CN102526069A - 外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂及其制备方法，其特征在于：该外用避孕制剂是由以下重量份数制成的：醋酸烯诺孕酮0.005份～0.05份、药物运输载体1份～100份、透皮吸收促进剂3份～40份、脂肪酸1份～20份和螯合剂0.1份～10份；本外用避孕制剂具有较好的避孕疗效，是一种方便、有效、依从性高的避孕新制剂。

Description

外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种避孕制剂及其制备方法，具体地说是一种外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂及其制备方法，属于药物技术领域。

背景技术

中国从五十年代末起，开展计划生育工作，并把控制人口增长和提高人口素质、实行计划生育定为我国的一项基本国策。在我国付诸实践几十年来取得了举世瞩目的成绩，并为世界各国计划生育工作做出了典范。实行计划生育的关键措施，就是要提倡晚婚、晚育和实行避孕、人流、绝育。避孕(Contraception)是应用科学手段使妇女暂时不受孕。主要控制生殖过程中的三个环节：1.抑制精子与卵子产生；2.阻止精子与卵子结合；3.使子宫环境不利于精子获能、生存，或者不适宜受精卵着床和发育。通过实践证明，计划生育工作与经济发展有着千丝万屡的联系。现代医学证明，生命的基本特征是新陈代谢，受孕是妇女特有的生理代谢过程的集中表现。而避孕是为了防止受孕给人们的某一时期的工作和生活带来不便的一种手段。几百年以来，人们在受孕与避孕这两个生理过程中不段的努力追求，既要达到优生优育，又要不因生育影响人们的生活质量。随着人们生活水平的不断提高，生育理念也在提高，既重视受孕，也重视避孕。为了提高人们的生存质量，做到有计划的生育，长期以来，人们一直在寻求一种既安全、高效又使用方便的避孕药具。安全而有效的避孕药物或器械，对社会人群有生育能力的妇女来说既能达到优生优育，又不影响生活质量和身体健康。目前，社会上通常使用的避孕手段仍然停留在安全套、金属环、口服避孕药、避孕膜、绝育结扎手术等。从以上避孕方式来看，现代避孕方式有两大类：一类是男性以避孕套为主，另一类是女性以避孕药物为主，而这两类避孕方式曾给多少夫妻性生活带来不便与痛苦。男性用避孕套常因破裂而导致避孕失败，女性常因避孕环粘连而引起大出血，避孕药物的毒副作用常会影响妇女身心健康，扰乱内分泌，而且口服避孕药物成本很高。

当前所使用的避孕、人流、绝育的药物，大多是化学合成的激素类药物，虽然效果显著，但副作用很多。目前临床使用的孕激素大多为睾酮衍生物，除具有孕激素活性外，具有雄激素、糖皮质激素等其他辅助活性，导致不良反应的产生，使用者出现一定的雄激素样副作用，如痤疮、体重增加、头痛等。

醋酸烯诺孕酮(ST-1435，Nestorone)化学名为16-亚甲基-17a-乙酰氧基-19-失碳黄体酮(16-methylene-17a-aeetoxy-19-norprogesterone)，是人工合成的孕激素类化合物，与孕酮受体的结合更具选择性，与其他甾体激素受体几乎不结合，无雄激素、雌激素或糖皮质激素活性，不影响脂代谢，作用更接近于天然孕酮，为新型孕激素。其强孕激素活性抑制滤泡发育和排卵产生避孕作用。

醋酸烯诺孕酮属黄体酮类衍生物，口服吸收良好，但首过效应很强，其生物利用度仅为10％。哺乳期通过乳汁进入婴儿体内的醋酸烯诺孕酮在婴儿肝脏经首过效应后最终进入血中的浓度极低，从而对婴儿无影响，故特别适合哺乳期避孕，为哺乳期妇女避孕的首选药物。

醋酸烯诺孕酮在血清中非蛋白结合率高，远远高于许多天然甾体激素和大多数常用的甾体避孕药。因此，在很低的血药浓度时就有抗排卵作用。并且生理条件下醋酸烯诺孕酮不与性激素结合球蛋白和皮质激素类结合球蛋白结合，只与白蛋白结合，不间接改变内源性甾体激素的量，不影响内源性甾体激素在血浆中的分布，无雄激素样作用，如无痤疮、体重增加、头痛等雄激素样的副作用。

体外实验发现，人胎肝匀浆能迅速代谢醋酸烯诺孕酮。皮下埋植、透皮、阴道或子宫颈内给药后血药浓度很快上升，并发挥明显的生物效应，实验证明皮下注射有很强的孕激素活性，其作用比口服强100倍。经皮给药系统也是很有效的方式，极低剂量就抗排卵作用。

醋酸烯诺孕酮(st1435)的激素活性已有很多报道。自1976年起，关于醋酸烯诺孕酮，即有小规模临床试验的相关报道，但其主要是皮下埋植剂和阴道环剂型的研究。而橡胶埋植剂和阴道环使用不方便，需手术植入且用药后还需手术取出药物载体材料，对用药者造成较大的不依从性。醋酸烯诺孕酮口服无效，但皮下或透皮给药表现很强的孕激素活性，在很低的血药浓度剂量下就抗排卵作用，达到避孕效果。开发出安全、有效、可逆、易用的经皮给药避孕制剂是需要的，在透皮给药研究中发现，每天维持一定量的醋酸烯诺孕酮血药浓度，即具有较好的避孕疗效，是一种方便、有效、依从性高的避孕新制剂。目前，关于以醋酸烯诺孕酮经皮给药外用避孕制剂的研究，文献还没有相关报道。

发明内容

本发明的目的是为了解决现行避孕药物毒副作用大和避孕器械给人们带来的不适感而提供一种安全、方便、有效、可逆、易用的经皮给药外用避孕制剂及其制备方法。本发明是这样实现的：

本发明的外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂，其特征在于：该外用避孕制剂包括以下重量份数的原料：

醋酸烯诺孕酮      0.005～0.05份；

药物运输载体      1～100份；

透皮吸收促进剂    3～40份；

脂肪酸            1～20份；

螯合剂            0.1～10份。

本发明外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂包括以下重量份数的原料：醋酸烯诺孕酮，优选为醋酸烯诺孕酮0.005份～0.01份；药物运输载体，优选为水或和乙醇水混合物30份～90份，透皮吸收促进剂3份～30份，优选为氮酮-丙二醇-薄荷脑，氮酮-水杨酸辛酯-丙二醇；丙二醇-水杨酸辛酯-吡咯烷酮等联合使用；脂肪酸，优选为亚油酸或亚麻酸1份～20份；螫合剂，优选为依地酸二钠或柠檬酸0.1份～5份。

所述的醋酸烯诺孕酮为人式合成的孕激素类化合物，其性状为白色结晶性粉末，无臭，在氯仿中极易手溶解，在丙酮中易溶，在甲醇中溶解，在无水乙醇中略溶，在水或稀酸。稀碱中几乎不溶解。在本发明中，膏类制剂中，最佳的比例是：醋酸烯诺孕酮以大约3mg/g～50mg/g存在于固体制剂中，对于液体制剂，醋酸烯诺孕酮以大约5mg/ml～30mg/ml浓度存在于液体制剂中。

所述的药物运输载体为疏水性或可与水混溶的给药载体。

所述疏水性或可与水混溶的给药载体包括：水、醇，比如，乙醇、异丙醇、液体石蜡、矿物油、白或黄凡士林、蜂蜡、微晶蜡、二甲基硅油、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬酯醇、苯甲醇等等，其中水、乙醇或乙醇水混合物在液体、半液体或凝胶制剂中为优选。

所述透皮吸收促进剂包括以下几类：醇类，如乙醇、异丙醇、正十二醇、正辛醇等；月桂氮卓酮及其类似物，如月桂氮卓酮、Dermac SR-38、HPE-101等；多元醇，如丙二醇、甘油、聚乙二醇等；脂肪酸及其酯，如油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二乙酯、NexACT88等；萜烯类，如桉树脑、薄荷脑、冰片、樟脑、橙花椒醇等；水杨酸酯类，如水杨酸甲酯、水杨酸辛酯等；吡咯酮类，如2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮，二甲基吡咯烷酮；软通透促进剂，如SEPA系列等；表面活性剂，如月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆等；胺及酰胺类，如尿素、尿素衍生物、十二烷基-N，N-二甲氨基乙酯等；亚砜类，如二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、二甲基甲酰胺等；磷酯类，如卵磷酯、豆磷脂、膦脂酰甘油等；环糊精类；氨基酸及基酯类和挥发油，如薄荷油、按叶油、冬青油等。

在外用给药系统中，影响药物吸收的因素有：分子量大小、pH值、电荷、离子、溶解度、油水分配系数、蛋白质或酶等。

醋酸烯诺孕酮由于其分子量较大、透膜能力差，是造成其透皮给药生物利用度较低的原因，因此增强醋酸烯诺孕酮在系统中的吸收是本发明的技术关键。

在外用透皮吸收制剂中，吸收促进剂的选择尤为重要，可以选择单独或联合使用透皮吸收促进剂。为增加醋酸烯诺孕酮在皮肤中的稳定吸收，运用不同的促渗机制选择适宜的促进剂作为制剂的重要组成部分。

所述的透皮促进剂可以使用单用促进剂和联合促进剂，单用促进剂包括：氮酮，癸酸甘油酯(Lab)、二乙二醇单乙基醚，丙二醇，油酸，薄荷脑，尿素，桉油，水杨酸甲酯，水杨酸辛酯，吡咯烷酮，油醇等等。联合促进剂包括：氮酮与丙二醇，薄荷脑与丙二醇，薄荷脑、油酸与丙二醇，氮酮、吡咯烷酮与油酸，薄荷脑、油酸，丙二醇与吡咯烷酮等等。其中单用促进剂和联合促进剂中优选联合促进剂。联合促进剂中优选可以是氮酮与丙二醇和薄荷脑、水杨酸辛酯和油酸。在本发明中，制剂中的皮肤渗透促进成分大约为1％到30％。

所述外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂，除了包括有效剂量的醋酸烯诺孕酮外，还包括了制剂成型的基质成分、悬浮或胶凝作用的成分、油包水型或水包油型的乳化剂、防腐剂、保湿剂、抗氧化剂，皮肤增湿剂。

所述制剂成型的基质成分、悬浮或胶凝作用的成分包括：硬酯酸、棕榈酸、单硬酯酸甘油酯、聚乙二醇、卡波姆、泊洛沙姆、二氧化硅、硅酸镁铝胶体；纤维素衍生物，比如，羧甲基纤维素、羟丙基纤维素等等。

所述油包水型或水包油型的乳化剂包括：聚氧乙烯脱水山梨醇油酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、月桂醇硫酸钠、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、羊毛酯及其衍生物、油酸、亚油酸、亚麻酸、月桂酸、棕榈酸、硬酯酸、脱水山梨糖醇等等。

利用不饱和脂肪酸能与皮肤油脂相互影响增强吸收来提高醋酸烯诺孕酮在皮肤或粘膜上的吸收。

所述脂肪酸包括：月桂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬酯酸等等。脂肪酸在处方中的使用量为大约1％到20％；其中优选不饱和脂肪酸油酸或月桂酸。

采用有机酸作为螯合剂，有机酸的酸化能力和螯合能力能使血-粘膜上皮细胞间的屏障松弛，从而增强吸收。

所述螯合剂包括：依地酸二钠、依地酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、甘胆酸等等。

所述防腐剂包括：乙醇、山梨酸、叠氮化钠、羟基苯甲酸酯类等等。

所述保湿剂包括：甘油、丙二醇、丁二醇，山梨醇等等。

所述皮肤增湿剂包括：角鲨烷、石蜡、微晶蜡、乳酸钠或钾等等。

所述的抗氧化剂是山梨酸、山梨酸钠、没食子酸酯类化合物。

将上述各组份制成本发明外用避孕制剂的制备方法：

1.醋酸烯诺孕酮乳膏剂型制备方法：

将硬酯酸、油酸、氮酮、单硬酯酸甘油酯、醋酸烯诺孕酮加热至80℃熔化，搅拌形成均一油相，将三乙醇胺、依地酸二钠、月桂醇硫酸钠用适量水溶解并加热至80℃作为水相，在搅拌下将油相加至水相中，混合形成乳膏并搅拌冷却至50℃，另将丙二醇、薄荷脑混均加入冷却至50℃的膏体中，加水至100g，搅拌均匀，即得。

2.醋酸烯诺孕酮软膏剂型制备方法：

将白凡士林、鲸蜡醇、油酸、吐温80、醋酸烯诺孕酮加热至80℃熔化混均，再加入含有吡咯烷酮、依地酸二钠的水溶液，搅拌混均形成均一的膏体，并冷却至50℃，备用；另取液体石蜡、丙二醇、薄荷脑混均加入50℃的膏体中，加水至100g，搅拌均匀，即得。

3.醋酸烯诺孕酮液体剂型制备方法：

将乙醇、薄荷脑、水杨酸辛酯、丙二醇、吐温80、醋酸烯诺孕酮混合溶解，加入吡洛烷酮、柠檬酸水溶液，搅拌混合形成均一的溶液，再加入羟丙基纤维素，搅拌混合30分钟或以上至形成均一的凝胶液，加水至100ml，搅拌均匀，即得。

以上所述的外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂，可以是以液体、半液体或凝胶制成的皮肤贴剂，可以是水包油或油包水的乳液、乳膏或软膏，可以是各种类型的凝胶剂，可以是各种类型的液体外用给药的剂型。

本发明的外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂，主要是通过擦或搓或喷的方式直接涂布在皮肤表皮上局部给药，臀部、胸、腹、背.大腿、上臂内侧皮肤，优选涂布臀部或腹部，即可得到避孕效果。

本发明外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂优选制备成凝胶剂或乳膏剂，该剂型从月经周期开始的第一天开始使用，一个月经周期使用28天后停止使用，到下一个月经周期开始时重新使用。该药物避免其口服无效的缺点，降低了口服避孕药造成的一些不良反应，提高生物利用度。其药物首过效应强，在哺乳期通过乳汁进入婴儿体内后，经过首过效应后最终进入血中的浓度极低，从而无影响，适于育龄女尤其是哺乳期妇女的避孕。其药物制剂无雄激素样作用，不会出现如痤疮、体重增加、头痛等副作用，具有副作用低，生物利用度高，血药浓度稳定，患者用药更方便的优点。

本发明的优点是：

制备工艺简单、成本低廉、安全性高、方便、有效、易用无毒副作用，具有显著抗生育作用，避孕效果非常明显。

具体实施方式

实施例1：

醋酸烯诺孕酮乳膏剂型

加水至100g。

将硬酯酸、油酸、氮酮、单硬酯酸甘油酯、醋酸烯诺孕酮加热至80℃熔化，搅拌形成均一油相，将三乙醇胺、依地酸二钠、月桂醇硫酸钠用适量水溶解并加热至80℃作为水相，在搅拌下将油相加至水相中，混合形成乳膏并搅拌冷却至50℃，另将丙二醇、薄荷脑混均加入冷却至50℃的膏体中，加水至100g，搅拌均匀，即得。

实施例2：

醋酸烯诺孕酮软膏剂型

加水至100g。

将白凡士林、鲸蜡醇、油酸、吐温80、醋酸烯诺孕酮加热至80℃熔化混均，再加入含有吡咯烷酮、依地酸二钠的水溶液，搅拌混均形成均一的膏体，并冷却至50℃，备用；另取液体石蜡、丙二醇、薄荷脑混均加入50℃的膏体中，加水至100g，搅拌均匀，即得。

实施例3：

醋酸烯诺孕酮液体剂型

加水至100ml。

将乙醇、薄荷脑、水杨酸辛酯、丙二醇、吐温80、醋酸烯诺孕酮混合溶解，加入吡洛烷酮、柠檬酸水溶液，搅拌混合形成均一的溶液，再加入羟丙基纤维素，搅拌混合30分钟或以上至形成均一的凝胶液，加水至100ml，搅拌均匀，即得。

实施例4：

醋酸烯诺孕酮凝胶剂型

加水至100ml。

取卡波姆加入适量水溶胀完全，加三乙醇胺调节PH至6.0，得凝胶状基质，另称取醋酸烯诺孕酮、乙醇、油酸乙酯、氮酮、水杨酸辛酯、吐温80、丙二醇、甘油溶解，得到混合溶液。将混合溶液加入卡波姆凝胶中，用依地酸二钠水溶液定量至100g，即得。

实施例5：

醋酸烯诺孕酮凝胶剂型

加水至100ml。

取泊洛沙姆加入少量水溶解成凝胶状，在4℃冰箱放置，溶胀，得凝胶基质，另称取醋酸烯诺孕酮、乙醇、油酸、氮酮、水杨酸辛酯、吐温80、丙二醇溶解，得到混合溶液。将混合溶液加入洛沙姆凝胶中，用依地酸水溶液定量至100g，即得。

实施例6：

醋酸烯诺孕酮凝胶剂大鼠外用给药的药效学试验：

动物试验方法与结果

1.乳膏剂对大鼠血清黄体生成素水平的影响：性成熟雌性大鼠经过阴道角化细胞检查，取阴道角化细胞阴性大鼠进行黄体生成素水平测定，根据黄体生成素水平选取60只非排卵期大鼠，随机分成4组，设乳膏剂低、中、高剂量组和空白对照组，每组15只。躯干四周(腹、背、两侧)去毛约3×10cm，用作涂药区域。乳膏剂低、中、高剂量组分别按照1g乳膏剂/200g体重(st1435剂量分别相当于24.5mg/kg、35mg/kg、50mg/kg)涂药，每天一次，连续5天。空白对照组动物涂空白乳膏剂1g/200g体重，每天一次，连续5天。末次涂药4小时取血清，用酶标法测定各组大鼠血清黄体生成素水平。分别用配对t检验和组间比较t检验方法评价药物对这种激素水平的影响。

结果，涂药后乳膏剂三个剂量组大鼠的黄体生成素水平比对照组低，组建差异具有统计学意义；涂药后乳膏剂三个剂量组大鼠的黄体生成素水平比涂药前低，差异具有统计学意义(表1)。表明，乳膏剂具有显著的抑制脑垂体黄体生成素释放作用。

表1  乳膏剂对大鼠血清黄体生成素水平的影响

*P＜0.001，与涂药前比较，或与空白对照组比较(t检验)。

2.避孕试验：性成熟雌性昆明种小鼠80只，随机分成4组，每组20只，腹部去毛2×2cm用作涂药区域。乳膏剂高、中、低剂量组分别按照0.3g乳膏/30g体重涂药，st1435剂量分别相当于100mg/kg、70mg/kg和49mg/kg乳膏剂，每天一次，连续19天。对照组给予0.3g空白乳膏/30g体重，每天一次，连续19天。给药第6天开始，将雌鼠分别与性成熟雄鼠按2∶1合笼。每天清晨阴道涂片检查，发现精子后分笼饲养。雌鼠继续涂药至19天，处死，解剖子宫，观察记录各组的受孕率。用卡方法检验组间差异的显著性。

结果，空白对照组受孕率为95％(19/20)，低剂量组受孕率为60％(12/20)，中剂量组受孕率为20％(4/20)，高剂量组受孕率为0.5％(1/20)，(表2)。与空白对照组比较，组间差异具有统计学意义。表明，乳膏剂具有显著的避孕作用。

表2乳膏剂的避孕作用

组别	剂量(mg/kg)	受孕动物数	受孕率(％)	P值(卡方)
					空白对照		19	95
乳膏剂	49	12	60	＜0.05
					乳膏剂	70	4	20	＜0.01
乳膏剂	100	1	0.5	＜0.01

3.抗着床试验：性成熟的雌性小鼠80只，随机分为4组，即空白对照组和乳膏剂100，70，49mg/kg组，每组20只，腹部去毛2×2cm用作涂药区。将4组雌鼠分别与正常雄鼠按2∶1比例混养。每日清晨阴道涂片检查，发现精子(或阴栓)时为妊娠0天。抗着床组小鼠妊娠1-4天期间，每天涂药一次，连续4天。空白对照组涂药0.3g的空白乳膏。每组小鼠停药4天后剖检，在解剖镜下观察胚胎着床数，统计着床率。

结果，乳膏剂组着床率低于对照组着床率，组间差异非常显著(表3)。表明，乳膏剂具有显著的抗着床作用。

表3  乳膏剂的抗着床作用

应用实施例

实施例1：

黄某，男，30岁，已婚，生育有一1岁半女孩，体重70kg。涂本乳膏剂前做一般体格检查、测定肝(ALT和AST)肾(BUN和Cre)功能和血清黄体生成素(LH)水平。然后在下腹部选择一3×3cm面积的区域作为涂药区域。每次将0.5g乳膏(相当于ST1435 2.5mg)均匀涂布于此区域，每天一次，连续5天，每天注意观察涂药局部的(刺激、过敏)反应以及全身不适反应情况。第6天早上取血清用同样方法测定ALT、AST、BUN、Cre和LH水平。结果，涂药前体格检查显示黄某生育能力正常，肝肾功能正常，LH水平7.25mIU/ml；涂药后肝肾功能无显著改变，LH水平1.78mIU/ml；涂药过程未见局部刺激、过敏反应和全身不适反应发生。

结论，本乳膏剂皮肤给药具有显著的降低男性脑垂体LH释放作用，而且具有较高的安全性。

实施例2：

陆某，女，28岁，已婚，生育有一2岁女孩，体重45kg。涂本乳膏剂前做一般体格检查、测定肝(ALT和AST)肾(BUN和Cre)功能和血清黄体生成素(LH)水平。然后在肚脐周围选择一3×3cm面积的区域作为涂药区域。每次将0.5g乳膏(相当于ST1435 2.5mg)均匀涂布于此区域，每天一次，连续5天，每天注意观察涂药局部的(刺激、过敏)反应以及全身不适反应情况。第6天早上取血清用同样方法测定ALT、AST、BUN、Cre和LH水平。结果，涂药前体格检查显示黄某生育能力正常，肝肾功能正常，LH水平8.69mIU/ml；涂药后肝肾功能无显著改变，LH水平1.65mIU/ml；涂药过程未见局部刺激、过敏反应和全身不适反应发生。

结论，本乳膏剂皮肤给药具有显著的降低女性脑垂体LH释放作用，而且具有较高的安全性。

实施例3：

黄某，女，35岁，已婚，生育有一8岁男孩，体重50kg。涂本乳膏剂前做一般体格检查、测定肝(ALT和AST)肾(BUN和Cre)功能和血清黄体生成素(LH)水平。然后在肚脐周围选择一3×3cm面积的区域作为涂药区域。每次将0.5g乳膏(相当于ST1435 2.5mg)均匀涂布于此区域，每天一次，连续5天，每天注意观察涂药局部的(刺激、过敏)反应以及全身不适反应情况。第6天早上取血清用同样方法测定ALT、AST、BUN、Cre和LH水平。结果，涂药前体格检查显示黄某生育能力正常，肝肾功能正常，LH水平9.23mIU/ml；涂药后肝肾功能无显著改变，LH水平2.35mIU/ml；涂药过程未见局部刺激、过敏反应和全身不适反应发生。

结论，本乳膏剂皮肤给药具有显著的降低女性脑垂体LH释放作用，而且安全性高。

Claims (13)

1.一种外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂，其特征在于：该外用避孕制剂包括以下重量份数的原料：醋酸烯诺孕酮0.005份～0.05份、药物运输载体1份～100份、透皮吸收促进剂3份～40份、脂肪酸1份～20份、螯合剂0.1份～10份。

2.外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂，其特征在于：包括以下重量份数的原料：醋酸烯诺孕酮，0.01份～0.03份；药物运输载体，30份～90份；透皮吸收促进剂，3份～30份；脂肪酸，1份～20份；螯合剂，0.1份～5份。

3.根据权利要求1或2所述的外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂，其特征在于：所述的药物运输载体为为疏水性或可与水混溶的给药载体，包括水或和乙醇水混合物；所述的透皮吸收促进剂为氮酮-丙二醇-薄荷脑，氮酮-水杨酸辛酯-丙二醇或者丙二醇-水杨酸辛酯-吡咯烷酮联合使用；所述的脂肪酸，为亚油酸或亚麻酸；所述的螯合剂，为依地酸二钠或柠檬酸。

4.根据权利要求3所述的外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂，其特征在于：所述的疏水性或可与水混溶的给药载体包括：水和醇，所述的醇包括乙醇、异丙醇、液体石蜡、矿物油、凡士林、蜂蜡、微晶蜡、二甲基硅油、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬酯醇或苯甲醇。

5.根据权利要求1或2所述的外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂，其特征在于：所述透皮吸收促进剂包括以下几类：醇类；月桂氮卓酮及其类似物；多元醇；脂肪酸及其酯；萜烯类；水杨酸酯类；吡咯酮类；表面活性剂；胺及酰胺类；亚砜类；磷酯类；环糊精类；氨基酸及基酯类和挥发油。

6.根据权利要求5所述的外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂，其特征在于：所述的透皮促进剂可以使用单用促进剂和联合促进剂，单用促进剂包括：氮酮，癸酸甘油酯(Lab)、二乙二醇单乙基醚，丙二醇，油酸，薄荷脑，尿素，桉油，水杨酸甲酯，水杨酸辛酯，吡咯烷酮，油醇；联合促进剂包括：氮酮与丙二醇，薄荷脑与丙二醇，薄荷脑、油酸与丙二醇，氮酮、吡咯烷酮与油酸，薄荷脑、油酸，丙二醇与吡咯烷酮；其中单用促进剂和联合促进剂中优选联合促进剂。

7.根据权利要求1或2所述外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂，其特征在于：除了包括有效剂量的醋酸烯诺孕酮外，还包括了制剂成型的基质成分、悬浮或胶凝作用的成分、油包水型或水包油型的乳化剂、防腐剂、保湿剂、抗氧化剂，皮肤增湿剂；

所述的制剂成型的基质成分、悬浮或胶凝作用的成分包括：硬酯酸、棕榈酸、单硬酯酸甘油酯、聚乙二醇、卡波姆、泊洛沙姆、二氧化硅、硅酸镁铝胶体或纤维素衍生物；

所述的油包水型或水包油型的乳化剂包括：聚氧乙烯脱水山梨醇油酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、月桂醇硫酸钠、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、羊毛酯及其衍生物、油酸、亚油酸、亚麻酸、月桂酸、棕榈酸、硬酯酸或脱水山梨糖醇。

8.根据权利要求1或2所述的外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂，其特征在于：所述的脂肪酸包括：月桂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬酯酸，脂肪酸处方中的使用重量百分含量为1％～20％。

9.根据权利要求1或2所述的外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂，其特征在于：所述的螯合剂包括：依地酸二钠、依地酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸或甘胆酸。

10.根据权利要求7所述的外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂，其特征在于：所述的防腐剂包括：乙醇、山梨酸、叠氮化钠或羟基苯甲酸酯类；所述的保湿剂包括：甘油、丙二醇、丁二醇或山梨醇；所述的抗氧化剂是山梨酸、山梨酸钠、没食子酸酯类化合物；所述的皮肤增湿剂包括：角鲨烷、石蜡、微晶蜡、乳酸钠或乳酸钾。

11.权利要求1所述的外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂的制备方法：其特征在于：醋酸烯诺孕酮乳膏剂型制备过程如下：将硬酯酸、油酸、氮酮、单硬酯酸甘油酯、醋酸烯诺孕酮加热至80℃熔化，搅拌形成均一油相，将三乙醇胺、依地酸二钠、月桂醇硫酸钠用适量水溶解并加热至80℃作为水相，在搅拌下将油相加至水相中，混合形成乳膏并搅拌冷却至50℃，另将丙二醇、薄荷脑混均加入冷却至50℃的膏体中，加水至100g，搅拌均匀，即得。

12.权利要求1所述的外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂的制备方法：其特征在于：醋酸烯诺孕酮软膏剂型制备过程如下：将白凡士林、鲸蜡醇、油酸、吐温80、醋酸烯诺孕酮加热至80℃熔化混均，再加入含有吡咯烷酮、依地酸二钠的水溶液，搅拌混均形成均一的膏体，并冷却至50℃，备用；另取液体石蜡、丙二醇、薄荷脑混均加入50℃的膏体中，加水至100g，搅拌均匀，即得。

13.权利要求1所述的外用醋酸烯诺孕酮避孕制剂的制备方法：其特征在于：醋酸烯诺孕酮液体剂型制备过程如下：将乙醇、薄荷脑、水杨酸辛酯、丙二醇、吐温80、醋酸烯诺孕酮混合溶解，加入吡洛烷酮、柠檬酸水溶液，搅拌混合形成均一的溶液，再加入羟丙基纤维素，搅拌混合30分钟或以上至形成均一的凝胶液，加水至100ml，搅拌均匀，即得。