒子は、0.5~2nmの範囲内であるのが最も好ましい。第二種の粒子は、75~325nmの範囲内であるのが好ましい。第二種の粒子は、100~300nmの範囲内であるのがより好ましい。第二種の粒子は、150~200nmまたは215nmの範囲内であるのが最も好ましい。
第一種の粒子の平均サイズは、0.5~1.5nmの範囲内であるのが好ましい。第一種の粒子の平均サイズは、0.6~1.4nmの範囲内であるのがより好ましい。第一種の粒子の平均サイズは、0.7~1.2nmの範囲内であるのがなお好ましい。第一種の粒子の平均サイズは、約0.9nmの領域内であるのが最も好ましい。
第二種の粒子の平均サイズは、50~350nmの範囲内であるのが好ましい。第二種の粒子の平均サイズは、100~300nmの範囲内であるのがより好ましい。第二種の粒子の平均サイズは、150~200nmの範囲内であるのがなお好ましい。第二種の粒子の平均サイズは、約160~約176nmの領域内であるのが最も好ましい。
第二種の粒子の平均最頻サイズは、150~225nmの範囲内であるのが好ましい。第二種の粒子の平均最頻サイズは、155~220nmの範囲内であるのがより好ましい。第二種の粒子の平均最頻サイズは、160~215nmの範囲内であるのがなお好ましい。第二種の粒子の平均最頻サイズは、約164~約211nmの領域内であるのが最も好ましい。
組成物は、局所的に施用される組成物を含みうる。
組成物は、以下の成分:緩衝剤、賦形剤、結合剤、油類、溶媒、水、乳化剤、グリセリン、酸化防止剤、防腐剤および香料、または薬剤、特に局所用クリームおよび軟膏に通常見られる任意の追加的成分のうちの一つ以上をさらに含みうることが当業者には明らかであろう。さらに、組成物は、ペーストまたは懸濁物等のいくつかの形態でありうる。組成物は、スプレーデバイスと共に使用するために、またはマイクロニードルアレイ送達システムと合わせて使用するために製剤されうる。マイクロニードルアレイを利用する場合には、マイクロニードルアレイが接着パッチに組み込まれうる。
ある用途では、組成物は、テルビナフィン剤の感染領域への送達を可能にするために、浸透剤をさらに含みうる。例えば、感染が爪の下または爪自体の中にある真菌爪感染症に罹患した個体の爪をナノ粒子が突破することを可能にするために尿素が使用されうる。加えて、溶液中へのテルビナフィン等の組成物の一つ以上の成分の溶解を可能にするために、ある溶媒が利用されうる。
本発明の組成物は、鼻腔内投与されるかまたは吸入により投与されてもよく、乾燥粉末吸入器、または加圧された容器、ポンプ、スプレーもしくは噴霧器からのエアゾールスプレーの提供の形態で、適切な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば1,1,1,2‐テトラフルオロエタン(HFA134Aもしくは1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロプロパン(HFA227EA3)等、二酸化炭素または他の適切なガスを用いて、便利に送達されうる。加圧エアゾールの場合には、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定されうる。加圧された容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器は、潤滑剤、例えばソルビタントリオレートをさらに含みうる、例えば溶媒としてのエタノールと推進剤との混合物を使用した組成物の溶液または懸濁物を含みうる。吸入器または注入器用の(例えばゼラチンから作られる)カプセルおよびカートリッジは、本発明の組成物とラクトースまたはデンプン等の適切な粉末ベースとの粉末ミックスを含むように製剤されうる。
エアゾールまたは乾燥粉末製剤は、各計量された用量または「パフ」が患者への送達のために少なくとも1μgの組成物を含むように準備されるのが好ましい。エアゾールによる全一日用量は患者ごとに異なり、単回用量で、またはより一般には一日を通して分割用量で投与されうることが理解されよう。
あるいは、本発明の組成物は坐薬もしくはペッサリの形態で投与されてもよいし、またはローション、溶液、クリーム、軟膏または散粉剤の形態で局所的に施用されてもよい。本発明の組成物は、例えば皮膚パッチの使用により、経皮投与されてもよい。本発明の組成物は、特に眼の疾患を治療するために、眼経路により投与されてもよい。
眼科用途では、本発明の組成物は、ナノ粒子システムを用いて、または等張、pH調整、滅菌食塩水中の微粒子化懸濁剤として、もしくは好ましくは等張、pH調整、滅菌食塩水中の溶液剤として、任意にベンジルアルコニウムクロリド等の防腐剤と組み合わせて、製剤されうる。あるいは本発明の組成物は、ワセリン等の軟膏において製剤されうる。
皮膚への局所的施用では、本発明の組成物は、例えば鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水のうちの一つ以上との混合物中に懸濁または溶解された活性化合物を含む適切な軟膏として製剤されうる。あるいは、本発明の組成物は、例えば鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2‐オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水のうちの一つ以上の混合物中に懸濁または溶解された適切なローションまたはクリームとして製剤されうる。
本明細書の以上に記載した組成物は、いくつかの真菌感染症を治療するために使用されうる。しかし、この組成物は、真菌爪感染症、水虫またはその他のタイプの真菌皮膚感染症/皮膚糸状菌感染症(鼠径部の輪癬(いんきんたむし)、身体の輪癬(体部白癬)、頭部の輪癬(しらくも)、その他の「輪癬」型感染症等)を治療するのに特に適する。本発明は、間擦疹、癜風、および鵞口瘡(カンジダアルビカンス(Candida albicans)等であるがこれらに限定されないイースト菌感染症の治療にも適する。真菌感染症は、皮膚糸状菌感染症を含みうる。しかし、本発明は、イースト菌感染症および/またはコロニー形成を治療または調節するためにも使用できる。本明細書の以上に記載した組成物は、真菌感染症の治療または管理用でありうる。治療は、局所治療であってもよい。
さらに、本明細書の以上に記載した組成物は、真菌爪感染症および水虫の治療など、いくつかの真菌性疾患を治療するために使用されうる。
本発明のさらなる態様によれば、真菌爪感染症または皮膚感染症の治療に使用するための組成物を生産する方法であって、約1:2~約1:4の比で、ナノ粒子を形成できるポリマーとテルビナフィンまたはその塩もしくは誘導体とを、ナノ粒子の形成を可能にするのに適した条件下で混合するステップと、最大約30%(v/v)のアルコールを加えるステップとを含む方法が提供される。
この方法は、本発明の第一態様に関して記載した組成物を生産するために用いられるのが好ましい。
様々な方法を用いてナノ粒子を形成することができ、ナノ粒子はポリマーとテルビナフィンとの複合体として形成されることが想定される。しかし、ポリマーナノ粒子は独立して形成され、その後一緒にまたは別々に任意の順序でテルビナフィンとともにインキュベートされてもよい。テルビナフィンは、真菌に対する抗真菌剤の効力およびナノ粒子の浸透促進効果を保持するようなやり方でナノ粒子に吸収されるかまたは付着しうる。
本発明のさらなる態様では、
a)テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩とナノ粒子を形成できるポリマーと、
b)テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩と、
c)アルコールと
の組み合わせが提供され、テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩は、約1:2~約1:4の範囲内のポリマーに対する比で提供され、アルコールは、最大約30%(v/v)の量で提供される。
a)テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩とナノ粒子を形成できるポリマーと、
b)テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩と、
c)アルコールと
の組み合わせが提供され、テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩は、約1:2~約1:4の範囲内のポリマーに対する比で提供され、アルコールは、最大約30%(v/v)の量で提供される。
この組み合わせは、第一および第二態様に関して本明細書の以上に記載した組成物を生産するために、またはさらなる態様に関して本明細書の以上に記載した方法において使用されるのが好ましい。
遠心分離、電気泳動法、クロマトグラフ法またはろ過法等のいくつかの技術を利用して、必要なサイズ範囲内のナノ粒子を選択するために混合物がさらに処理されうる。ナノ粒子のサイズ/直径の測定は、動的光散乱解析を用いて実施されるのが好ましい。
本発明は、組成物を局所用薬剤に製剤するステップをさらに含みうる。
本方法を利用して本明細書の以上に記載した組成物が生産されることも明らかであろう。
本発明のさらに別の態様では、真菌爪感染症の治療に使用するための、本明細書の以上に記載した組成物とマイクロニードルアレイとの組み合わせが提供される。マイクロニードルアレイは、接着パッチに組み込まれうる。マイクロニードルは、2mm未満の長さでありうる。マイクロニードルは、1.5mm未満の長さであるのがより好ましい。マイクロニードルは、1mm未満の長さであるのが最も好ましい。500μm未満のマイクロニードルが皮膚に挿入されるのが好ましい。400μm未満のマイクロニードルが皮膚に挿入されるのがより好ましい。約300~200μmのマイクロニードルが皮膚に挿入されるのが最も好ましい。マイクロニードルは、組成物を真皮および/または表皮に投与するのが好ましい。
次に本発明の実施形態を、以下の実験および添付の図面を参照して、例示としてのみ説明する。
以下の実験の目的は、カチオン性ポリマーのポリヘキサメチレンビグアナイド(PHMB)を用いたナノテクノロジーベースの送達システムを使用して、(特に爪真菌症の治療のための)抗真菌薬の細胞送達が増強されうるか否かを検証することであった。PHMBは、ドレッシング、スイミングプールおよびコンタクトレンズ溶液に一般的に使用される、安価で容易に入手可能な消毒剤および防腐剤である。その防腐作用は、生物の細胞膜を破壊し、これにより細胞含有物の漏出を引き起こすことにより働くと考えられる。実験は、適切な投薬量レベルおよび製剤の決定を可能にするために、真菌種に対する様々な濃度および製剤の抗真菌剤の効果も評価した。
テルビナフィンおよびPHMBによるナノ粒子の形成
最初にテルビナフィンおよびPHMBのナノ粒子を形成する実験を行った。これらのテルビナフィンおよびPHMBのナノ粒子は、実験全体を通してBB0305と表した。
最初にテルビナフィンおよびPHMBのナノ粒子を形成する実験を行った。これらのテルビナフィンおよびPHMBのナノ粒子は、実験全体を通してBB0305と表した。
最初に、30%(v/v)エタノール中のテルビナフィン.HClとPHMBの組み合わせを0.1mg/ml、1mg/mlまたは10mg/mlに相当する最終テルビナフィン濃度とすることにより、BB0305ナノ粒子を形成した。ナノ粒子の形成を、Nanosight LM10 instrument(Malvern Instruments)でルーチン的に確認した。Zetasizer(Malvern Instruments)を用いて追加のナノ粒子分析を行った。テルビナフィン.HClを30%(v/v)エタノールに溶解し、0.1mg/ml、1mg/mlまたは10mg/mlの最終濃度とすることにより、対照テルビナフィン溶液を作製した。
30%エタノール中のテルビナフィンおよびPHMBによる最初の製剤は、形成されるナノ粒子の数を大きく増加させ、30%エタノール中のテルビナフィンだけで形成された粒子よりも単分散のナノ粒子の形成をもたらすことが分かった。結果から、PHMBを使用して抗真菌剤との単分散ナノ粒子を形成し、このナノ粒子をさらに様々な潜在的真菌感染症を後に治療するための局所用薬剤の調製において使用しうることが示された。
ナノ粒子の分析
BB0305の溶液は、室温で5か月以上安定なナノ粒子の形成が明らかに見られた。
BB0305の溶液は、室温で5か月以上安定なナノ粒子の形成が明らかに見られた。
最初の分析では、Nanosight LM10ナノサイザ(Malvern Instruments)を使用して溶液中のナノ粒子を検出した。この分析において、テルビナフィン溶液は検出可能な粒子を含んでいた(図1A)。しかし、溶液1mlあたりの粒子数は比較的低く(30%(v/v)エタノール中の0.1mg/mlのテルビナフィンの溶液で0.5×108/ml未満)、粒子サイズは不均質で多分散であった。これらの粒子の存在は、化合物の疎水性の性質、つまり完全に可溶化されず、したがって水溶液中に様々な薬物凝集体を含むことに少なくとも部分的に起因すると考えられた。
対照的に、0.1mg/mlのテルビナフィンの相当濃度のBB0305の溶液では、(図1Bに示すように)直径が170~210nmの範囲内の多数(典型的に5~10×108ナノ粒子/ml)の単分散粒子が観察された。最初の爪浸漬実験(以下に記載)での使用のために、より高い濃度のBB0305(それぞれ1mg/mlおよび10mg/mlのテルビナフィンの相当濃度)も生産したが、これらには単分散性の喪失が見られ、これはより大きなナノ粒子凝集体の形成を可能にするより高いポリマー濃度に起因すると考えられた(データは図示されない)。
LM10は顕微鏡による粒子の直接可視化を用い、粒子がビデオカメラにより追跡され、溶液中の粒子速度を粒子直径に関連させるアインシュタイン‐ストークス式を用いてサイズが計算される。このビデオキャプチャは、様々な製剤の分析中の質的評価も可能にする。しかしこの機器は、分析に関して直径約20nmのより低いカットオフ範囲を有する。したがって、動的光散乱を用いて粒子サイズを計算し、0.3nmまでのサイズの粒子を検出できるZetasizer(Malvern Instruments)でもBB0305のナノ粒子を分析した。この分析は、(図3に示すように)LM10によっては検出できなかった直径が0.3~2nmの範囲内のBB0305中の第二ナノ粒子集団を特定した。
最後に、(図4Aおよび4Bに示すように)30%(v/v)エタノール中のBB0305の溶液の長期安定性を、170日間の期間にわたり溶液中のナノ粒子を測定することにより評価した。分析はNanosight LM10を用いて行ったため、より大きい直径のBB0305ナノ粒子集団だけを考慮した。この分析は、溶液中の粒子数の当初のわずかな減少および粒子の最頻サイズのいくらかの変動はあるものの、BB0305ナノ粒子は周囲光条件下で、室温で少なくとも5か月間本質的に安定であることを実証した。
爪浸漬実験
健常ヒト爪のサンプルを30℃で、ddH2O中で2時間プレインキュベートした。次に、3mm生検パンチを用いて、切り取った爪から3mmのディスクを切断した。爪ディスクを1.5mlチューブ内の250μlの試験溶液中に置き、0.5%(v/v)CO2の加湿インキュベータ内で、32℃で24時間インキュベートした。爪サンプルを取り出し、大量のddH2O中で洗浄して、爪上の全ての薬物溶液を除去した。爪を清潔なティッシュを用いて乾燥した後、秤量した。秤量した爪を200μlの5M NaOHに37℃で1時間溶解した。溶解後、200μlのメタノールをサンプルに加えて、サンプル中の全てのテルビナフィンが溶液中に確実にとどまるようにした。溶解爪サンプル溶液中のテルビナフィンの量を、定量的LC‐MS/MS質量分析を用いて分析した。
健常ヒト爪のサンプルを30℃で、ddH2O中で2時間プレインキュベートした。次に、3mm生検パンチを用いて、切り取った爪から3mmのディスクを切断した。爪ディスクを1.5mlチューブ内の250μlの試験溶液中に置き、0.5%(v/v)CO2の加湿インキュベータ内で、32℃で24時間インキュベートした。爪サンプルを取り出し、大量のddH2O中で洗浄して、爪上の全ての薬物溶液を除去した。爪を清潔なティッシュを用いて乾燥した後、秤量した。秤量した爪を200μlの5M NaOHに37℃で1時間溶解した。溶解後、200μlのメタノールをサンプルに加えて、サンプル中の全てのテルビナフィンが溶液中に確実にとどまるようにした。溶解爪サンプル溶液中のテルビナフィンの量を、定量的LC‐MS/MS質量分析を用いて分析した。
定量的質量分析(MS;mass spectrometry)を使用して、サンプル中のテルビナフィンを検出および定量した。分析に提出する前に、サンプル識別子を見えなくした。分析は、Waters Xevo TQ‐S質量分析計と結合したWaters Acquity I‐Class UPLCクロマトグラフィシステムを用いて、タンデム質量分析(LC‐MS/MS)を備えた高速液体クロマトグラフィを使用した。テルビナフィンのレベルを、0.1~10ng/mlのテルビナフィンの標準曲線上の薬物標準に対して定量した。サンプルを適切に希釈して、標準曲線内に収まるようにした。0.1ng/ml未満のテルビナフィンのサンプルは、この分析の検出限界を下回った。爪サンプル中のテルビナフィンの濃度を爪の総量に対して正規化し、テルビナフィン(ng)/爪(mg)として表した。
最初の研究は、ヒト爪の3mmのディスクを様々な製剤および試験溶液中でインキュベートする単純な爪「浸漬」実験の使用に焦点を当てた。これらの実験は、テルビナフィンが爪と結合しているか否かしか検出できず、爪の浸透の直接的証拠は得られなかった。しかし、これらの実験は技術的に簡単に行うことができ、比較的高スループットであり、多様な製剤を評価することができた。
図5に示すように、テルビナフィンの単純な溶液中のテルビナフィンは、ヒト爪サンプルに結合する。爪に結合したテルビナフィンの量は、0.1mg~1mg/mlの間では濃度に依存したが、10mg/mlのより高い濃度ではさらなる増強は見られなかった。これは、1mg/mlを超えると爪ディスクは結合できるテルビナフィンの量の上限に達していることを示すと考えられる。
図5は、BB0305がヒト爪サンプルと結合することも示す。0.1mg/mlのテルビナフィンの相当濃度では、BB0305とテルビナフィン溶液との間に有意差は見られず、いずれも溶解爪サンプル中に同等濃度の薬物を生じた。テルビナフィンについて観察されたように、0.1mg/mlおよび1mg/ml相当のテルビナフィン濃度のBB0305の間でも薬物結合の増加があったが、10mg/mlではさらなる増加はなかった。ここでも1mg/mlを超えると、BB0305は24時間で爪ディスクに浸み通ることができる薬物の量の限界に達していることが示唆される。しかし、テルビナフィンで処置した爪と比較して、BB0305で処置した爪と結合できる薬物の最大量は、はるかに高かった(1.3~2.5倍)。全ての試験が本質的に同じ表面積を有する3mmの爪ディスクで行われ、サンプル間の重量変動は10%未満にすぎないため、この増加は利用可能な爪表面または全体的な爪材料の違いによるものではなかった。したがってこれらの実験は、BB0305が、ヒト爪と結合できるテルビナフィンの最大量を増加させることを示唆し、この製剤が組織内への薬物送達を増強していることを示した。
爪浸漬実験は、BB0305が爪内への薬物送達を増強することを示唆したが、爪内への薬物浸透の増加と爪に対する薬物接着の増加とを区別することはできなかった。したがって、0.1mg/mlのBB0305製剤を組織学的研究に進め、ナノ粒子の組織内浸透の直接的証拠を得ることを試みることにした。この濃度を選択したのは、この濃度が最も堅実で一貫したナノ粒子製剤をもたらし、前述のようにより高い濃度のBB0305はナノ粒子の形成において変動がはるかに大きかったためである。
組織学的研究
1%(w/w)のFITC結合Nanocin(商標)(PHMBからなるナノ粒子ベースの送達プラットフォーム、Tecrea Ltd、The London Bioscience Innovation Center,2Royal College Street,London,NW1 0NH,UKから市販)の「スパイク」を含むBB0305の製剤を、0.1mg/mlのテルビナフィンの相当濃度で作製した。標識されたBB0305を、上述のように爪浸漬実験に使用した。次いで、洗浄し乾燥した爪を組織学的分析に送った。爪の冷凍した凍結切片に、組織学および蛍光顕微鏡検査を行った。
1%(w/w)のFITC結合Nanocin(商標)(PHMBからなるナノ粒子ベースの送達プラットフォーム、Tecrea Ltd、The London Bioscience Innovation Center,2Royal College Street,London,NW1 0NH,UKから市販)の「スパイク」を含むBB0305の製剤を、0.1mg/mlのテルビナフィンの相当濃度で作製した。標識されたBB0305を、上述のように爪浸漬実験に使用した。次いで、洗浄し乾燥した爪を組織学的分析に送った。爪の冷凍した凍結切片に、組織学および蛍光顕微鏡検査を行った。
FITC標識BB0305を用いた組織学的研究の例示的画像が、図6Aおよび6Bに示される。爪表面へのBB0305の接着と整合して、強い蛍光が爪の縁の周りに観察された。加えて、染色が表面から爪内に浸透しているのも観察された。染色のレベルは様々であったが、(特に図6Aに示すように)爪構造自体の中深くに蛍光を検出することができた。
このデータは、BB0305ナノ粒子がヒト爪に浸透していることを強く示唆するが、観察された染色が、遊離FITC‐Nanocin(商標)によるものにすぎない可能性が排除される必要があった。したがって、これらの組織学的実験から進んで、フランツセルを使用し、ヒト爪サンプルを横断した薬物の輸送を直接測定することにした。
フランツセルの爪浸透研究
切り取った爪を30℃で一晩水に浸漬し、短時間乾燥させた。直径3mmのパンチを使用して、切り取った爪のディスク生検サンプルをとった。各爪ディスクをフランツセルに加え、セルの上部チャンバを取り付けた。40μlの以下の製剤を、上部チャンバに加えた:0.3mg/mlのPHMB+0.1mg/mlのテルビナフィン、または10mg/mlのテルビナフィン。フランツセルの下部収集チャンバに水(約600μl)を充填し、爪の下に泡が形成されるのを防ぐためにサンプルチャンバの底部の穴もddH2Oを充填した。上部サンプルチャンバを、気泡を導入しないように慎重に収集チャンバに入れた。この時点で、収集チャンバからの余分な液体を排出して、下部チャンバ内の液体の最終体積を500μlにした。液体の蒸発を防ぐために、Parafilm(登録商標)を使用して上部チャンバと下部チャンバとの間の結合部を包んだ。
切り取った爪を30℃で一晩水に浸漬し、短時間乾燥させた。直径3mmのパンチを使用して、切り取った爪のディスク生検サンプルをとった。各爪ディスクをフランツセルに加え、セルの上部チャンバを取り付けた。40μlの以下の製剤を、上部チャンバに加えた:0.3mg/mlのPHMB+0.1mg/mlのテルビナフィン、または10mg/mlのテルビナフィン。フランツセルの下部収集チャンバに水(約600μl)を充填し、爪の下に泡が形成されるのを防ぐためにサンプルチャンバの底部の穴もddH2Oを充填した。上部サンプルチャンバを、気泡を導入しないように慎重に収集チャンバに入れた。この時点で、収集チャンバからの余分な液体を排出して、下部チャンバ内の液体の最終体積を500μlにした。液体の蒸発を防ぐために、Parafilm(登録商標)を使用して上部チャンバと下部チャンバとの間の結合部を包んだ。
単回投与(連続曝露)実験では、40μlの関連試験サンプル(BB0305またはテルビナフィン対照)を、爪/液体界面に気泡を導入しないように微細ピペットチップを使用して上部サンプルチャンバに加えた。上部チャンバを密閉して蒸発を制限した。複数回投与実験では、爪/液体界面に気泡が導入されないように微細ピペットチップを使用して5μlのサンプルを上部サンプルチャンバ内の爪の上に直接7日間毎日加えた。サンプルが蒸発できるように、チャンバを開いたままにした。フランツセルを、0.5%(v/v)CO2の加湿インキュベータ内で、32℃でインキュベートした。
フランツセルのインキュベーション後、サンプルチャンバおよびカラーアセンブリを慎重に取り外し、下部収集チャンバおよびカラーの底部の穴から全ての液体を取った。サンプルチャンバおよびカラーアセンブリを逆さにした後、爪の下側に結合した薬物を除去するために爪の下側を5×20μlのエタノールで穏やかに洗浄した。合わせたエタノール洗浄物を分析のために保持した(全量100μl)。この洗浄は、爪を通過したかもしれないテルビナフィンを捕捉することを意図したものである。下部収集チャンバまたは爪の下側のエタノール洗浄物のいずれかに見られるテルビナフィンは、爪を通過した薬物を表した。
フランツセルからの爪ディスクも、以下のようにしてテルビナフィンの存在を分析した。残った試験サンプルを上部サンプルチャンバから取り出して廃棄し、サンプルチャンバを100μlのddH2Oで5回洗浄し、各洗浄物を廃棄してサンプルチャンバ内に残る残留試験溶液を除去した。次いで、サンプルチャンバおよびカラーを分解し、爪サンプルを取り出した。爪を大量のddH2Oに浸して洗浄し、清潔なティッシュを用いて乾燥させ、秤量した。秤量した爪をその後200μlの5M NaOHに37℃で1時間溶解した。溶解後、200μlのメタノールをサンプルに加えて、サンプル中の全てのテルビナフィンが溶液中に確実にとどまるようにした。
図7~9Bは、ヒト爪サンプルを横断した薬物輸送のフランツセル分析からのデータをまとめたものである。観察結果がサンプルの間で最も堅実であったことから、溶解爪サンプルおよび爪の下側のエタノール洗浄物からの存在するデータのみが提供される。しかし、BB0305で処置した爪の下部チャンバにおいては常に、時には非常に高いレベル(>0.6μg/ml)で、テルビナフィンを検出することができた。この分析は、BB0305で処置したサンプルにおける爪を通過したテルビナフィンの量の控えめな見方を表すと考えられる。
単回投与(恒常的曝露)実験
30%(v/v)エタノール中のBB0305(0.1mg/mlのテルビナフィンに相当)またはテルビナフィン(0.1mg/ml)の溶液40μlを、健常ヒト爪サンプルを含むフランツセルのサンプルチャンバに加えた。次いで、セルを32℃で7日間インキュベートした。サンプルは各実験の間中、爪の上面と接触したままであった。7日後、爪の下側からのサンプル(エタノール洗浄物)を収集し、LC‐MS/MSにより分析した。7日目の爪サンプルを洗浄し、先に記載したように5M NaOHを用いて溶解した。Waters Xevo TQ‐S質量分析計と結合したWaters Acquity I‐Class UPLCクロマトグラフィシステムで、タンデム質量分析(LC‐MS/MS)を備えた高速液体クロマトグラフィを用いて、収集した全てのサンプルをテルビナフィンの存在につき分析した。テルビナフィンのレベルを薬物標準に対して定量した。これらの分析における検出限界は0.1ng/mlであった。
30%(v/v)エタノール中のBB0305(0.1mg/mlのテルビナフィンに相当)またはテルビナフィン(0.1mg/ml)の溶液40μlを、健常ヒト爪サンプルを含むフランツセルのサンプルチャンバに加えた。次いで、セルを32℃で7日間インキュベートした。サンプルは各実験の間中、爪の上面と接触したままであった。7日後、爪の下側からのサンプル(エタノール洗浄物)を収集し、LC‐MS/MSにより分析した。7日目の爪サンプルを洗浄し、先に記載したように5M NaOHを用いて溶解した。Waters Xevo TQ‐S質量分析計と結合したWaters Acquity I‐Class UPLCクロマトグラフィシステムで、タンデム質量分析(LC‐MS/MS)を備えた高速液体クロマトグラフィを用いて、収集した全てのサンプルをテルビナフィンの存在につき分析した。テルビナフィンのレベルを薬物標準に対して定量した。これらの分析における検出限界は0.1ng/mlであった。
図7および8に示すように、BB0305で処置したサンプルは、健常ヒト爪サンプルへのテルビナフィンの浸透を一貫して示した。早くもインキュベーションの1日目から、収集チャンバ溶液および爪の下側のエタノール洗浄物の両方でテルビナフィンを検出できた。BB0305で7日間処置した爪の下側からのエタノール洗浄物の分析は、BB0305による爪を通した強力な薬物送達を示した(図7に示す)。送達量は、おそらく爪サンプルの自然のばらつきに起因してサンプル間で異なったが、すべての場合において、殺菌用量を達成するために必要とされるよりも大きいと予測された。
対照的に、テルビナフィン溶液は爪に浸透せず、BB0305(0.1mg/ml)と同等の薬物濃度を用いた全ての実験において、爪を通過したテルビナフィンの量は、LC‐MS/MSにおいて検出限界未満(<0.1ng/ml)であった(図7に示す通り)。テルビナフィンが0.1ng/mlの濃度まで浸透したと仮定することにより、統計的試験をデータに適用して、BB0305の結果が単純なテルビナフィン溶液の結果と有意に異なることを実証することができた。単純なテルビナフィンで処置したサンプル中のテルビナフィンの最高可能濃度を仮定したため、この分析で計算された0.04のp値は有意性の過小評価である。
フランツセルからの溶解した爪サンプル中のテルビナフィンの量も、7日目に決定した(図8に示す通り)。これは、爪自体の中の薬物、すなわち爪に浸透しているが反対側に到達していない薬物と合わせた、(5M NaOHで溶解する前に洗い落とされなかった)爪の上面に接着した薬物の量を表した。爪浸漬実験(図5)と同様に、テルビナフィン単独と比較してBB0305で処置した爪に有意に高い量のテルビナフィンが結合しているのが分かった(中央値の差は約2倍、p=0.02)。これも、BB0305がテルビナフィンの爪内への(および爪を通っての)送達を増強するとの考えと一致する。
複数回投与実験
単回投与実験では、試験溶液が、インキュベーションの全期間中、爪の上側表面と常に接触している。これは、薬物が毎日感染爪に施用されてから乾燥させられる患者への施用の現実を必ずしも反映しない。したがって、この状況を再現するべく、5μlのBB0305をフランツセルの爪に毎日加える実験を行った。この少量は、爪ディスクの表面をカバーするのに十分であったが、次の添加の前に蒸発し、患者がBB0305を毎日の局所治療として施用するのをより忠実に模倣した。爪の下側のエタノール洗浄物からのサンプルおよび爪自体を収集し、先に記載したようにLC‐MS/MSによりテルビナフィンの存在を分析した。
単回投与実験では、試験溶液が、インキュベーションの全期間中、爪の上側表面と常に接触している。これは、薬物が毎日感染爪に施用されてから乾燥させられる患者への施用の現実を必ずしも反映しない。したがって、この状況を再現するべく、5μlのBB0305をフランツセルの爪に毎日加える実験を行った。この少量は、爪ディスクの表面をカバーするのに十分であったが、次の添加の前に蒸発し、患者がBB0305を毎日の局所治療として施用するのをより忠実に模倣した。爪の下側のエタノール洗浄物からのサンプルおよび爪自体を収集し、先に記載したようにLC‐MS/MSによりテルビナフィンの存在を分析した。
複数回投与実験では、爪自体に結合したかなりの量のテルビナフィンが検出された(図9Aおよび9Bに示す通り)。これは、(図8に示す)BB0305による単回投与(恒常曝露)実験で観察されたレベルとあまり変わらないレベルであり、単回投与実験からのテルビナフィン対照よりもやはり高いレベルであった。爪の下側からのエタノール洗浄物中にも有意な量のテルビナフィンが検出され、この実験でも薬物が爪を通過したことが示された。単回投与(恒常曝露)実験と比較して、爪を通って送達された薬物のレベルは、複数回投与実験でははるかに低かった。これは、BB0305による治療が長いほど、爪を通したテルビナフィンの送達が増えるという考えと一致する。
毛瘡白癬菌抗真菌アッセイ
先の実験は、BB0305がテルビナフィンを爪を通して送達することをはっきりと示したが、薬物の爪通過が化学修飾を引き起こして効力の喪失をもたらすことがないことを証明しなければならなかった。毛瘡白癬菌叢を用いた抗真菌アッセイを実施した。
先の実験は、BB0305がテルビナフィンを爪を通して送達することをはっきりと示したが、薬物の爪通過が化学修飾を引き起こして効力の喪失をもたらすことがないことを証明しなければならなかった。毛瘡白癬菌叢を用いた抗真菌アッセイを実施した。
毛瘡白癬菌は、爪真菌症に関連する主要な病原体に関係する実験用真菌種であり(例えば、Wade Fosterら、J.American Acad.Dermatology.2004.50(5).pp748‐752を参照)、この種に対する効力は、紅色白癬菌(T.rubum)等の病原性白癬菌種に対する効力に変換されることが期待される(下表1)。
毛瘡白癬菌の単一のコロニーをストックプレートから採取し、5mlのYEPD(酵母エキス、ペプトン、デキストロース)培地中で、30℃で48時間増殖させた。得られた培養物に滅菌スワブを浸し、これを用いて、クロラムフェニコール(50μg/ml)を補充したYEPD寒天プレート上に毛瘡白癬菌の叢を広げた。フランツセルからのサンプルは無菌ではなく、普通のYEPDプレート上で細菌増殖が見られたため、クロラムフェニコールを含めた。10mmの滅菌ペーパーディスクを試験溶液に浸漬し、過剰の液体を除去し、ディスクを毛瘡白癬菌叢上に置いた。プレートを逆さにし、30℃で5日間インキュベートした。
実施した第一の実験は、ペーパーディスクアッセイにおいて毛瘡白癬菌に対するテルビナフィンのおおよそのMIC(最小阻害剤濃度)を確立するためのものであった。これを行うために、ddH2O中のテルビナフィン.HClの1:10希釈系列を60μg/ml~0.06μg/mlまで生成した。その後10mm滅菌ペーパーディスクを様々な希釈物に浸漬し、これらを毛瘡白癬菌叢上に置いた。5日間のインキュベーション後、この種に対して抗真菌活性を有するテルビナフィン濃度のディスクの周りにクリアランスゾーンが観察された(図10に示す通り)。このアッセイでのテルビナフィンのMICは0.6μg/mlであり、この濃度未満では、明確なクリアランスゾーンは観察されなかった。このアッセイにおけるMICは、毛瘡白癬菌に対してテルビナフィンで以前に報告されたもの(6ng/ml)より100倍超高いことが注目された(上表1を参照)。報告された数字は、より感度が高いことが知られる液体MICアッセイから導出されたことが確かであるため、このペーパーディスクアッセイのほうが薬物効力の試験としてかなり厳密であった。
このアッセイは、BB0305で処置したサンプルの爪を通過するテルビナフィンがその抗真菌効力をなお保持するか否かの問題に対処するためにも使用した。これを行うために、定量的LC‐MS/MS分析により0.6μg/ml超のテルビナフィンを含むことが示されたフランツセル実験の一つからの水相のサンプルを用いて毛瘡白癬菌叢アッセイを行った(図11A~11B)。MIC実験およびこのサンプルの定量的MSの結果と一致して、BB0305による明確なクリアランスゾーンが見られたが、テルビナフィン対照サンプルでは効果は見られなかった。したがって、BB0305で処置した健常ヒト爪を通過するテルビナフィンはその効力を保持し、依然として毛瘡白癬菌を殺すことができた。
爪真菌症におけるBB0305の潜在的効力
BB0305の目的は、経口テルビナフィンの性能を、全身薬物曝露に関連する安全性の問題がないであろう薬物の局所用製剤に匹敵させることであった。テルビナフィン溶液と比較して、BB0305は、健常ヒト爪を通した薬物送達を有意に増強することが示された。重要な問題は、BB0305の投薬により達成される量が爪真菌症の治療において有効であると予測されるか否かである。この問題に対処するために、フランツセル実験で観察されたテルビナフィンの濃度を、経口テルビナフィンで治療した患者の爪で報告された濃度と比較した(Leyden,J.Am.Acad.Dermatol.1998:38:S42‐7)。
BB0305の目的は、経口テルビナフィンの性能を、全身薬物曝露に関連する安全性の問題がないであろう薬物の局所用製剤に匹敵させることであった。テルビナフィン溶液と比較して、BB0305は、健常ヒト爪を通した薬物送達を有意に増強することが示された。重要な問題は、BB0305の投薬により達成される量が爪真菌症の治療において有効であると予測されるか否かである。この問題に対処するために、フランツセル実験で観察されたテルビナフィンの濃度を、経口テルビナフィンで治療した患者の爪で報告された濃度と比較した(Leyden,J.Am.Acad.Dermatol.1998:38:S42‐7)。
経口投与後、テルビナフィンは、7日間の治療後の爪で0.1μg/gの濃度に達し、3週間後に約0.25μg/gに上昇し、18か月後に0.55μg/gに上昇する(Leyden,1998)。これらのレベルは全て、爪真菌症に関連する一連の主要な真菌種のMICよりも高く(表1)、したがってこれらの患者の真菌爪感染症を治療する際の薬物の効力を説明する。
BB0305は、溶解した爪でこのレベルを大幅に超えているようであり(図8および9A~9B)、7日後の爪で約1mg/gの薬物に相当する中央値濃度を達成する(経口投与よりも10000倍高い)。しかし、より低いものの、テルビナフィン単独でも溶解した爪に結合した有意なレベルの薬物が見られたが(約0.5mg/gの中央値濃度)、(これらの実験で用いたよりもはるかに高用量の)局所用テルビナフィンによる試験は、爪真菌症の治療において効力を示すことができなかった(Elewskiら、Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology.2013,27(3),pp287‐294)。
相当量の薬物がテルビナフィン溶液で処置した爪に結合しているのが分かったが、いずれのサンプルでも爪を通過する有意な量のテルビナフィンは測定されなかった(図7)。したがって、これらのサンプルでは薬物の大部分が爪の上側表面に接着するかまたは組織内にさほど遠くまで浸透しないと結論づけた。
テルビナフィンで処置したサンプルとは対照的に、BB0305で処置した爪の下側にはテルビナフィンが常に検出され、薬物が爪の内部に入って通り抜けたに違いないことが示された。したがって、BB0305で処置したサンプルからの溶解した爪中のテルビナフィンの測定は、上側表面に結合した薬物だけでなく、組織の深さ全体にわたり存在する薬物も表す。
BB0305で処置した爪では、薬物の非対称分布が確立され、上側(処置)表面で濃度がより大きく、爪の下部の方に最も低い薬物濃度が見られる可能性が非常に高い。このため、サンプル中の薬物の最低濃度であると考えられる爪の下方部分のテルビナフィンの濃度を推定した。これを行うために、爪の下側(エタノール洗浄物中)に見られる薬物のレベルを、そのすぐ上の爪ディスクの爪の中の濃度と等しいと仮定した。フランツセル実験では爪の直径3mmのディスクを使用したが、爪の直径1.5mmの円のみが上部および下部チャンバ内の溶液と接触する(爪の残部はチャンバ自体と密閉を形成する)。これは、爪の下部のエタノール洗浄物中のテルビナフィンが、約1.8mm2の爪の表面積からのものであることを意味する。爪の下方部分中のおおよその濃度を計算するために、爪のこの部分が0.1mmの深さを有すると仮定した。全体として爪の厚さは約0.5mmであるため、これは爪ディスク全体の約5分の1に相当する。したがって、爪ディスクの下方部分体積は0.18mm3であり、0.18μlに相当する。爪の下方部分中のテルビナフィンの濃度を計算するために、この体積の爪が、エタノール洗浄物中に見られるテルビナフィンと同量のテルビナフィンを含むものと仮定した。
複数回投与実験で爪の下側に見られたテルビナフィンの中央値濃度は0.4ng/mlであり(図9A~9B)、サンプル中の全テルビナフィンの0.04ngに相当する。ここから、爪の最下部のテルビナフィンの濃度はしたがって220ng/ml(0.04ng/0.18μl)であると推定された。最後に、健常ヒト爪の密度は1.34g/mlであるため(Baraldiら、2015,Pharm.Res.32(5),1626‐33)、爪の最下部のテルビナフィンの濃度は、0.165μg/g(0.22μg/ml/1.34g/ml)にほぼ等しい。
この計算から、複数回投与実験のBB0305は、爪の最下部に経口投与により7日後に到達するテルビナフィンの濃度よりも高い量のテルビナフィンを送達したことが分かる(0.1μg/gと比較して0.165μg/g)。この薬物のレベルは、爪真菌症に関連する最も感受性の低い真菌種を死滅させるのに必要なレベル(>0.06μg/ml、表1参照)より2~3倍高い。爪の処置表面に近い部分については、濃度がはるかに高いと予想される。これらの数字は、複数回投与実験からの最も控えめなデータに基づく。単回投与実験の場合、エタノール洗浄物中に見られたテルビナフィンの中央値濃度は185ng/mlであり(図7)、相当する下方部分の予想爪薬物濃度は8μg/mlであり、経口投与により達成される、抗真菌効力のために必要とされる濃度を大幅に超える。
まとめると、BB0305の7日間の局所施用は、単純なテルビナフィン溶液よりもはるかに多くのテルビナフィンの健常ヒト爪との結合を促進する。さらに、BB0305は、テルビナフィンが爪の端から端まで浸透することを可能にし、この薬物の爪内レベルの増加が少なくとも部分的には組織内への薬物浸透の増強によるものであることを示す。BB0305の施用から最も遠位の爪の部分でさえ、同等の経口投与量により生成される濃度を超える薬物の濃度を達成すると予測される。このレベルは、関連真菌種のMICよりも大きく、したがって爪真菌症の治療において有効である可能性が高い。
経口テルビナフィンは現在、爪真菌症の治療の「ゴールドスタンダード」であり、最も短い治療時間で最も高い治癒率を有する(3~6か月の投薬後に80%超が治癒)。しかし、疾患治療におけるその使用は、その安全性プロフィールおよびテルビナフィンが大きな薬物間相互作用を有することにより制限される。これらの問題の多数が、経口投与(例えば肝毒性、CNS作用)およびその後の高い全身薬物曝露に起因することがほぼ確実である。他の局所爪真菌症治療は長期の治療レジメン(最長18か月の治療)が必要であり、治癒率が低く(20~40%)、疾患再発率が高い(>50%)(Halmy,K.J.Am.Acad.Dermatol,2005.52(3):126‐126,Scherら、J Am Ac Dermatol.2007;56(6):939‐944)。テルビナフィンの有効な局所用製剤の生産は、最善と証明された臨床効果を有する薬物を採用し、全身曝露に伴う安全性の問題を取り除くため、爪真菌症の治療に非常に魅力的なアプローチである。これを達成することは困難であることが分かっており、局所用テルビナフィン溶液を用いた多くの過去の試みが、爪真菌症の治療において有意な効力を実証できなかった。
上述のように、局所施用のためのBB0305中に存在するテルビナフィンの量は、現在の経口投与に必要とされる量よりもはるかに低いと考えられる。現在の全身治療は通常、一日250mgの経口テルビナフィンを7日間にわたり使用する。少量のBB0305を爪サンプルに7日間毎日局所施用した後には(患者の毎日の施用を模倣)、経口投与で報告されるよりも高レベルのテルビナフィンが爪中に達成された。爪に見られた薬物レベルは、爪真菌症に関連する全ての関連真菌種に対して効力を示すために必要とされるであろうレベルよりもはるかに高い(表1)。状況を考えれば、これらの実験から、平均的な爪(100mm2)を治療するために必要とされたであろうBB0305の用量は、経口治療のテルビナフィン1.75gと比較して、約200μgを一週間、すなわち8750倍低用量となったであろうと考えられる。
最後に、健常ヒト爪は、はるかに厳格な薬物浸透試験である。Baraldiらによる最近の発表(Baraldiら、2015)は、爪真菌症では爪がより厚いものの、完全性が大きく損なわれていること、つまり水溶液がはるかに浸透しやすい(3~4倍)ことを示した。したがって、BB0305は病変組織においてはさらに良好な薬物浸透特性を示すであろうと期待される。
20%(v/v)エタノール対30%(v/v)エタノール中BB0305の比較
BB0305を用いた以上の実験は全て、30%(v/v)エタノールの溶液中で行った。最初の製剤研究は、30%(v/v)エタノールが最大数のBB0305ナノ粒子を生産したことを示したのに対し、10%(v/v)以下のエタノール溶液中での実験は粒子数のかなりの低下が見られた。30%(v/v)エタノールは局所真菌感染症の治療用に許容可能な溶液であるが、より低いエタノール含量でも効力が維持されるか否かを調べるために異なる%(v/v)のエタノールを評価した。したがって、20%(v/v)エタノール中のBB0305製剤を検討することにした。
BB0305を用いた以上の実験は全て、30%(v/v)エタノールの溶液中で行った。最初の製剤研究は、30%(v/v)エタノールが最大数のBB0305ナノ粒子を生産したことを示したのに対し、10%(v/v)以下のエタノール溶液中での実験は粒子数のかなりの低下が見られた。30%(v/v)エタノールは局所真菌感染症の治療用に許容可能な溶液であるが、より低いエタノール含量でも効力が維持されるか否かを調べるために異なる%(v/v)のエタノールを評価した。したがって、20%(v/v)エタノール中のBB0305製剤を検討することにした。
BB0305の製剤を上述のように、しかし30%(v/v)エタノールの代わりに20%(v/v)エタノールを使用して作製した。NanoSight LM10での分析では、BB0305の粒子数または粒子分布のいずれにおいても30%(v/v)エタノールと比較して20%(v/v)製剤に検出可能な違いは見られなかった。そこで、患者が使用すると考えられるタイプの毎日の局所投与を最も良く模倣し、したがって爪真菌症における薬物治療の効力のモデル化が最も有意義であることから、20%(v/v)エタノール中のBB0305製剤を用いたいくつかの複数回投与フランツセル実験を行った。
5μlの20%(v/v)エタノール中BB0305を毎日添加して1週間処置した爪の下側のエタノール洗浄物中に見られるテルビナフィンの量を、本文に記載されるようにLC‐MS/MSにより分析した(図12に示す通り)。これらは、洗浄物中に0.5ng/mlの平均値の一貫したレベルのテルビナフィンが爪を通過していることを示した。データは、20%(v/v)エタノール中のBB0305で処置した爪のほうが通過するテルビナフィンの量がわずかに高い傾向を示し、20%(v/v)中のBB0305のほうが爪を通して薬物を送達する上で有効であることが示唆された。これと一致して、20%(v/v)エタノール中のBB0305で処置した溶解爪中のテルビナフィンの量は、30%(v/v)エタノール中のBB0305で処置したものより三倍高かった(図13に示す通り)。
総合すると、これらの結果は、20%(v/v)エタノール中のBB0305の製剤を使用することにより、フランツセル複数回投与(毎日添加)実験においてヒト爪の内部へおよび爪を通り抜けてのテルビナフィンの送達がさらに強化されることを実証した。はるかに多量の薬物が爪に結合して見られ、爪を通過するテルビナフィンの量も高い。計算により、このBB0305の製剤で処置した爪の下方部分の薬物の中央値は0.21μg/gとなることが示され、これは7日目に経口投与後の爪に達成されるものの二倍であり、爪真菌症の関連真菌種を殺滅するのに必要なものをはるかに上回る。この結果は、水溶液中の化合物は50%(v/v)エタノール溶液中の化合物と比較して健常爪および病変爪の両方への浸透度のレベルが高いというBaraldiら(Baraldiら、2015)の観察と一致する。
まとめると、BB0305の溶液中のエタノール濃度を30%から20%(v/v)に減少させてもナノ粒子形成に検出可能な影響はないが、興味深いことに、20%(v/v)エタノール中のBB0305の製剤は、爪真菌症の治療における薬物の毎日の施用を模倣したフランツセル実験において、健常ヒト爪の内部へのテルビナフィン送達特性も爪を通り抜けてのテルビナフィン送達特性も改良されることを示す。
爪真菌症薬剤の製剤
以上の実験に照らし、以下の製剤が爪真菌症のための局所用薬剤として有効であろうと想定される。
以上の実験に照らし、以下の製剤が爪真菌症のための局所用薬剤として有効であろうと想定される。
他の製剤も、有効な局所用薬剤を提供しうる。
緩衝剤、賦形剤、結合剤、油類、水、乳化剤、グリセリン、酸化防止剤、防腐剤および香料ならびに尿素を含む一般的に使用される医薬成分が以上の製剤A~Eとともに使用されうることは当業者にはもちろん明らかであろう。このような成分は、部分的には水分を置換し、薬剤をクリーム、軟膏またはスプレー等の適切な局所用形態に製剤することを可能にするために使用されうる。
本発明による製剤は、以下の処方Fにしたがって調製し、BB2603と表した。
処方Fの製剤をスプレーボトル内に置いた。次に、爪真菌症(加えて場合によっては足白癬)を患う患者の足指の上に製剤を1~2週間の期間にわたり定期的に噴霧することにより試験を行った。この治療は成功が判明し、爪真菌症(および足白癬)を患う患者を良好かつ迅速に治療し、後の再発はなかった。
マイクロニードルパッチ
経皮パッチは、皮膚を通して容易に吸収されうる小分子親油性薬物の投与に昔から使用されている。この非侵襲的送達経路は、多くの薬物のバイオアベイラビリティを劇的に減少させることもある消化器および肝門脈系の両方を迂回して全身循環への薬物の直接吸収を可能にするため、経口送達に適さない多くの薬物の投与に有利である。経皮送達は、患者の不快感、針への不安、執行者の針刺し事故のリスク、および鋭利物廃棄にまつわる問題を大きく減少させることにより、皮下注射に関連する課題の多くも克服する。
経皮パッチは、皮膚を通して容易に吸収されうる小分子親油性薬物の投与に昔から使用されている。この非侵襲的送達経路は、多くの薬物のバイオアベイラビリティを劇的に減少させることもある消化器および肝門脈系の両方を迂回して全身循環への薬物の直接吸収を可能にするため、経口送達に適さない多くの薬物の投与に有利である。経皮送達は、患者の不快感、針への不安、執行者の針刺し事故のリスク、および鋭利物廃棄にまつわる問題を大きく減少させることにより、皮下注射に関連する課題の多くも克服する。
これらの多くの利点にもかかわらず、薬物の経皮送達は、皮膚を通した吸収に適合するクラスの分子に限定される。小分子の塩および治療用タンパク質の送達は、皮膚が吸収促進賦形剤の存在下であってもこれらの分子に対する有効な保護バリアを提供するため、伝統的な経皮送達では通常実行可能ではない。しかし、マイクロニードル技術を用いて、抗真菌剤を含むナノ粒子を表皮、真皮および爪マトリックス(爪上皮で爪と皮膚とが出会う箇所)に直接送達することができる。このようにして本発明の組成物を送達することにより、ナノ粒子が爪マトリックスおよび毛管系に入り、抗真菌ナノ粒子組成物を爪床、硬い爪甲の下、および真菌の中に送達する。このようにして、強力な抗真菌剤を作用部位に直接送達し、これにより治療時間を短縮し、効能を高めうる。
図14および15は指10の図を示し、(図16に示される)マイクロニードルパッチが指の点線で示した治療エリア12内に施用されうる。治療エリア12は、爪14の後ろの真皮、さらに爪と皮膚とが出会う爪マトリックス(爪上皮)16で形成される。爪根18は、爪の後ろの真皮の下のエリアに位置し、したがって本発明の組成物を送達するためのマイクロニードルパッチを施用することにより効果的に治療されうる。もちろん、マイクロニードルパッチは、指爪に加えて足爪に使用されてもよい。
図16は、本発明の組成物を真菌爪感染症を患う個人に施すために使用されうるマイクロニードルパッチの図を示す。マイクロニードルパッチ20は、接着剤24が下側に施された可撓性ウェブ材料22で形成される。複数の突端30を有する下方に延びるマイクロニードルのアレイ26が、可撓性ウェブの下側の中央に位置する。突端は、組成物を含むリザーバ28に接続された導管を有する針として形成されることもできるし、または突端が単に組成物でコーティングされることもできる。代替的構成では、リザーバ28は、組成物が所定の時間枠にわたりアレイの突端を継続的にコーティングできるように、マイクロニードルアレイの周りに配置された穴を通じて組成物を放出しうる。いくつかのマイクロニードルパッチが現在利用可能であり、本発明の組成物を様々なマイクロニードルパッチとともに使用するために適合しうることは当業者に明らかであろう。
マイクロニードルは長さを2mm未満とすることができ、好ましくは約250μmが最小限の患者の不快感で皮膚に挿入され、形成される穴が小さいことから注射後感染のリスク、出血、または皮内投与での不注意によるIV注射のリスクが最小限である。また、マイクロニードルは、これらの小さな突起物では皮膚の穿刺事故はほとんど考えられないため、注射執行者へのリスクを減少させる。
マイクロニードルパッチは、患者が包装材からパッチを取り出し、手指または足指の適切な部分に所定の期間にわたり施すだけでよい単回治療に使用されうることが想定される。代替例では、マイクロニードルパッチが組成物と組み合わせて販売されてもよく、患者がある量の組成物をマイクロニードルの表面にコーティングし、パッチを規定のやり方で身体に施すようにしてもよい。パッチは、患者または医師がマイクロニードルを治療されるべき手指または足指の正しい位置に適切に揃えるのを助けるために、外部にマークを備えていてもよい。
以上の実施形態は、特許請求の範囲により提供される保護の範囲を限定することを意図せず、本発明の実施方法の例を説明することを意図したものである。
Claims (56)
- ナノ粒子を形成できるポリマーとテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩とを含む、真菌感染症の治療に使用するための組成物であって、前記ナノ粒子は、テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩とともにおよび/またはその存在下で形成され、前記組成物は、
a)約1:2~約1:4の範囲内のテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩のポリマーに対する比と、
b)最大約30%(v/v)のアルコールと
を含む、組成物。 - 前記ポリマーは、直鎖および/または分枝鎖もしくは環状ポリモノグアナイド/ポリグアニジン、ポリビグアナイド、それらのアナログもしくは誘導体を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリマーは、ポリヘキサメチレンビグアナイド(PHMB)を含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記アルコールはエタノールを含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は水をさらに含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は局所用組成物である、請求項1~5のいずれか一項に記載の組成物。
- テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩は、約5~約600μg/mlの範囲内の量で存在する、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。
- テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩は、約25~約200μg/mlの範囲内の量で存在する、請求項7に記載の組成物。
- テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩は、約50~約150μg/mlの範囲内の量で存在する、請求項7または8に記載の組成物。
- 前記組成物は、約5~約30%(v/v)の範囲内の量のアルコールを含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は、約20%~約30%(v/v)の範囲内の量のアルコールを含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記アルコールは最大約23%(v/v)である、請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アルコールは最大約20%(v/v)である、請求項12に記載の組成物。
- 前記ポリマーは、約150~約450μg/mlの範囲内の量である、請求項1~13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリマーは最大約300μg/mlの量である、請求項14に記載の組成物。
- 前記水は、約70%~約90%(v/v)の範囲内の量である、請求項5~15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記水は最大約80%(v/v)の量である、請求項16に記載の組成物。
- 真菌感染症の治療に使用するための組成物であって、
(a)約0.005%w/w~約1%w/wの範囲内の量で存在するテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩と、
(b)ナノ粒子を形成できるポリマーとテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩と、ここで前記ナノ粒子は、テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩とともにおよび/またはその存在下で形成され、前記ポリマーは、約0.015%w/w~約3%w/wの範囲内の量で存在し、
(c)約30%w/w未満のアルコールと、
(d)最大約90%w/wの水と
を含む、組成物。 - (a)約0.1%w/wのテルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩と、
(b)約0.3%w/wのポリマーと、
(c)約20%w/wのアルコールと、
(d)最大約79.6%w/wの水と
を含む、請求項18に記載の組成物。 - 前記ポリマーは、直鎖および/または分枝鎖もしくは環状ポリモノグアナイド/ポリグアニジン、ポリビグアナイド、それらのアナログもしくは誘導体を含み、および/または、前記アルコールはエタノールを含む、請求項18または19のいずれか一項に記載の組成物。
- テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩のポリマーに対する比が約1:3である、請求項1~17のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子は、異径の二つの種の粒子を含む、請求項1~21のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記種は、0.5~5nmの範囲内の第一種と、50~350nmの範囲内の第二種とを含む、請求項22に記載の組成物。
- 前記真菌感染症は、真菌爪感染症または皮膚感染症を含む、請求項1~23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記真菌爪感染症または皮膚感染症は、爪真菌症および/もしくは足白癬、または皮膚糸状菌感染症および/もしくはイースト菌感染症を含む、請求項24に記載の組成物。
- 前記組成物は、以下の成分:緩衝剤、賦形剤、結合剤、油類、水、乳化剤、グリセリン、酸化防止剤、防腐剤および香料ならびに尿素のうちの一つ以上をさらに含む、請求項1~25のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は、他の成分を実質的に含まない、請求項1~25のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は、クリーム、軟膏、スプレーまたはパウダーの形態である、請求項1~27のいずれか一項に記載の組成物。
- 真菌感染症の治療に使用するための組成物を生産する方法であって、約1:2~約1:4の比で、ナノ粒子を形成できるポリマーとテルビナフィンまたはその塩もしくは誘導体とを、ナノ粒子の形成を可能にするのに適した条件下で混合するステップと、最大約30%(v/v)のアルコールを加えるステップとを含む、方法。
- 前記ポリマーは、直鎖および/または分枝鎖もしくは環状ポリモノグアナイド/ポリグアニジン、ポリビグアナイド、それらのアナログもしくは誘導体を含む、請求項29に記載の方法。
- 前記ポリマーは、ポリヘキサメチレンビグアナイド(PHMB)を含む、請求項30に記載の方法。
- 前記方法は、局所用組成物の生産のためのものである、請求項29~31のいずれか一項に記載の方法。
- テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩は、約5~約600μg/mlの範囲内の量で存在する、請求項29~32のいずれか一項に記載の方法。
- テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩は、約5~約600μg/mlの範囲内の量で存在する、請求項29~33のいずれか一項に記載の方法。
- テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩は、約25~約200μg/mlの範囲内の量で存在する、請求項29~32のいずれか一項に記載の方法。
- テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩は、約50~約150μg/mlの範囲内の量で存在する、請求項35に記載の方法。
- 前記エタノールは、約5~約30%(v/v)の範囲内の量である、請求項29~36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エタノールは、約20%~約30%(v/v)の範囲内の量である、請求項37に記載の方法。
- 前記アルコールは最大約23%(v/v)である、請求項29~36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルコールは最大約20%(v/v)である、請求項39に記載の方法。
- 前記アルコールはエタノールを含む、請求項29~40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマーは、約150~約450μg/mlの範囲内である、請求項29~41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマーは最大約300μg/mlである、請求項42に記載の方法。
- 前記水は、約70%~約90%(v/v)の範囲内の量である、請求項29~43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水は最大約80%(v/v)の量である、請求項44に記載の方法。
- テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩は、前記ポリマーと約1:3の比で混合される、請求項29~45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノ粒子は、異径の二つの種の粒子で形成される、請求項29~46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記種は、0.5~5nmの範囲内の第一種と、50~350nmの範囲内の第二種とを含む、請求項47に記載の方法。
- 前記真菌感染症は、真菌爪感染症または皮膚感染症を含む、請求項29~48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記真菌爪感染症または皮膚感染症は、水虫または皮膚糸状菌感染症および/もしくはイースト菌感染症を含む、請求項49に記載の方法。
- 前記方法は、局所用組成物の生産のためである、請求項29~50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物は、以下の成分:緩衝剤、賦形剤、結合剤、油類、水、乳化剤、グリセリン、酸化防止剤、防腐剤および香料ならびに尿素のうちの一つ以上をさらに含む、請求項29~51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物は、他の成分を実質的に含まない、請求項29~51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記局所用組成物は、後にクリーム、軟膏、スプレーまたは粉末に形成される、請求項29~53のいずれか一項に記載の方法。
- a)テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩とナノ粒子を形成できるポリマーと、
b)テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩と、
c)アルコールと
の組み合わせであって、
前記テルビナフィンまたはその誘導体もしくは塩は、約1:2~1:4の範囲内のポリマーに対する比で提供され、前記アルコールは、最大約30%(v/v)の量で提供される、
組み合わせ。 - 前記組み合わせは、請求項1~28のいずれか一項に記載の組成物を生産するために、または請求項29~54のいずれか一項に記載の方法において使用される、請求項55に記載の組み合わせ。
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